Menu

Dazatynib – stosowanie u kierowców

Dazatynib to substancja czynna stosowana w leczeniu określonych nowotworów krwi, która może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Podczas terapii mogą pojawić się takie objawy jak zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, dlatego ważne jest zachowanie ostrożności. Zobacz, jak stosowanie dazatynibu może wpłynąć na Twoje bezpieczeństwo za kierownicą lub podczas pracy z urządzeniami mechanicznymi.

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn?

Stosowanie leków może powodować różne działania niepożądane, które wpływają na funkcjonowanie układu nerwowego. Objawy takie jak senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia czy problemy z koncentracją mogą sprawić, że prowadzenie pojazdu lub obsługa maszyn staje się mniej bezpieczna¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Każdy organizm może reagować na leki inaczej, dlatego ważne jest, by uważnie obserwować swoje samopoczucie podczas terapii.

Ważne informacje dla kierowców i operatorów maszyn:

Dazatynib może powodować zawroty głowy lub zaburzenia widzenia, nawet jeśli te objawy nie pojawiają się u wszystkich pacjentów¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
W przypadku pojawienia się tych objawów nie powinno się prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.
Reakcja na lek jest indywidualna – zawsze sprawdź, jak Twój organizm reaguje na leczenie przed podjęciem takich czynności.
Nawet niewielkie zaburzenia mogą wpłynąć na bezpieczeństwo na drodze lub podczas pracy.

Wpływ dazatynibu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Podstawowe informacje

Dazatynib (znany także jako Dasatinibum) to lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy proteinowej, stosowany przede wszystkim w leczeniu niektórych postaci białaczek i innych nowotworów krwi¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰. W Polsce dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o różnych dawkach, podawanych doustnie²¹²²²³²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.

Co mówią źródła o wpływie dazatynibu?

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego, dazatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Oznacza to, że większość pacjentów nie powinna mieć poważnych problemów z prowadzeniem auta lub pracą przy maszynach, ale mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak:

Zawroty głowy¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰
Zaburzenia widzenia (nieostre widzenie, pogorszenie ostrości wzroku)¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰

Te objawy mogą pojawić się w trakcie leczenia, dlatego zaleca się ostrożność – zwłaszcza na początku terapii lub po zwiększeniu dawki leku. Jeśli pacjent odczuwa którekolwiek z tych dolegliwości, powinien wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Różnice w zależności od postaci leku i drogi podania

Dazatynib jest dostępny w postaci tabletek powlekanych przyjmowanych doustnie i we wszystkich dostępnych dawkach oraz wersjach (zarówno oryginalnych, jak i generycznych) wykazuje ten sam niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Nie ma informacji, by wpływ ten zależał od konkretnej dawki czy postaci leku.

Dazatynib – co jeszcze warto wiedzieć o bezpieczeństwie?

Wszystkie leki z dazatynibem – niezależnie od producenta czy dawki – mogą wywołać podobne objawy niepożądane wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów.
Nie ma doniesień o nasileniu tych objawów przy wyższych dawkach, jednak reakcja organizmu może być indywidualna.
Niektóre osoby mogą nie odczuwać żadnych dolegliwości, ale inni mogą być bardziej wrażliwi na działanie leku.
Ostrożność jest szczególnie ważna na początku leczenia lub po zmianie dawki.
W przypadku jakichkolwiek wątpliwości lub nietypowych objawów zawsze warto dokładnie obserwować swój stan zdrowia.

Indywidualna reakcja organizmu

Nie każdy pacjent odczuje działania niepożądane, ale każdy powinien być wyczulony na ewentualne zmiany w samopoczuciu podczas stosowania dazatynibu. Osoby, które zaobserwują u siebie zawroty głowy lub zaburzenia widzenia, powinny unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu, aż poczują się lepiej¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Warto pamiętać, że indywidualna tolerancja na lek może się różnić nawet u tej samej osoby w różnych okresach leczenia.

Dazatynib a bezpieczeństwo za kierownicą – podsumowanie praktyczne

Dazatynib, stosowany w leczeniu różnych nowotworów krwi, ma niewielki, ale istotny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Chociaż większość pacjentów nie doświadcza poważnych problemów, to jednak ryzyko pojawienia się zawrotów głowy czy zaburzeń widzenia jest realne. Z tego powodu zawsze należy zachować ostrożność i obserwować swoje samopoczucie – zwłaszcza w początkowym okresie terapii oraz po zmianie dawki. Jeśli pojawią się niepokojące objawy, najlepiej zrezygnować z prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia dolegliwości¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Pytania i odpowiedzi

Czy dazatynib wpływa na prowadzenie samochodu?

Dazatynib może wywołać zawroty głowy lub zaburzenia widzenia, dlatego zalecana jest ostrożność podczas prowadzenia samochodu¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Jakie objawy po dazatynibie mogą być niebezpieczne dla kierowcy?

Niebezpieczne są przede wszystkim zawroty głowy i zaburzenia widzenia, które mogą pojawić się w trakcie leczenia¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Czy można prowadzić pojazdy od razu po zażyciu dazatynibu?

Nie zaleca się prowadzenia pojazdów, jeśli wystąpią zawroty głowy lub zaburzenia widzenia po zażyciu dazatynibu¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Czy każda dawka dazatynibu może wywołać zawroty głowy lub zaburzenia widzenia?

Tak, działania te mogą wystąpić niezależnie od dawki i postaci dazatynibu¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Jak rozpoznać działania niepożądane związane z dazatynibem?

Najczęstsze objawy to zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, które mogą utrudnić prowadzenie pojazdów.
Objawy te mogą pojawić się nagle, nawet jeśli wcześniej nie występowały.
Jeśli poczujesz się niepewnie lub zauważysz, że widzisz gorzej niż zwykle, nie prowadź pojazdu i nie obsługuj maszyn.

Czy wszystkie postacie i dawki dazatynibu wpływają tak samo?

Dazatynib dostępny jest w różnych dawkach i w postaci tabletek powlekanych. Bez względu na dawkę czy producenta, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wpływających na prowadzenie pojazdów jest podobne¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Kiedy należy szczególnie uważać?

Ostrożność jest wskazana na początku leczenia oraz po każdej zmianie dawki.
Jeśli przyjmujesz inne leki lub masz choroby towarzyszące, możesz być bardziej wrażliwy na działania niepożądane.
W razie wątpliwości co do swojego samopoczucia najlepiej powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami do czasu ustąpienia objawów.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dazatynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Sposób dawkowania dazatynibu zależy od wieku pacjenta, masy ciała oraz innych czynników, takich jak reakcja organizmu na leczenie czy obecność działań niepożądanych. Poznaj najważniejsze informacje o schematach dawkowania, długości terapii oraz modyfikacjach dawek w szczególnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dazatynib to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu niektórych nowotworów krwi, która – mimo wysokiej skuteczności – może powodować różnorodne działania niepożądane. Profil tych działań zależy od dawki, czasu leczenia, stanu zdrowia pacjenta oraz jego wieku. Dazatynib bywa stosowany zarówno u dorosłych, jak i dzieci, a działania niepożądane mogą mieć różny przebieg – od łagodnych do bardzo poważnych. Poznaj najczęstsze i najważniejsze działania niepożądane tej substancji, aby być świadomym korzyści i ryzyka związanego z jej stosowaniem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dazatynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych typów białaczek. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania potrafi zahamować rozwój komórek nowotworowych tam, gdzie inne leki bywają nieskuteczne. Szybko się wchłania, działa na poziomie komórkowym i ma potwierdzoną skuteczność zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Poznaj, jak działa dazatynib i dlaczego jest tak ważny w terapii onkologicznej.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dazatynib, imatynib i bosutynib to nowoczesne leki stosowane w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia. Choć należą do tej samej grupy leków, różnią się zakresem zastosowań, profilem bezpieczeństwa oraz sposobem działania. Poznaj ich podobieństwa i kluczowe różnice, które mają znaczenie dla skuteczności terapii oraz bezpieczeństwa pacjenta, w tym dzieci, dorosłych, kobiet w ciąży i osób z zaburzeniami pracy wątroby lub nerek.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dazatynib to lek nowoczesny, stosowany głównie w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+), zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jego skuteczność jest potwierdzona w badaniach klinicznych, jednak stosowanie wiąże się z koniecznością przestrzegania ścisłych zaleceń bezpieczeństwa. Szczególna ostrożność zalecana jest u kobiet w ciąży, karmiących piersią, osób starszych oraz pacjentów z chorobami wątroby czy nerek. Ważne jest także monitorowanie ewentualnych działań niepożądanych oraz możliwych interakcji z innymi lekami.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Dazatynib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy, stosowany w leczeniu białaczek, który potrafi skutecznie zahamować rozwój komórek nowotworowych. Jednak nie każdy pacjent może go przyjmować – istnieją sytuacje, w których jego stosowanie jest bezwzględnie zakazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, gdy należy zachować czujność podczas terapii dazatynibem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Dazatynib jest nowoczesną substancją czynną stosowaną u dzieci i młodzieży w leczeniu wybranych nowotworów krwi, takich jak przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia oraz ostra białaczka limfoblastyczna. Stosowanie tego leku w grupie pediatrycznej wymaga jednak szczególnej ostrożności i ścisłego monitorowania, ponieważ dzieci reagują na leki inaczej niż dorośli, a sam dazatynib może wpływać na rozwój i wzrost młodych pacjentów. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu u dzieci, zakresie wskazań, dawkowaniu oraz najważniejszych środkach ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie dazatynibu w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Substancja ta, stosowana w leczeniu nowotworów krwi, może wpływać na rozwijający się płód oraz dziecko karmione piersią. Poznaj, jakie są oficjalne zalecenia dotyczące bezpieczeństwa dazatynibu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Dazatynib to nowoczesna substancja czynna, która hamuje wzrost komórek nowotworowych w określonych typach białaczek. Lek znajduje zastosowanie zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, jednak zakres wskazań i sposób stosowania zależą od wieku pacjenta oraz konkretnej choroby. Poznaj szczegółowe informacje o zastosowaniach dazatynibu, w tym różnice w leczeniu ostrych i przewlekłych postaci białaczek oraz jego miejsce w terapii skojarzonej z chemioterapią.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Dazatynib to lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów krwi. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń krwi, takich jak znaczne obniżenie liczby płytek krwi, co niesie ryzyko krwawień i innych powikłań. Poznaj objawy przedawkowania dazatynibu oraz dowiedz się, jakie działania należy podjąć w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Wskazania do stosowania
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie

1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. Dawka (maksymalna dawka dobowa)
Pierwotna dawkapoczątkowa Zmniejszenie dawki o jedenpoziom Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki 40 mg60 mg70 mg100 mg 20 mg40 mg60 mg80 mg * 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum] ) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H 2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Krwawienie U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę leku SPRYCEL (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie produktu SPRYCEL wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Retencja płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych lekiem SPRYCEL ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących SPRYCEL w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8). Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Działania niepożądane związane z sercem Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta stosującego produkt SPRYCEL wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie produktem SPRYCEL i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia produktem SPRYCEL w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych produktem SPRYCEL obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę badania in vitro , dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki produktu SPRYCEL zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg produktu SPRYCEL w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem SPRYCEL u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki produktu SPRYCEL o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową produktu SPRYCEL nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu produktu SPRYCEL (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu SPRYCEL nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu SPRYCEL w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu SPRYCEL należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu produktu SPRYCEL na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SPRYCEL wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na SPRYCEL stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych produktem SPRYCEL, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych produktem SPRYCEL u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych produktem SPRYCEL w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 5.). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Tabela 5.: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często neutropenią z gorączką
Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

Rzadko wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często niedoczynność tarczycy
Rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często depresja, bezsenność
Niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często bóle głowy
Często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często szumy uszne
Niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca*c, wysięk osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często zawał serca (czasem zakończony zgonem)*, wydłużenie odstępu QT*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często krwotok*d
Często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

miękkich jamy ustnej
Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka skórnae
Często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kostno-mięśnioweg
Często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często stłuczenia

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
a W tym zmniejszenie apetytu, wczesne uczucie sytości, zwiększenie apetytu. b W tym krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy, krwotok śródczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy. c W tym zwiększone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór, zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, zmniejszona ruchliwość komór. d Bez krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień w OUN, te działania niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzeniach żołądka i jelit” i „Zaburzeniach układu nerwowego”.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
e W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, uogólniona wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego. f Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane z produktem SPRYCEL czy z produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie. g W trakcie leczenia lub po jego przerwaniu odnotowano ból mięśniowo-szkieletowy. h W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania odnotowana jako często.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
i Obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy. j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchnięcie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk ust, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy. k Przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk uogólniony, obrzęki obwodowe, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy, obrzęk trzewny. l Opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie sromu i pochwy. * Dodatkowe dane patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Leczenie produktem SPRYCEL jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4). Krwawienia U pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Retencja płynów Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu SPRYCEL i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U dziewięciu (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL przedstawiono w punkcie 4.4. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony produktem SPRYCEL miał QTcF > 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL w dawce 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 – 6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności < 7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z sercem Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesiące), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych produktem SPRYCEL w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg raz na dobę (patrz poniżej Badania diagnostyczne).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, przedstawiono w Tabeli 6a. Tabela 6a: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

Co najmniej 2-letni okres obserwacji Co najmniej 5-letni okres obserwacji Co najmniej 7-letni okres obserwacji
Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4 Wszystkie stopnie Stopień3/4
Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 27 2 28 2 28 2
Retencja płynów 34 4 42 6 48 7
Obrzęk powierzchowny 18 0 21 0 22 0
Wysięk opłucnowy 18 2 24 4 28 5
Obrzęk uogólniony 3 0 4 0 4 0
Wysięk osierdziowy 2 1 2 1 3 1
Nadciśnienie płucne 0 0 0 0 2 1
Krwotok 11 1 11 1 12 1
Krwawienie z
przewodu 2 1 2 1 2 1
pokarmowego

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę (n=165) W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 6b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Tabela 6b: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

Zalecane określenie Odsetek pacjentów (%)
Biegunka 28 3
Retencja płynów 33 7
Obrzęk powierzchowny 15 < 1
Wysięk opłucnowy 20 6
Obrzęk uogólniony 2 0
Zastoinowa niewydolność 1 0
serca/zaburzenia czynności sercabWysięk osierdziowy 2 1
Obrzęk płuc 1 1
Krwotok 23 8
Krwawienie z przewodu 8 6

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
140 mg raz na dobę n = 304 Wszystkie stopnie Stopień 3/4 pokarmowego a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji. b W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność komorowa. Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało produkt SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 7. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością  10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 7.: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych produktem SPRYCEL w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) a Odsetek pacjentów (%)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką 27,0 26,2
Nudności 20,6 5,6
Wymioty 20,6 4,8
Ból brzucha 14,3 3,2
Biegunka 12,7 4,8
Gorączka 12,7 5,6
Bóle głowy 11,1 4,8
Zmniejszone łaknienie 10,3 4,8
Zmęczenie 10,3 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
a W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Hematologia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych produktem SPRYCEL, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8.: Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem a Faza przewlekła (n= 165) b Faza akceleracji (n= 157) c Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego (n= 74) c Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego i Ph+ ALL (n= 168) c
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia 36 58 77 76
Małopłytkowość 23 63 78 74
Niedokrwistość 13 47 74 44
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
a Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie obserwacji. b Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. c Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę. Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 9 /l, stopień 4. < 0,5 × 10 9 /l); małopłytkowość (stopień 3. ≥ 25 – < 50 × 10 9 /l, stopień 4. < 25 × 10 9 /l); niedokrwistość (hemoglobina stopień 3. ≥ 65 – < 80 g/l, stopień 4. < 65 g/l). Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i (lub) zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Biochemia W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących produkt SPRYCEL, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia produktem SPRYCEL z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u ≤ 1% pacjentów z podobnie małą częstością w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych SPRYCEL, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u < 1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Szczególne populacje Chociaż profil bezpieczeństwa produktu SPRYCEL u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu SPRYCEL w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Farmakodynamika Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Mechanizm działania In vitro , dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo , w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę. Dopuszczalne były zmiany dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności (patrz punkt 4.2). Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. Badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% pośród nich miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt SPRYCEL w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) i całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badanych grup zrandomizowano 519 pacjentów: 259 do produktu SPRYCEL i 260 do imatynibu. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była dobrze zrównoważona między obu badanymi grupami w odniesieniu do wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie produktu SPRYCEL i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat i więcej), płci (kobiety odpowiednio 44% i 37%) i rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Na początku badania rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach otrzymujących produkt SPRYCEL i imatynib (odpowiednio, niskie ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48% i 47%; wysokie ryzyko: 19% i 19%,). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 5% pacjentów leczonych imatynibem. W co najmniej 60-miesięcznym okresie obserwacji, 60% pacjentów randomizowanych do grupy produktu SPRYCEL i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji wystąpiło u 11% pacjentów leczonych produktem SPRYCEL i 14% pacjentów leczonych imatynibem. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia cCCyR osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej SPRYCEL w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność produktu SPRYCEL konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9.: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej SPRYCEL n= 259 imatynib n= 260 wartość p Odpowiedź cytogenetyczna w ciągu 12 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 24 miesięcy cCCyR a CCyR b w ciągu 36 miesięcy Odsetek odpowiedzi (95% CI)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4) 66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7) p< 0,007*—
80,3% 74,2% —
87,3% 82,3% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cCCyR a 82,6% 77,3% — CCyR b 88,0% 83,5% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
82,6% 78,5% —
87,6% 83,8% —
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w ciągu 48 miesięcy cCCyR a CCyR b

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

w ciągu 60 miesięcycCCyRa 83,0% 78,5% —
CCyRb 88,0% 83,8% —
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 miesiące 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) —
36 miesięcy 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) —
48 miesięcy 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) —
60 miesięcy 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p=0,0021
Współczynnik ryzyka (HR)
w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001*
Czas do MMR 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001*
Trwałość cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035
Czas do cCCyR w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82) —
Czas do MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,55–1,10) —
Czas do cCCyR w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80) —
Czas do MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Trwałość cCCyR 0,77 (0,53–1,11) —
Czas do cCCyR w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77) —
Czas do MMR 1,55 (1,26–1,91) —
Trwałość cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p=0,0001
Czas do MMR 1,54 (1,25–1,89) p<0,0001
Trwałość cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p=0,1983

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Potwierdzona pełna odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) jest definiowana jako odpowiedź stwierdzona w dwóch kolejnych oznaczeniach (w co najmniej 28 dniowym odstępie czasowym). b Pełna odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) oceniana jest na podstawie jednorazowej oceny cytogenetycznej szpiku kostnego. c Większa odpowiedź molekularna (w jakimkolwiek czasie) była definiowana wg współczynnika BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową. Są to łączne wskaźniki reprezentujące minimalny okres obserwacji w ciągu określonego czasu. *Dostosowany do skali Hasforda i wskazujący istotność statystyczną w określonym na początku nominalnym poziomie istotności. CI = przedział ufności U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie produktu SPRYCEL i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach. Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na Wykresie 1. Czas do uzyskania MMR był stale krótszy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. ODSETEK ODPOWIADAJĄCYCH Wykres 1.: Kaplana-Meiera estymator czasu do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MIESIĄCE Dazatynib Imatynib
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GRUPA # ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib 198/259
Imatynib 167/260
Dazatynib wobec imatynibu 1,54 (1,25 – 1,89)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki cCCyR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%), 36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR, odpowiednio, w grupach leczonych produktem SPRYCEL i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39% i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy (73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także współmierne z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 2. Wskaźniki MMR były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% z MMR Wykres 2.: Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 2 lata 64%, p<.0001 Przez 3 lata 67%, p<.0055 Przez 4 lata 73%, p<.0021 Przez 1 rok 46%, p<.0001 Przez 5 lat 76%, p<.0022
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% w stosunku do 45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w każdym czasie był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% w stosunku do 34%). Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na Wykresie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. % z MR4.5 Wykres 3.: Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy zrandomizowani pacjenci w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej Przez 5 lat 42%, p<.0251 Przez 4 lata 34%, p<.0055 Przez 1 rok 5%, p<.2394 Przez 2 lata 19%, p<.0008 Przez 3 lata 24%, p<.0013
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miesiące od randomizacji N Dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę 259 ——— ——— Imatynib w dawce 400 mg raz na dobę 260 Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%, odpowiednio). W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤ 10% i > 10% po 3 miesiącach

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib N = 235 Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na Wykresie 4.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu. Wykres 4.: Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od poziomu BCR-ABL (≤10% lub > 10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK ŻYJĄCYCH z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤10% >10%
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cenzurowane GRUPA # ZGONY / # Pacjenci MEDIANA (95% CI) WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA (95% CI) ≤10% 14/198 .(. – .) >10% 8/37 .(. – .) (0,12 – 0,69) 0,29 Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) i czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem. W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte wśród pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonych imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że dazatynib nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR): Badanie 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono badanie otwarte, randomizowane, nieporównawcze wieloośrodkowe. Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne, jeśli u pacjentów stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Pierwszorzędnym punktem końcowym był MCyR w 12 tygodniu. Otrzymane wyniki obejmują grupę 150 pacjentów: 101 było randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematologic response, CHR) po leczeniu uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 3 miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Warto zauważyć, że w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (ang. complete cytogenetic response, CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent pacjentów, u których MCyR utrzymał się przez 18 miesięcy wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (ang. progression-free survival, PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Procent pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu. Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu. Badanie 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (tj. pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem, wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z brakiem tolerancji). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiąca, przy 51% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesięcy, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) procent pacjentów utrzymała MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymała MCyR przez 2 lata. Procent pacjentów, u których CCyR utrzymał się przez 1 rok wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Czterdzieści dwa procent pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188) uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu. Stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów włączonych do tego badania. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2 roku był podobny, bez względu czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop mutacje czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla pacjentów opornych na imatynib, przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla 1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla 2 lat. Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% dla pacjentów opornych na imatynib i 74% dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu). Faza akceleracji CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy przy 31% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca przy 12% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Sumarycznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 2% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące przy 7% pacjentów leczonych > 24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL). Tabela 11.:Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem produktu SPRYCEL a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Limfoblasty
Mieloblasty -czna postać
-czna postać przełomu
Faza Faza przełomu blastyczne-
przewlekła akceleracji blastyczne- go Ph+ ALL
(n= 387) (n= 174) go (n= 109) (n= 48) (n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 lata n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 lata 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 lata 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawką początkową było 70 mg podawane dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa patrz punkt 4.2. a Wyniki zebrane dla pierwszorzędowych punktów końcowych zostały wytłuszczone. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 , płytki ≥ 100000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% bazofili w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%-35%). MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu Wykonano dwa randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. Badanie 1. W badaniu fazy przewlekłej CML, u pacjentów opornych na imatynibu, głównym punktem końcowym był MCyR. Drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony przez dawkę dobową u pacjentów opornych na imatynibu. Do innych punktów drugorzędowych należały czas trwania MCyR, PFS, całkowity czas przeżycia. Całkowitą liczbę 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabelach 12. i 13. Tabela 12.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: oporność lub nietolerancja na imatynib w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2 latach) a Wszyscy pacjenci n=167 Pacjenci oporni na imatynib n=124
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR 92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci 63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib 59% (50-68)
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CCyR Wszyscy pacjenci 50% (42-58) Pacjenci oporni na imatynib 44% (35-53) Większa odpowiedź molekularna u pacjentów osiągających CCyR d (%) (95% CI) Wszyscy pacjenci 69% (58-79) Pacjenci oporni na imatynib 72% (58-83) a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450000/mm3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej < 20% oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. c Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0%–35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen kontrolny ≤ 0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej. Tabela 13.: Długoterminowa skuteczność produktu SPRYCEL w badaniu fazy III dotyczącym optymalizacji dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na imatynib a Minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

1 rok 2 lata 5 lata 7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci rnaNA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacjenci oporni na NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacjenci oporni na 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacjenci oporni na 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatynibu

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę. b Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR, ≥30% zwiększenie metafaz Ph+, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem a pacjenci byli obserwowani pod względem zdarzeń łącznie z kolejną terapią. Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, procent pacjentów utrzymujących MCyR przez 18 miesięcy, leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]). Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77% a CCyR u 67%. Badanie 2. W badaniu fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano albo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy). Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14.: Skuteczność produktu SPRYCEL w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: faza zaawansowana CML i Ph+ ALL (wyniki po 2 latach) a

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza akceleracji Mieloblastyczna postać przełomublastycznego Limfoblastyczna postać przełomublastycznego Ph+ ALL
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13-26) (5–20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). b Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie potwierdzone po 4 tygodniach): Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR – Major hematologic response) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR – complete haematologic response) + brak objawów białaczki (NEL – no evidence of leukemia). CHR: Krwinki białe (WBC) ≤ GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥ 1000/mm 3 płytki krwi < 100 000/mm 3 , brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. NEL: te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 i < 1000/mm 3 , lub płytki krwi ≥ 20000/mm 3 i ≤ 100000/mm 3 . c MCyR obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą (0% Ph+ metaphases) jak i częściową (> 0%–35%).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy. U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy. U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych zgodnie ze schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła 11 miesięcy. U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z CML Spośród 130 pacjentów z CML w fazie przewlekłej (CML CP) leczonych w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży: w badaniu I fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku, oraz w badaniu II fazy prowadzonym metodą otwartej próby bez randomizacji, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Dziewięćdziesięcioro siedmioro ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczono produktem SPRYCEL w tabletkach w dawce 60 mg/m 2 pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z CML CP Łączna odpowiedź w czasie uwzględniając minimalny okres obserwacji

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatynibem (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
zdiagnozowani (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatynibem (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
zdiagnozowani (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatynibem(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci z badania II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącego nowo rozpoznanej CML CP otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych b Pacjenci z badań I fazy i II fazy z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących CML CP, z opornością lub nietolerancją imatynibu, otrzymujący produkt leczniczy w postaci tabletek doustnych W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży I fazy po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej. U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m 2 pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką (patrz punkt 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach. Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia. Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność produktu SPRYCEL w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m 2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym, zwiększenie średniej ekspozycji (AUC τ ) jest w przybliżeniu proporcjonalny do zwiększenia dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5–6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazantynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów oszacowano, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo. Dystrybucja Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazantynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C], dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% z całości radioaktywnej krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [ 14 C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości C max i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (C avg , C min i C max ) wydawała się być zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL. Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m 2 pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią wartość T max obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości C max , AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Toksyczność pierwotna wystąpiła w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych aż do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo , lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna. Purkinje'go stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn. U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodu Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu Otoczka tabletki Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg i SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (blistry z kalendarzem lub perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 blistrach z kalendarzem po 14 tabletek powlekanych w każdym. Pudełko tekturowe zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dane farmaceutyczne
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg i SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Blistry Aluminium/Aluminium (perforowane blistry podzielnych na dawki pojedyncze). Butelka HDPE z nakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed dziećmi. Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną. Zaleca się stosowanie rękawiczek lateksowych lub nitrylowych do prawidłowego usunięcia produktu leczniczego w przypadku zetknięcia się z tabletkami, które zostały przypadkowo rozkruszone lub połamane, w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą.
CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg sodu. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg sodu. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg sodu. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 110 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg sodu. Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 138 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg sodu. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 193 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,1 mm. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,9 x 5,8 mm. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „70” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 8,9 mm. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, trójkątne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,3 x 10,0 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „100” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 14,8 x 7,2 mm. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „140” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 11,8 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów: z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Filadelfia (Ph+), w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa dazatynibu w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (ALL Ph+) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletki powlekanej albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabletek oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. W przypadku pacjentów, którzy nie mają trudności z przełknięciem tabletki i którzy chcieliby zmienić formę zażywanego produktu leczniczego z proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki, lub pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletki i którzy chcieliby zmienić formę produktu z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, zmiana taka jest możliwa pod warunkiem przestrzegania właściwej rekomendacji dotyczącej dawkowania danej postaci. Zalecana dawka początkowa Dasatinib Stada, tabletki powlekane dla dzieci i młodzieży przedstawia Tabeli 1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawkowanie Dasatinib Stada, tabletki powlekane w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ Masa ciała (kg) ᵃ Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg ᵃ Tabletki nie są rekomendowane dla pacjentów, których masa ciała jest mniejsza niż 10 kg; w takim przypadku należy wybrać postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem dorosłych z ALL Ph+ prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR4.5] na odległe wyniki leczenia choroby.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ stosowane było w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalny okres dwóch lat. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji. Dasatinib Stada dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia podanie zalecanej dawki. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zależy od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leczenia przez pacjenta. Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z ALL Ph+ zezwalano na zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie badanej terapii. W zależności od wskazań, przetaczano preparaty płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 2. podsumowano wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych. Wskazówki dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w połączeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym paragrafie poniżej tabel.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii Sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ALL Ph+ (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy wartość ANC wzrośnie do ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi wzrośnie do ≥ 20 x 10⁹/1 oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. ANC: (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane (stopnia 2), należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę leku. Jeśli działanie niepożądane pojawia się po raz kolejny, należy dawkę obniżyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem obniżonej dawki leku, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się obniżenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym obniżeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Wysięk w opłucnej W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów, albo jednych i drugich równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) można wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Disatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z ALL Ph+ mających problem z przełykaniem tabletek. Disatinib Stada może być podawany niezależnie od posiłków, przy czym należy go podawać zawsze o tej samej porze, rano lub wieczorem. Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje: Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Zatrzymanie płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły < 7 ms (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Kardiologiczne działania niepożądane Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem produktów leczniczych/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych leków indukujących cytochrom CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym leki zobojętniające można podawać do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. W przypadku stosowania produktu Dasatinib Stada w czasie ciąży pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem Dasatinib Stada należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub nieostre widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej dane dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 3). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 3: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone) Często: zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym zakażenia cytomegalowirusem; CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt często przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna) Często: powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia Niezbyt często: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: niedoczynność tarczycy Rzadko: nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia łaknienia, hiperurykemia Niezbyt często: zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność Niezbyt często: lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, obniżenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często: krwawienie do OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko: epizody naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, demencja, ataksja Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obniżenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często: upośledzenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często: szumy uszne Niezbyt często: utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia kardiologiczne Często: zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często: zawał serca (w niektórych przypadkach zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zapalenie osierdzia, arytmia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w zapisie EKG, wzrost aktywności troponiny Rzadko: serce płucne, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie krążenia, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia, migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: krwotok Często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Rzadko: zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana: mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wysięk w jamie opłucnej, duszność Często: obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często: tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok Częstość nieznana: zatorowość płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania, choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej Niezbyt często: zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko: gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu, śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna Często: łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się Niezbyt często: neutrofilowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko: leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry, zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy Często: bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często: rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko: opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana: zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko: aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy Często: osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze, złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchowne Niezbyt często: zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często: spadek masy ciała, wzrost masy ciała Niezbyt często: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: stłuczenia Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego: Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Krwawienie: U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Zatrzymanie płynów: Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 – 3 działania niepożądane, u 18 – od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 ms.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms (patrz punkt 4.4). Kardiologiczne działania niepożądane Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania mediana czasu leczenia wynosiła 3 miesiące dla pacjentów z ALL Ph+. Wybrane działania niepożądane, które zgłaszano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 4. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 4: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania 140 mg raz na dobę Wszystkie stopnie: 28% pacjentów Stopień 3/4: 3% pacjentów Biegunka: 28% pacjentów Zatrzymanie płynów: 33% pacjentów Obrzęk powierzchowny: 15% pacjentów Wysięk w opłucnej: 20% pacjentów Obrzęk uogólniony: 2% pacjentów Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca: 1% pacjentów Wysięk w osierdziu: 2% pacjentów Obrzęk płuc: 1% pacjentów Krwotok: 23% pacjentów Krwawienie z przewodu pokarmowego: 8% pacjentów W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 5. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 5: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) Neutropenia z gorączką: 27.0% Nudności: 20.6% Wymioty: 20.6% Ból brzucha: 14.3% Biegunka: 12.7% Gorączka: 12.7% Ból głowy: 11.1% Zmniejszone łaknienie: 10.3% Zmęczenie: 10.3% Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Badania hematologiczne: W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Parametry biochemiczne: W badaniu, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, podwyższonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a wzrostu aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano z częstością występowania – 1 do 7% u pacjentów z ALL Ph+. Zazwyczaj ustępowało to po obniżeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w ALL Ph+, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% do 5% pacjentów w grupach badanych. U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano u pacjentów z ALL Ph+. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosującymi chemioterapię zasadniczą. Szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Dasatinib Stada w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie – 280 mg na dobę przez jeden tydzień – opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne obniżenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy u nich wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Mechanizm działania Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, równocześnie hamując też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR- ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną w ALL Ph+ u pierwszych pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku ALL Ph+. Skuteczność dazatynibu oceniano na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. W sumie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% spośród nich stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat. ALL Ph+ U pacjentów m.in. z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. 46 pacjentów z ALL Ph+ otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiąca, przy czym 7% pacjentów było w tym czasie leczonych przez okres > 24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w ciągu 55 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z ALL Ph+). Tabela 6: Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibu ALL Ph+ (n= 46) Częstość odpowiedzi hematologicznych (%) MaHR (95% CI): 41% (27-57) CHR (95% CI): 35% (21-50) NEL (95% CI): 7% (1-18) Czas trwania MaHR (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) 1 rok: 32% (8-56) 2 lata: 24% (2-47) Odpowiedź cytogenetyczna (%) MCyR (95% CI): 57% (41-71) CCyR (95% CI): 54% (39-69) Przeżycie (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) Przeżycie wolne od 1 rok: 21% (9-34) 2 lata: 12% (2-23) Łącznie 1 rok: 35% (20-51) 2 lata: 31% (16-47) Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka początkowa – patrz punkt 4.2. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badanie kliniczne III fazy u pacjentów m.in. z ALL Ph+, opornych na imatynib lub nietolerujących tego produktu leczniczego. Wykonano randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. W badaniu m.in. ALL Ph+ głównym punktem końcowym była odpowiedź MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej ten lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla głównego punktu końcowego skuteczność podawania raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1 % – 8,7 %]), jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję leczenia. Odsetki odpowiedzi zebrano w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność dazatynibu w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania ALL Ph+ (wyniki po 2 latach) MaHR (95% CI): 38% (23-54) CHR (95% CI): 33% (19-49) NEL (95% CI): 5% (1-17) MCyR (95% CI): 70% (54-83) CCyR (95% CI): 50% (34-66) U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z ALL.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną ALL Ph+; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5-3 godzinach. Po podaniu doustnym, wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5-6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed podaniem dazatynibu powodował wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu o 21%. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dazatynib charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że produkt ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Metabolizm U ludzi dazatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 47% i 8% niższe. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 43% i 28% niższe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany. Średnią wartość Tmax obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m².
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywierał in vitro działanie klastogenne na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować obniżając dawkę produktu leczniczego i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glicerolu monostearynian Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dasatinib Stada, 20 mg, 50 mg, 70 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Pudełko tekturowe zawierające 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi. Dasatinib Stada, 80 mg, 100 mg, 140 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy). Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1, 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Jednakże, w przypadku nieumyślnego zgniecenia lub przełamania tabletek powlekanych, personel medyczny powinien nosić jednorazowe rękawice chroniące przed kontaktem z chemioterapeutykami służące do usuwania tabletek w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg sodu. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg sodu. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg sodu. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 110 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg sodu. Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 138 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg sodu. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 193 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,1 mm. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,9 x 5,8 mm. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „70” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 8,9 mm. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, trójkątne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,3 x 10,0 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „100” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 14,8 x 7,2 mm. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „140” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 11,8 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów: z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Filadelfia (Ph+), w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa dazatynibu w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (ALL Ph+) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletki powlekanej albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabletek oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. W przypadku pacjentów, którzy nie mają trudności z przełknięciem tabletki i którzy chcieliby zmienić formę zażywanego produktu leczniczego z proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki, lub pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletki i którzy chcieliby zmienić formę produktu z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, zmiana taka jest możliwa pod warunkiem przestrzegania właściwej rekomendacji dotyczącej dawkowania danej postaci. Zalecana dawka początkowa Dasatinib Stada, tabletki powlekane dla dzieci i młodzieży przedstawia Tabeli 1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawkowanie Dasatinib Stada, tabletki powlekane w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ Masa ciała (kg) ᵃ Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg ᵃ Tabletki nie są rekomendowane dla pacjentów, których masa ciała jest mniejsza niż 10 kg; w takim przypadku należy wybrać postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem dorosłych z ALL Ph+ prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR4.5] na odległe wyniki leczenia choroby.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ stosowane było w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalny okres dwóch lat. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji. Dasatinib Stada dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia podanie zalecanej dawki. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zależy od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leczenia przez pacjenta. Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z ALL Ph+ zezwalano na zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie badanej terapii. W zależności od wskazań, przetaczano preparaty płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 2. podsumowano wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych. Wskazówki dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w połączeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym paragrafie poniżej tabel.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii Sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ALL Ph+ (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy wartość ANC wzrośnie do ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi wzrośnie do ≥ 20 x 10⁹/1 oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. ANC: (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane (stopnia 2), należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę leku. Jeśli działanie niepożądane pojawia się po raz kolejny, należy dawkę obniżyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem obniżonej dawki leku, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się obniżenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym obniżeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Wysięk w opłucnej W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów, albo jednych i drugich równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) można wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Disatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z ALL Ph+ mających problem z przełykaniem tabletek. Disatinib Stada może być podawany niezależnie od posiłków, przy czym należy go podawać zawsze o tej samej porze, rano lub wieczorem. Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje: Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Zatrzymanie płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły < 7 ms (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Kardiologiczne działania niepożądane Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem produktów leczniczych/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych leków indukujących cytochrom CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym leki zobojętniające można podawać do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. W przypadku stosowania produktu Dasatinib Stada w czasie ciąży pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem Dasatinib Stada należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub nieostre widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej dane dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 3). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 3: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone) Często: zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym zakażenia cytomegalowirusem; CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt często przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna Często: powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia Niezbyt często: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: niedoczynność tarczycy Rzadko: nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia łaknienia, hiperurykemia Niezbyt często: zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność Niezbyt często: lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, obniżenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często: krwawienie do OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko: epizody naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, demencja, ataksja Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obniżenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często: upośledzenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często: szumy uszne Niezbyt często: utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia kardiologiczne Często: zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często: zawał serca (w niektórych przypadkach zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zapalenie osierdzia, arytmia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w zapisie EKG, wzrost aktywności troponiny Rzadko: serce płucne, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie krążenia, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia, migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Krwotok Często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Rzadko: zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana: mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wysięk w jamie opłucnej, duszność Często: obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często: tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok Częstość nieznana: zatorowość płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania, choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej Niezbyt często: zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko: gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu, śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna Często: łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się Niezbyt często: neutrofilowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko: leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry, zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy Często: bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często: rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko: opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana: zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko: aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy Często: osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze, złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchowne Niezbyt często: zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często: spadek masy ciała, wzrost masy ciała Niezbyt często: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: stłuczenia Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego: Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Krwawienie: U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. Zatrzymanie płynów: Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 – 3 działania niepożądane, u 18 – od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 ms.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms. Kardiologiczne działania niepożądane Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania mediana czasu leczenia wynosiła 3 miesiące dla pacjentów z ALL Ph+. Wybrane działania niepożądane, które zgłaszano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 4. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 4: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania 140 mg raz na dobę Termin preferowany Procent (%) pacjentów Wszystkie stopnie Stopień 3/4 Biegunka 28 3 Zatrzymanie płynów 33 7 Obrzęk powierzchowny 15 < 1 Wysięk w opłucnej 20 6 Obrzęk uogólniony 2 0 Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca 1 0 Wysięk w osierdziu 2 1 Obrzęk płuc 1 1 Krwotok 23 8 Krwawienie z przewodu pokarmowego 8 6 Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji stosującej zalecaną dawkę początkową 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 5.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 5: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) Działanie niepożądane Odsetek pacjentów (%) Wszystkie stopnie Stopień ¾ Neutropenia z gorączką 27.0 26.2 Nudności 20.6 5.6 Wymioty 20.6 4.8 Ból brzucha 14.3 3.2 Biegunka 12.7 4.8 Gorączka 12.7 5.6 Ból głowy 11.1 4.8 Zmniejszone łaknienie 10.3 4.8 Zmęczenie 10.3 0 W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Badania hematologiczne: W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Parametry biochemiczne: W badaniu, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, podwyższonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a wzrostu aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji: Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano z częstością występowania – 1 do 7% u pacjentów z ALL Ph+. Zazwyczaj ustępowało to po obniżeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w ALL Ph+, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano u pacjentów z ALL Ph+. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Dasatinib Stada w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie – 280 mg na dobę przez jeden tydzień – opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne obniżenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy u nich wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Mechanizm działania Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, równocześnie hamując też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR- ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną w ALL Ph+ u pierwszych pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku ALL Ph+. Skuteczność dazatynibu oceniano na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. W sumie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% spośród nich stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat. ALL Ph+ U pacjentów m.in. z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. 46 pacjentów z ALL Ph+ otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiąca, przy czym 7% pacjentów było w tym czasie leczonych przez okres > 24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w ciągu 55 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z ALL Ph+). Tabela 6: Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibu ALL Ph+ (n= 46) Częstość odpowiedzi hematologicznych (%) MaHR (95% CI): 41% (27-57) CHR (95% CI): 35% (21-50) NEL (95% CI): 7% (1-18) Czas trwania MaHR (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) 1 rok: 32% (8-56) 2 lata: 24% (2-47) Odpowiedź cytogenetyczna (%) MCyR (95% CI): 57% (41-71) CCyR (95% CI): 54% (39-69) Przeżycie (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) Przeżycie wolne od 1 rok: 21% (9-34) 2 lata: 12% (2-23) Łącznie 1 rok: 35% (20-51) 2 lata: 31% (16-47) Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka początkowa – patrz punkt 4.2. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badanie kliniczne III fazy u pacjentów m.in. z ALL Ph+, opornych na imatynib lub nietolerujących tego produktu leczniczego. Wykonano randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. W badaniu m.in. ALL Ph+ głównym punktem końcowym była odpowiedź MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej ten lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla głównego punktu końcowego skuteczność podawania raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1 % – 8,7 %]), jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję leczenia. Odsetki odpowiedzi zebrano w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność dazatynibu w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: ALL Ph+ (wyniki po 2 latach) MaHR (95% CI): 38% (23-54) CHR (95% CI): 33% (19-49) NEL (95% CI): 5% (1-17) MCyR (95% CI): 70% (54-83) CCyR (95% CI): 50% (34-66) U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z ALL.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną ALL Ph+; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5-3 godzinach. Po podaniu doustnym, wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5-6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed podaniem dazatynibu powodował wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu o 21%. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dazatynib charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że produkt ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Metabolizm U ludzi dazatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 47% i 8% niższe. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 43% i 28% niższe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany. Średnią wartość Tmax obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m².
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywierał in vitro działanie klastogenne na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować obniżając dawkę produktu leczniczego i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glicerolu monostearynian Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dasatinib Stada, 20 mg, 50 mg, 70 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Pudełko tekturowe zawierające 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi. Dasatinib Stada, 80 mg, 100 mg, 140 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy). Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1, 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Jednakże, w przypadku nieumyślnego zgniecenia lub przełamania tabletek powlekanych, personel medyczny powinien nosić jednorazowe rękawice chroniące przed kontaktem z chemioterapeutykami służące do usuwania tabletek w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg sodu. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg sodu. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg sodu. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 110 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg sodu. Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 138 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg sodu. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 193 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,1 mm. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,9 x 5,8 mm. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „70” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 8,9 mm. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, trójkątne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,3 x 10,0 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „100” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 14,8 x 7,2 mm. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „140” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 11,8 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów: z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Filadelfia (Ph+), w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa dazatynibu w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (ALL Ph+) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletki powlekanej albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabletek oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. W przypadku pacjentów, którzy nie mają trudności z przełknięciem tabletki i którzy chcieliby zmienić formę zażywanego produktu leczniczego z proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki, lub pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletki i którzy chcieliby zmienić formę produktu z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, zmiana taka jest możliwa pod warunkiem przestrzegania właściwej rekomendacji dotyczącej dawkowania danej postaci. Zalecana dawka początkowa Dasatinib Stada, tabletki powlekane dla dzieci i młodzieży przedstawia Tabeli 1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawkowanie Dasatinib Stada, tabletki powlekane w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ Masa ciała (kg) ᵃ Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg ᵃ Tabletki nie są rekomendowane dla pacjentów, których masa ciała jest mniejsza niż 10 kg; w takim przypadku należy wybrać postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem dorosłych z ALL Ph+ prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR4.5] na odległe wyniki leczenia choroby.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ stosowane było w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalny okres dwóch lat. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji. Dasatinib Stada dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia podanie zalecanej dawki. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zależy od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leczenia przez pacjenta. Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z ALL Ph+ zezwalano na zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie badanej terapii. W zależności od wskazań, przetaczano preparaty płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 2. podsumowano wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych. Wskazówki dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w połączeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym paragrafie poniżej tabel.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii Sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ALL Ph+ (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy wartość ANC wzrośnie do ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi wzrośnie do ≥ 20 x 10⁹/1 oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. ANC: (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane (stopnia 2), należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę leku. Jeśli działanie niepożądane pojawia się po raz kolejny, należy dawkę obniżyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem obniżonej dawki leku, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się obniżenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym obniżeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Wysięk w opłucnej W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów, albo jednych i drugich równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) można wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Disatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z ALL Ph+ mających problem z przełykaniem tabletek. Disatinib Stada może być podawany niezależnie od posiłków, przy czym należy go podawać zawsze o tej samej porze, rano lub wieczorem. Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje: Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Zatrzymanie płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły < 7 ms (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Kardiologiczne działania niepożądane Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem produktów leczniczych/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych leków indukujących cytochrom CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym leki zobojętniające można podawać do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Interakcje
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. W przypadku stosowania produktu Dasatinib Stada w czasie ciąży pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem Dasatinib Stada należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub nieostre widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej dane dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 3). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 3: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone) Często: zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym zakażenia cytomegalowirusem; CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt często przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna) Często: powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia Niezbyt często: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: niedoczynność tarczycy Rzadko: nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia łaknienia, hiperurykemia Niezbyt często: zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność Niezbyt często: lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, obniżenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często: krwawienie do OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko: epizody naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, demencja, ataksja Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obniżenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często: upośledzenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często: szumy uszne Niezbyt często: utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia kardiologiczne Często: zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często: zawał serca (w niektórych przypadkach zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zapalenie osierdzia, arytmia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w zapisie EKG, wzrost aktywności troponiny Rzadko: serce płucne, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie krążenia, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia, migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: krwotok Często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Rzadko: zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana: mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wysięk w jamie opłucnej, duszność Często: obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często: tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok Częstość nieznana: zatorowość płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania, choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej Niezbyt często: zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko: gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu, śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna Często: łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się Niezbyt często: neutrofilowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko: leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry, zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy Często: bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często: rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko: opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana: zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko: aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy Często: osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze, złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchowne Niezbyt często: zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często: spadek masy ciała, wzrost masy ciała Niezbyt często: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: stłuczenia Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego: Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Krwawienie: U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Zatrzymanie płynów: Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 – 3 działania niepożądane, u 18 – od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 ms.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms (patrz punkt 4.4). Kardiologiczne działania niepożądane Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania mediana czasu leczenia wynosiła 3 miesiące dla pacjentów z ALL Ph+. Wybrane działania niepożądane, które zgłaszano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 4. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 4: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania 140 mg raz na dobę Wszystkie stopnie: 28% pacjentów zgłosiło biegunkę, 33% zatrzymanie płynów, 15% obrzęk powierzchowny, 20% wysięk w opłucnej, 2% obrzęk uogólniony, 1% zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, 2% wysięk w osierdziu, 1% obrzęk płuc, 23% krwotok, 8% krwawienie z przewodu pokarmowego Wyniki badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania w populacji stosującej zalecaną dawkę początkową 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie końcowej obserwacji.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Ponadto, przeprowadzono dwa badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 5.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 5: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) Neutropenia z gorączką: 27.0% (stopień 3/4: 26.2%) Nudności: 20.6% (stopień 3/4: 5.6%) Wymioty: 20.6% (stopień 3/4: 4.8%) Ból brzucha: 14.3% (stopień 3/4: 3.2%) Biegunka: 12.7% (stopień 3/4: 4.8%) Gorączka: 12.7% (stopień 3/4: 5.6%) Ból głowy: 11.1% (stopień 3/4: 4.8%) Zmniejszone łaknienie: 10.3% (stopień 3/4: 4.8%) Zmęczenie: 10.3% (stopień 3/4: 0%) W badaniu głównym łącznie 24 ze 106 pacjentów stosowało proszek do sporządzania zawiesiny doustnej przynajmniej raz, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Badania hematologiczne W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Parametry biochemiczne W badaniu, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, podwyższonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a wzrostu aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. 2-letni okres obserwacji Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano z częstością występowania – 1 do 7% u pacjentów z ALL Ph+. Zazwyczaj ustępowało to po obniżeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w ALL Ph+, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano u pacjentów z ALL Ph+. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Dasatinib Stada w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie – 280 mg na dobę przez jeden tydzień – opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne obniżenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy u nich wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Mechanizm działania Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, równocześnie hamując też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR- ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną w ALL Ph+ u pierwszych pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku ALL Ph+. Skuteczność dazatynibu oceniano na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. W sumie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% spośród nich stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat. ALL Ph+ U pacjentów m.in. z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. 46 pacjentów z ALL Ph+ otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiąca, przy czym 7% pacjentów było w tym czasie leczonych przez okres > 24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w ciągu 55 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z ALL Ph+). Tabela 6: Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibu ALL Ph+ (n= 46) Częstość odpowiedzi hematologicznych (%) MaHR (95% CI): 41% (27-57) CHR (95% CI): 35% (21-50) NEL (95% CI): 7% (1-18) Czas trwania MaHR (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) 1 rok: 32% (8-56) 2 lata: 24% (2-47) Odpowiedź cytogenetyczna (%) MCyR (95% CI): 57% (41-71) CCyR (95% CI): 54% (39-69) Przeżycie (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) Przeżycie wolne od 1 rok: 21% (9-34) 2 lata: 12% (2-23) Łącznie 1 rok: 35% (20-51) 2 lata: 31% (16-47) Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka początkowa – patrz punkt 4.2. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badanie kliniczne III fazy u pacjentów m.in. z ALL Ph+, opornych na imatynib lub nietolerujących tego produktu leczniczego. Wykonano randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. W badaniu m.in. ALL Ph+ głównym punktem końcowym była odpowiedź MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej ten lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla głównego punktu końcowego skuteczność podawania raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1 % – 8,7 %]), jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję leczenia. Odsetki odpowiedzi zebrano w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność dazatynibu w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania: ALL Ph+ (wyniki po 2 latach) MaHR (95% CI): 38% (23-54) CHR (95% CI): 33% (19-49) NEL (95% CI): 5% (1-17) MCyR (95% CI): 70% (54-83) CCyR (95% CI): 50% (34-66) U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z ALL.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną ALL Ph+; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5-3 godzinach. Po podaniu doustnym, wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5-6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed podaniem dazatynibu powodował wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu o 21%. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dazatynib charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że produkt ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Metabolizm U ludzi dazatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 47% i 8% niższe. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 43% i 28% niższe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany. Średnią wartość Tmax obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m².
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywierał in vitro działanie klastogenne na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować obniżając dawkę produktu leczniczego i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glicerolu monostearynian Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dasatinib Stada, 20 mg, 50 mg, 70 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Pudełko tekturowe zawierające 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi. Dasatinib Stada, 80 mg, 100 mg, 140 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy). Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1, 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Jednakże, w przypadku nieumyślnego zgniecenia lub przełamania tabletek powlekanych, personel medyczny powinien nosić jednorazowe rękawice chroniące przed kontaktem z chemioterapeutykami służące do usuwania tabletek w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg sodu. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg sodu. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg sodu. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 110 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg sodu. Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 138 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg sodu. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 193 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dasatinib Stada, 20 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,1 mm. Dasatinib Stada, 50 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,9 x 5,8 mm. Dasatinib Stada, 70 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „70” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 8,9 mm. Dasatinib Stada, 80 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, trójkątne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 10,3 x 10,0 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dasatinib Stada, 100 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „100” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 14,8 x 7,2 mm. Dasatinib Stada, 140 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „140” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, o średnicy 11,8 mm.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów: z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Filadelfia (Ph+), w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dasatinib Stada jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa dazatynibu w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (ALL Ph+) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletki powlekanej albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dazatynib w postaci tabletek oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. W przypadku pacjentów, którzy nie mają trudności z przełknięciem tabletki i którzy chcieliby zmienić formę zażywanego produktu leczniczego z proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki, lub pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletki i którzy chcieliby zmienić formę produktu z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, zmiana taka jest możliwa pod warunkiem przestrzegania właściwej rekomendacji dotyczącej dawkowania danej postaci. Zalecana dawka początkowa Dasatinib Stada, tabletki powlekane dla dzieci i młodzieży przedstawia Tabeli 1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawkowanie Dasatinib Stada, tabletki powlekane w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ Masa ciała (kg) ᵃ Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg ᵃ Tabletki nie są rekomendowane dla pacjentów, których masa ciała jest mniejsza niż 10 kg; w takim przypadku należy wybrać postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem dorosłych z ALL Ph+ prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR4.5] na odległe wyniki leczenia choroby.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ stosowane było w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalny okres dwóch lat. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji. Dasatinib Stada dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia podanie zalecanej dawki. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zależy od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leczenia przez pacjenta. Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z ALL Ph+ zezwalano na zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie badanej terapii. W zależności od wskazań, przetaczano preparaty płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 2. podsumowano wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych. Wskazówki dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w połączeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym paragrafie poniżej tabel.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii Sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). ALL Ph+ (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy wartość ANC wzrośnie do ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi wzrośnie do ≥ 20 x 10⁹/1 oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. ANC: (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane (stopnia 2), należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę leku. Jeśli działanie niepożądane pojawia się po raz kolejny, należy dawkę obniżyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem obniżonej dawki leku, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się obniżenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym obniżeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Wysięk w opłucnej W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów, albo jednych i drugich równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) można wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę. 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Disatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z ALL Ph+ mających problem z przełykaniem tabletek. Disatinib Stada może być podawany niezależnie od posiłków, przy czym należy go podawać zawsze o tej samej porze, rano lub wieczorem. Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klinicznie istotne interakcje: Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Ważne działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Zatrzymanie płynów Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Wydłużenie odstępu QT Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły < 7 ms (patrz punkt 4.8). U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Kardiologiczne działania niepożądane Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2). Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem produktów leczniczych/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych leków indukujących cytochrom CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym leki zobojętniające można podawać do 2 godzin przed podaniem lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4). Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. W przypadku stosowania produktu Dasatinib Stada w czasie ciąży pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem Dasatinib Stada należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub nieostre widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej dane dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 3). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 3: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone) Często: zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym zakażenia cytomegalowirusem; CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica (w tym niezbyt często przypadki zakończone zgonem) Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna) Często: powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia Niezbyt często: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: niedoczynność tarczycy Rzadko: nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia łaknienia, hiperurykemia Niezbyt często: zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia Rzadko: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność Niezbyt często: lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, obniżenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność Niezbyt często: krwawienie do OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi Rzadko: epizody naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, demencja, ataksja Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obniżenie ostrości wzroku), suchość oczu Niezbyt często: upośledzenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Często: szumy uszne Niezbyt często: utrata słuchu, zawroty głowy Zaburzenia kardiologiczne Często: zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca Niezbyt często: zawał serca (w niektórych przypadkach zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zapalenie osierdzia, arytmia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w zapisie EKG, wzrost aktywności troponiny Rzadko: serce płucne, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie krążenia, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia, migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: krwotok Często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Rzadko: zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata Częstość nieznana: mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wysięk w jamie opłucnej, duszność Często: obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel Niezbyt często: tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok Częstość nieznana: zatorowość płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania, choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej Niezbyt często: zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku Rzadko: gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu, śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna Często: łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się Niezbyt często: neutrofilowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów Rzadko: leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry, zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy Często: bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni Niezbyt często: rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów Rzadko: opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, białkomocz Częstość nieznana: zespół nerczycowy Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko: aborcja Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy Często: osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze, złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchowne Niezbyt często: zaburzenia chodu Badania diagnostyczne Często: spadek masy ciała, wzrost masy ciała Niezbyt często: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: stłuczenia Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego: Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Krwawienie: U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Zatrzymanie płynów: Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u < 2% pacjentów.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 – 3 działania niepożądane, u 18 – od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 > 8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥ 3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. Wydłużenie odstępu QT W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 ms.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms (patrz punkt 4.4). Kardiologiczne działania niepożądane Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania mediana czasu leczenia wynosiła 3 miesiące dla pacjentów z ALL Ph+. Wybrane działania niepożądane, które zgłaszano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę przedstawiono w Tabeli 4. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Tabela 4: Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania 140 mg raz na dobę Wszystkie stopnie: 28% pacjentów zgłosiło biegunkę, 33% zatrzymanie płynów, 15% obrzęk powierzchowny, 20% wysięk w opłucnej, 2% obrzęk uogólniony, 1% zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, 2% wysięk w osierdziu, 1% obrzęk płuc, 23% krwotok, 8% krwawienie z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (dwa tygodnie leczenia, a następnie jeden do dwóch tygodni bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. W Tabeli 5. wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością ≥10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Warto zauważyć, że wysięk opłucnowy odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w tej grupie i dlatego też nie został ujęty w tabeli. Tabela 5: Działania niepożądane odnotowane u ≥10% dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126) Neutropenia z gorączką: 27.0% wszystkich stopni, 26.2% stopień 3/4 Nudności: 20.6% wszystkich stopni, 5.6% stopień 3/4 Wymioty: 20.6% wszystkich stopni, 4.8% stopień 3/4 Ból brzucha: 14.3% wszystkich stopni, 3.2% stopień 3/4 Biegunka: 12.7% wszystkich stopni, 4.8% stopień 3/4 Gorączka: 12.7% wszystkich stopni, 5.6% stopień 3/4 Ból głowy: 11.1% wszystkich stopni, 4.8% stopień 3/4 Zmniejszone łaknienie: 10.3% wszystkich stopni, 4.8% stopień 3/4 Zmęczenie: 10.3% wszystkich stopni, 0% stopień 3/4 Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Badania hematologiczne: W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. Parametry biochemiczne: W badaniu, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, podwyższonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a wzrostu aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Dasatinib Stada w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie – 280 mg na dobę przez jeden tydzień – opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne obniżenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy u nich wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02 Mechanizm działania Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, równocześnie hamując też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR- ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną w ALL Ph+ u pierwszych pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku ALL Ph+. Skuteczność dazatynibu oceniano na podstawie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Trwałość odpowiedzi i oszacowany wskaźnik przeżycia dostarcza dodatkowych dowodów klinicznej skuteczności dazatynibu. W sumie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, 23% spośród nich stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat. ALL Ph+ U pacjentów m.in. z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. 46 pacjentów z ALL Ph+ otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiąca, przy czym 7% pacjentów było w tym czasie leczonych przez okres > 24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) (w ciągu 55 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z ALL Ph+). Tabela 6: Skuteczność w badaniach II fazy z jednym ramieniem dazatynibu ALL Ph+ (n= 46) Częstość odpowiedzi hematologicznych (%) MaHR (95% CI): 41% (27-57) CHR (95% CI): 35% (21-50) NEL (95% CI): 7% (1-18) Czas trwania MaHR (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) 1 rok: 32% (8-56) 2 lata: 24% (2-47) Odpowiedź cytogenetyczna (%) MCyR (95% CI): 57% (41-71) CCyR (95% CI): 54% (39-69) Przeżycie (%; ocena metodą Kaplana-Meiera) Przeżycie wolne od 1 rok: 21% (9-34) 2 lata: 12% (2-23) Łącznie 1 rok: 35% (20-51) 2 lata: 31% (16-47) Dane zebrane w tej tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka początkowa – patrz punkt 4.2. Wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione. Badanie kliniczne III fazy u pacjentów m.in. z ALL Ph+, opornych na imatynib lub nietolerujących tego produktu leczniczego. Wykonano randomizowane, otwarte badania oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Poniżej opisane wyniki pochodzą z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem. W badaniu m.in. ALL Ph+ głównym punktem końcowym była odpowiedź MaHR. Całkowitą liczbę 611 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej ten lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla głównego punktu końcowego skuteczność podawania raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1 % – 8,7 %]), jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję leczenia. Odsetki odpowiedzi zebrano w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność dazatynibu w badaniach III fazy dotyczących optymalizacji dawkowania ALL Ph+ (wyniki po 2 latach) MaHR (95% CI): 38% (23-54) CHR (95% CI): 33% (19-49) NEL (95% CI): 5% (1-17) MCyR (95% CI): 70% (54-83) CCyR (95% CI): 50% (34-66) U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z ALL Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej; 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną ALL Ph+; podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m2 w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Wchłanianie Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; stężenie maksymalne osiąga po 0,5-3 godzinach. Po podaniu doustnym, wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił w przybliżeniu 5-6 godzin. Dane uzyskane u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu. Ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed podaniem dazatynibu powodował wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu o 21%. Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dazatynib charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów (2505 l), współczynnik zmienności (CV% 93%) co wskazuje, że produkt ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Metabolizm U ludzi dazatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro wskazują, że metabolity nie mogą odgrywać istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi 3 godziny do 5 godzin.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy 4% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 85% stwierdzanej w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, przy czym pozostałą część stanowiły metabolity. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg i porównywano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 47% i 8% niższe. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 43% i 28% niższe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi (72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Połączono dane z dwóch badań, które wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany. Średnią wartość Tmax obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin w przypadku wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych. Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w punkcie 4.2, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m².
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te należy wziąć pod uwagę, jeśli u pacjentów planuje się zmianę z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu oceniano w nieklinicznych badaniach in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, ponieważ u obu tych gatunków jelito było organem docelowym. U szczurów, zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego towarzyszyły zmianom w obrębie szpiku kostnego; podobne zmiany, lecz z mniejszą częstością, obserwowano u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy i zmniejszeniu się masy organów limfatycznych. Zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu przeprowadzonym na małpach, w którym oceniano ostrą toksyczność, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku wystąpił krwotok skórny. Podobnych objawów nie obserwowano ani w badaniach przeprowadzonych na małpach ani na szczurach, w których podawano wielokrotne dawki leku. U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego stwierdzone w badaniach in vitro wskazuje na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom, z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności dazatynibu w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Dazatynib wywierał in vitro działanie klastogenne na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, ale w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, indukował obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików. Zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek wskazując, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki i którą można było skutecznie kontrolować obniżając dawkę produktu leczniczego i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu oceniającym rakotwórczość dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki było związane z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glicerolu monostearynian Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dasatinib Stada, 20 mg, 50 mg, 70 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy).
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Pudełko tekturowe zawierające 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 60 tabletkami powlekanymi. Dasatinib Stada, 80 mg, 100 mg, 140 mg, tabletki powlekane: Blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i plastikowym pojemnikiem (HDPE) zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy). Pudełko tekturowe zawierające 30 x 1, 60 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki powlekane złożone są z rdzenia pokrytego otoczką, która zapobiega narażeniu personelu medycznego na substancje czynną.
CHPL leku Dasatinib Stada, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Jednakże, w przypadku nieumyślnego zgniecenia lub przełamania tabletek powlekanych, personel medyczny powinien nosić jednorazowe rękawice chroniące przed kontaktem z chemioterapeutykami służące do usuwania tabletek w celu zmniejszenia ryzyka narażenia na kontakt ze skórą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia – CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
platelet-derived growth factor receptor – PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome – HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia – CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors – GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg) aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.) aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby
Łagodne Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu leczniczego Glivec równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glivec z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia produktem leczniczym Glivec, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone ). Toksyczność dla wątroby Metabolizm produktu leczniczego Glivec zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt Glivec występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Glivec. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome ), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Glivec, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Glivec wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Glivec nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Glivec pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących produkt Glivec należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein – AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum – ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki produktu leczniczego Glivec w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych produktem leczniczym Glivec podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Glivec Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Glivec z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Glivec może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro Glivec hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro Glivec hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu produktu leczniczego Glivec 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Glivec w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Glivec. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Glivec nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Glivec jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (  10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Glivec. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu produktu leczniczego Glivec oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Objawy niepożądane Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko: Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana: Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko: Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana: Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często: Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często: Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko: Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: Jadłowstręt
Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko: Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często: Bezsenność
Niezbyt często: Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko: Stan splątania

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy2
Często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często: Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko: Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana: Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często: Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często: Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko: Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana: Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często: Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko: Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często: Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często: Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana: Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często: Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko: Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana: Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często: Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko: Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana: Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko: Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często: Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często: Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko: Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana: Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często: Obrzęk stawów
Niezbyt często: Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko: Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana: Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana: Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko: Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często: Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często: Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie masy ciała
Często: Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. 10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 11.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 12. W tym rumień guzowaty Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Glivec  750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie produktem leczniczym Glivec. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Glivec były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. 1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL, kod ATC: L01EA01 Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ) z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF – Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor – SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit .
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność produktu leczniczego Glivec jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci. We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów było w wieku  60 lat, a 10–12% pacjentów było w wieku  70 lat. Faza przewlekła, nowo rozpoznana W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię produktem leczniczym Glivec z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response – CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Major Cytogenetic Response – MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2 pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2 pc./dobę. Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci  60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i 8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu leczenia drugiego rzutu produktem leczniczym Glivec wynosiła 64 miesiące.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Glivec w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glivec IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi) n=553 n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
[95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem leczniczym Glivec uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia. W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z produktem leczniczym Glivec oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla produktu leczniczego Glivec także zmniejszały się w czasie.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Glivec i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na Glivec. Wpływ leczenia produktem leczniczym Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu leczniczego Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem leczniczym Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C. Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach. W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta – częściową i u 1 pacjenta – całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością. Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach  25 x 10 6 j.m./tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym). W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów. Faza akceleracji Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy. Mieloidalny przełom blastyczny Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfoidalny przełom blastyczny Do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące. Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532) Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235) Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1 95% (92,3–96,3) 71% (65,3–77,2) 31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR) 95% 42% 8%
Brak objawów białaczki (NEL) Nie dotyczy 12% 5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC) Nie dotyczy 17% 18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2 65% (61,2–69,5) 28% (22,0–33,9) 15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI] 53%(43%) [38,6–47,2] 20%(16%) [11,3–21,0] 7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa 12% 7% 8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 260 mg/m 2 pc./dobę (n=5), 340 mg/m 2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m 2 pc./dobę (n=7) i 570 mg/m 2 pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%. 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 340 mg/m 2 pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie produktem leczniczym Glivec powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR – major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glivec we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01). Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADE10
Faza wstępna DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 1- 3;Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4;DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (ogólem 8 kursówleczenia)
Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy;Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowegoukładu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano Glivec (340 mg/m 2 pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Glivec podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Glivec w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie produktem leczniczym Glivec o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem produktu leczniczego Glivec w pierwszych cyklach chemioterapii).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na Glivec na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez produktu leczniczego Glivec (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Konsolidacja blok 1(3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruIT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2(3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1(3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Intensyfikacja blok 1(9 tygodni) Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Reindukcja blok 2(3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15DAUN (45 mg/m2 pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2(9 tygodni) Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 8-28Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33CPM (300 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (Tylko blok 5)12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznaniaVCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): days 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5.Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.)Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe)Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-56Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 µM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL. Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych. Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Glivec w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące Glivec w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-  , leczonych produktem leczniczym Glivec. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało Glivec w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%). Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało Glivec w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali Glivec średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie produktu leczniczego Glivec pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano 5 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną. Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące Glivec w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało Glivec w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało Glivec w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo- szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2 pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną. Badania kliniczne z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST Przeprowadzono jedno, międzynarodowe, randomizowane, niekontrolowane, otwarte badanie drugiej fazy z udziałem pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono i randomizowano 147 pacjentów, którzy otrzymywali doustnie 400 lub 600 mg imatynibu jeden raz na dobę przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 18 do 83 lat z rozpoznaną Kit pozytywną, złośliwą, nieoperacyjną i (lub) z przerzutami postacią GIST. Przeprowadzono rutynowe badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem Kit (A-4502, królicza poliklonalna surowica odpornościowa, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) zgodnie z analizą prowadzoną złożoną metodą awidyna- biotyna-peroksydaza po odzyskaniu antygenu. Pierwszorzędowe kryterium skuteczności ustalono na podstawie obiektywnego odsetka odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym ognisku choroby, a charakterystyka odpowiedzi opierała się na kryteriach SWOG (ang. Southwestern Oncology Group). Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Najlepsza odpowiedź na leczenie w badaniu STIB2222 (GIST)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie dawki (n=147)
400 mg (n=73)600 mg (n=74)
Najlepsza odpowiedź n (%)
Odpowiedź całkowita 1 (0,7)
Odpowiedź częściowa 98 (66,7)
Stabilizacja choroby 23 (15,6)
Progresja choroby 18 (12,2)
Nieocenialne 5 (3,4)
Nieznane 2 (1,4)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było różnicy w stopniu odpowiedzi między obu grupami. Znaczna liczba pacjentów ze stabilizacją choroby w czasie analizy tymczasowej uzyskała częściową odpowiedź w wyniku dłuższego leczenia (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 13 tygodni (95% CI 12–23). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia u osób z odpowiedzią wynosiła 122 tygodnie (95% CI, 106–147), natomiast w całej populacji badania, były to 84 tygodnie (95% CI 71–109). Nie uzyskano mediany całkowitego przeżycia. Wynik analizy przeżywalności przeprowadzonej metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36 miesiącach obserwacji wynosi 68%. W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu leczniczego Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę dobową zwiększono do 800 mg u 103 pacjentów; u 6 pacjentów uzyskano odpowiedź częściową, a u 21 pacjentów – stabilizację choroby po zwiększeniu dawki, w sumie uzyskano poprawę kliniczną u 26%. Jak wynika z dostępnych danych o bezpieczeństwie, zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach leku w wysokości 400 mg i 600 mg na dobę wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Glivec. Badania kliniczne z leczeniem adjuwantowym w GIST W leczeniu adjuwantowym stosowanie produktu leczniczego Glivec badano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, długoterminowym badaniu III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Z9001) z udziałem 773 pacjentów. Wiek pacjentów wahał się od 18 do 91 lat. Do badania włączono pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST z ekspresją białka Kit w badaniu immunochemicznym oraz guzem wielkości  3 cm w największym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w okresie 14-70 dni przed rejestracją.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po resekcji pierwotnego guza GIST pacjentów zrandomizowano do jednego z dwóch ramion badania: z produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg/dobę lub odpowiadającym mu placebo. Leczenie było prowadzone przez rok. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od nawrotu (ang. recurrence-free survival – RFS), określany jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Glivec znamiennie wydłużał RFS. W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec 75% było wolnych od nawrotu po 38 miesiącach w porównaniu z 20 miesiącami w grupie otrzymującej placebo (95% CI odpowiednio [30 – nie do oceny]); [14 – nie do oceny]); (współczynnik ryzyka = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po jednym roku całkowity wskaźnik RFS był znamiennie lepszy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Glivec (97,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (82,3%), (p<0,0001).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko wznowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo było zatem zmniejszone o około 89% (współczynnik ryzyka = 0,113 [0,049-0,264]). Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacji pierwotnego nowotworu GIST było oceniane retrospektywnie na podstawie następujących czynników prognostycznych: wielkość guza, indeks mitotyczny, umiejscowienie guza pierwotnego. Dane dotyczące indeksu mitotycznego uzyskano od 556 z 713 pacjentów z populacji ITT. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki analizy podgrup pacjentów zgodnie z klasyfikacją ryzyka wg Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (NIH) oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych (AFIP). Nie zaobserwowano korzyści w grupach małego i bardzo małego ryzyka. Nie obserwowano poprawy przeżycia całkowitego. Tabela 7 Wyniki analizy RFS badania Z9001 w klasyfikacji ryzyka wg NIH i AFIP

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kryte- rium ryzyka Poziom ryzyka %pacjen- tów Liczba zdarzeń / Liczba pacjentów Całkowity wspólczynnik ryzyka (95%CI)* Wskaźnik RFS (%)
12 miesiąc 24 miesiąc
Glivec vs placebo Glivec vs placebo Glivec vs placebo
NIH Małe 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5
Średnie 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5
Duże 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6
AFIP Bardzo małe 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0
Małe 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100
Umiarkowan e 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3
Duże 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Cały okres obserwacji (follow-up); NE – niemożliwe do oceny Drugie, wieloośrodkowe otwarte badanie III fazy (SSG XVIII/AIO), w którym porównano 12- miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę z 36-miesięcznym leczeniem u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), spełniających jeden z wymienionych warunków: średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu; lub średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego lub każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu lub guzy, które ulegają pęknięciu do jamy otrzewnej. Łącznie 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostali oni randomizowani do grup badawczych (199 pacjentów do grupy leczonej przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczonej przez 36 miesięcy). Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji pacjentów wyniosła 54 miesiące (od daty randomizacji do momentu zakończenia zbierania danych). Od randomizacji pierwszego pacjenta do daty zakończenia upłynęły 83 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu (RFS) określany, jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z jakiegokolwiek powodu. Leczenie produktem leczniczym Glivec przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią produktem leczniczym Glivec (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (Tabela 8, Rysunek 1). Ponadto, 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec znacząco wydłużało całkowity czas przeżycia w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem produktem Glivec (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Rysunek 2).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dłuższe leczenie (> 36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy. Analiza populacji ITT, tzn. całej populacji badania wykazała, że leczenie imatynibem przez 36 miesięcy było lepsze od leczenia trwającego 12 miesięcy. W planowanej analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie typu mutacji, HR dla RFS w przypadku leczenia trwającego 36 miesięcy u pacjentów z mutacją w eksonie 11 wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Z uwagi na małą liczbę obserwowanych zdarzeń nie można wyciągnąć wniosków dla podgrup z innymi, rzadszymi mutacjami. Tabela 8 12-miesięczne i 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec (Badanie SSGXVIII/AIO)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

12-miesięczne leczenie 36-miesięczne leczenie
RFS %(przedział ufności) %(przedział ufności)
12 miesięcy 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 miesięcy 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 miesięcy 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 miesięcy 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 miesięcy 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Przeżycie
36 miesięcy 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 miesięcy 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 miesięcy 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rysunek 1 Estymator Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego punktu końcowego – czasu przeżycia bez nawrotu (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

P < 0,0001Współczynnik ryzyka 0,46(95% Cl, 0,32-0,65)
Pacjent Zdarzenie Cenzorowane
—— (1) Imatynib 12 Mies.: 199 84 115
—– (2) Imatynib 36 Mies.: 198 50 148
│││ Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia w miesiącach
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z ryzykiem zdarzeń
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2 Estymator Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

P = 0,019Współczynnik ryzyka 0,45(95% Cl, 0,22-0,89)
Pacjent Zdarzenie Cenzorowane
—— (1) Imatynib 12 Mies.: 199 25 174
—– (2) Imatynib 36 Mies.: 198 12 186
│││ Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia w miesiącach
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z ryzykiem zdarzeń
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. W 7 publikacjach opisano przypadki 17 pacjentów z GIST (z lub bez obecności Kit oraz mutacjami PDGFR). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, a imatynib podawano zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i w leczeniu przerzutów w dawkach wynoszących od 300 do 800 mg na dobę. U większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brak jest danych potwierdzających występowanie c-kit lub mutacji PDGFR, co mogłoby prowadzić do mieszanych rezultatów klinicznych. Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili właczenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) produktu leczniczego Glivec na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie produktem leczniczym Glivec. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano 5 pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź .
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu leczniczego Glivec Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Glivec oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max i wydłużenie t max o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W badaniach in vitro , z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego. Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC 50 =50 μmol/l) i flukonazol (IC 50 =118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie. W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ta wartość K i jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem. Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity. Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5– 2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg – klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu. Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2 pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24) w 8. i 1.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dniu podawania dawki 340 mg/m 2 pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę. W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawatrtego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do – 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików. W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku. U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego. W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podobnego działania nie obserwowano w dawkach  20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek  20 mg/kg. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych pokolenia F 1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg). Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach  30 mg/kg.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach  30 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka. Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4- krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Do zmian nienowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca. Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Czerwony tlenek żelaza (E172) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol Talk Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Glivec 100 mg tabletki powlekane Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Glivec 400 mg tabletki powlekane Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Glivec 100 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium Opakowanie zawiera 20, 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Glivec 400 mg tabletki powlekane Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 10, 30 lub 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia – CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
platelet-derived growth factor receptor – PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome – HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia – CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors – GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.) ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg) aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.) aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l  75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby
Łagodne Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bosulif 100 mg tabletki powlekane Bosulif 400 mg tabletki powlekane Bosulif 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (szerokość: 5,6 mm; długość: 10,7 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „100” na drugiej. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna (szerokość: 8,8 mm; długość: 16,9 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „400” na drugiej.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Bosulif 500 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna (szerokość: 9,5 mm; długość: 18,3 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „500” na drugiej.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Bosulif jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia ) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase ),  CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase ) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase ), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dawkowanie Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dostosowanie dawki W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response ) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
complete cytogenetic response ) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson ) w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
tyrosine kinase inhibitor ), zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia. W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤ 500 mg na dobę, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%) pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę do 600 mg na dobę .
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku ponadpięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, jednak nie określono ich skuteczności.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
ANC a < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l a ANC, absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve )]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (C Cr ) od 30 do 50 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr < 30 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 ml/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Bosulif należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.
CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)
Często	zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem – CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
Częstość nieznana	reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
Często	neutropenią z gorączką
Niezbyt często	powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia
Rzadko	aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

Rzadko	wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często	niedoczynność tarczycy
Rzadko	nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia
Niezbyt często	zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia
Rzadko	cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często	depresja, bezsenność
Niezbyt często	lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	bóle głowy
Często	neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku,senność
Niezbyt często	krwawienie w OUN*b, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi
Rzadko	udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja
Zaburzenia oka
Często	zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenieostrości wzroku), suchość oczu
Niezbyt często	upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	szumy uszne
Niezbyt często	utrata słuchu, zawroty głowy
Zaburzenia serca
Często	zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności sercac, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca
Niezbyt często	zawał serca (czasem zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa,powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny
Rzadko	przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia
Częstość nieznana	migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	krwotok*d
Często	nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy
Niezbyt często	niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Rzadko	zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata
Częstość nieznana	mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	wysięk w jamie opłucnej*, duszność
Często	obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel
Niezbyt często	nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok*
Rzadko	zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania
Częstość nieznana	śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często	krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenieśluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek

	miękkich jamy ustnej
Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku
Rzadko	gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu
Częstość nieznana	śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka skórnae
Często	łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się
Niezbyt często	agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzeniadotyczące włosów
Rzadko	leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry
Częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsonaf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	bóle kostno-mięśnioweg
Często	bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni
Niezbyt często	rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów
Rzadko	opóźnienie zrastania się nasad kościh, opóźnienie wzrostuh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria
Częstość nieznana	zespół nerczycowy
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Rzadko	aborcja
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	obrzęk obwodowyi, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzyj
Często	osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony*k, dreszcze
Niezbyt często	złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowel
Rzadko	zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Często	zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Niezbyt często	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	stłuczenia

	Co najmniej 2-letni okres obserwacji	Co najmniej 5-letni okres obserwacji	Co najmniej 7-letni okres obserwacji
	Wszystkie stopnie	Stopień3/4	Wszystkie stopnie	Stopień3/4	Wszystkie stopnie	Stopień3/4
Zalecane określenie	Odsetek pacjentów (%)
Biegunka	27	2	28	2	28	2
Retencja płynów	34	4	42	6	48	7
Obrzęk powierzchowny	18	0	21	0	22	0
Wysięk opłucnowy	18	2	24	4	28	5
Obrzęk uogólniony	3	0	4	0	4	0
Wysięk osierdziowy	2	1	2	1	3	1
Nadciśnienie płucne	0	0	0	0	2	1
Krwotok	11	1	11	1	12	1
Krwawienie z
przewodu	2	1	2	1	2	1
pokarmowego

Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3/4
Neutropenia z gorączką	27,0	26,2
Nudności	20,6	5,6
Wymioty	20,6	4,8
Ból brzucha	14,3	3,2
Biegunka	12,7	4,8
Gorączka	12,7	5,6
Bóle głowy	11,1	4,8
Zmniejszone łaknienie	10,3	4,8
Zmęczenie	10,3	0

	Odsetek pacjentów (%)
Wskaźniki hematologiczneNeutropenia	36	58 77	76
Małopłytkowość	23	63 78	74
Niedokrwistość	13	47 74	44

76,8% (71,2–81,8)85,3% (80,4–89,4)	66,2% (60,1–71,9)73,5% (67,7–78,7)	p< 0,007*—
80,3%	74,2%	—
87,3%	82,3%	—

w ciągu 60 miesięcycCCyRa	83,0%	78,5%	—
CCyRb	88,0%	83,8%	—
Większa odpowiedź molekularnac
12 miesięcy	52,1% (45,9-58,3)	33,8% (28,1-39,9)	p< 0,00003*
24 miesiące	64,5% (58,3–70,3)	50% (43,8–56,2)	—
36 miesięcy	69,1% (63,1–74,7)	56,2% (49,9–62,3)	—
48 miesięcy	75,7% (70,0–80,8)	62,7% (56,5–68,6)	—
60 miesięcy	76,4% (70,8–81,5)	64,2% (58,1–70,1)	p=0,0021
	Współczynnik ryzyka (HR)
	w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)
Czas do cCCyR	1,55 (1,0–2,3)	p< 0,0001*
Czas do MMR	2,01 (1,2–3,4)	p< 0,0001*
Trwałość cCCyR	0,7 (0,4–1,4)	p< 0,035
Czas do cCCyR	w ciągu 24 miesięcy (95% CI)1,49 (1,22–1,82)	—
Czas do MMR	1,69 (1,34–2,12)	—
Trwałość cCCyR	0,77 (0,55–1,10)	—
Czas do cCCyR	w ciągu 36 miesięcy (95% CI)1,48 (1,22–1,80)	—
Czas do MMR	1,59 (1,28–1,99)	—
Trwałość cCCyR	0,77 (0,53–1,11)	—
Czas do cCCyR	w ciągu 48 miesięcy (95% CI)1,45 (1,20–1,77)	—
Czas do MMR	1,55 (1,26–1,91)	—
Trwałość cCCyR	0,81 (0,56–1,17)	—
	w ciągu 60 miesięcy (95% CI)
Czas do cCCyR	1,46 (1,20–1,77)	p=0,0001
Czas do MMR	1,54 (1,25–1,89)	p<0,0001
Trwałość cCCyR	0,79 (0,55–1,13)	p=0,1983

GRUPA	# ODPOWIADAJĄCY / # Z RANDOMIZACJĄ	WSPÓŁCZYNNIK
RYZYKA (95% CI)
Dazatynib	198/259
Imatynib	167/260
Dazatynib wobec imatynibu	1,54 (1,25 – 1,89)

Dazatynib N = 235	Pacjenci z BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach	Pacjenci z BCR-ABL> 10% po 3 miesiącach
Liczba pacjentów (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
Transformacja po 60 miesiącach, n/N	6/198 (3,0)	5/37 (13,5)
(%)
Wskaźnik PFS po 60 miesiącach	92,0% (89,6; 95,2)	73,8% (52,0; 86,8)
(95% CI)
Wskaźnik OS po 60 miesiącach	93,8% (89,3; 96,4)	80,6% (63,5; 90,2)

	MIESIĄCE
Pacjenci z ryzykiem zdarzeń<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191	190	188	187	187	184 182 181 180 179 179 177 171	96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33	31	30	29	29	29 28 28 28 27 27 27 26	15 10 6 0 0

		Limfoblasty
Mieloblasty	-czna postać
-czna postać	przełomu
Faza	Faza	przełomu	blastyczne-
przewlekła	akceleracji	blastyczne-	go	Ph+ ALL
(n= 387)	(n= 174)	go (n= 109)	(n= 48)	(n= 46)
Odpowiedź hematologicznab (%)
MaHR (95% CI) n/a	64% (57-72)	33% (24-43)	35% (22-51)	41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)
Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana Meiera)
1 rok	n/a	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 lata	n/a	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Odpowiedź cytogenetycznac (%)
MCyR (95% CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)Bez postępu choroby
1 rok	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2 lata	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Sumarycznie
1 rok	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 lata	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Odsetek odpowiedzi hematologicznejb (%) (95% CI)
CHR	92% (86-95)
Odpowiedź cytogenetycznac (%) (95% CI)
MCyRWszyscy pacjenci	63% (56-71)
Pacjenci oporni na imatynib	59% (50-68)

	1 rok	2 lata	5 lata	7 lata
Większa odpowiedź molekulaWszyscy pacjenci	rnaNA	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Pacjenci oporni na	NA	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją	NA	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)
imatynibuCzas przeżycia bez progresji chorobyb
Wszyscy pacjenci	90% (86, 95)	80% (73, 87)	51% (41, 60)	42% (33, 51)
Pacjenci oporni na	88% (82, 94)	77% (68, 85)	49% (39, 59)	39% (29, 49)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją	97% (92, 100)	87% (76, 99)	56% (37, 76)	51% (32, 67)
imatynibu
Całkowity czas przeżyciaWszyscy pacjenci	96% (93, 99)	91% (86, 96)	78% (72, 85)	65% (56, 72)
Pacjenci oporni na	94% (90, 98)	89% (84, 95)	77% (69, 85)	63% (53, 71)
imatynib
Pacjenci z nietolerancją	100% (100, 100)	95% (88, 100)	82% (70, 94)	70% (52, 82)
imatynibu

	Faza akceleracji	Mieloblastyczna postać przełomublastycznego	Limfoblastyczna postać przełomublastycznego	Ph+ ALL
(n= 158)	(n= 75)	(n= 33)	(n= 40)
MaHRb	66%	28%	42%	38%
(95% CI)	(59-74)	(18-40)	(26-61)	(23-54)
CHRb	47%	17%	21%	33%
(95% CI)	(40-56)	(10-28)	(9-39)	(19-49)
NELb	19%	11%	21%	5%
(95% CI)	(13-26)	(5–20)	(9-39)	(1-17)
MCyRc	39%	28%	52%	70%
(95% CI)	(31-47)	(18-40)	(34-69)	(54-83)
CCyR	32%	17%	39%	50%
(95% CI)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)

	3 miesiące	6 miesięcy	12 miesięcy	24 miesiące
CCyR
(95% CI)
Nowo	43,1%	66,7%	96,1%	96,1%
zdiagnozowani (N = 51)a	(29,3; 57,8)	(52,1; 79,2)	(86,5; 99,5)	(86,5; 99,5)
Leczeni wcześniej	45,7%	71,7%	78,3%	82,6%
imatynibem	(30,9; 61,0)	(56,5; 84,0)	(63,6; 89,1)	(68,6; 92,2)
(N = 46)b
MCyR
(95% CI)
Nowo	60,8%	90,2%	98,0%	98,0%
zdiagnozowani	(46,1; 74,2)	(78,6; 96,7)	(89,6; 100)	(89,6; 100)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej	60,9%	82,6%	89,1%	89,1%
imatynibem	(45,4; 74,9)	(68,6; 92,2)	(76,4; 96,4)	(76,4; 96,4)
(N = 46)b
MMR
(95% CI)
Nowo	7,8%	31,4%	56,9%	74,5%
zdiagnozowani	(2,2; 18,9)	(19,1; 45,9)	(42,2; 70,7)	(60,4; 85,7)
(N = 51)a
Leczeni wcześniej	15,2%	26,1%	39,1%	52,2%
imatynibem(N = 46)b	(6,3; 28,9)	(14,3; 41,1)	(25,1; 54,6)	(36,9; 67,1)

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

Dazatynib – stosowanie u kierowców

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn?

Wpływ dazatynibu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Podstawowe informacje

Co mówią źródła o wpływie dazatynibu?

Różnice w zależności od postaci leku i drogi podania

Indywidualna reakcja organizmu

Dazatynib a bezpieczeństwo za kierownicą – podsumowanie praktyczne

Pytania i odpowiedzi

Czy dazatynib wpływa na prowadzenie samochodu?

Jakie objawy po dazatynibie mogą być niebezpieczne dla kierowcy?

Czy można prowadzić pojazdy od razu po zażyciu dazatynibu?

Czy każda dawka dazatynibu może wywołać zawroty głowy lub zaburzenia widzenia?

Jak rozpoznać działania niepożądane związane z dazatynibem?

Czy wszystkie postacie i dawki dazatynibu wpływają tak samo?

Kiedy należy szczególnie uważać?

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często:	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko:	Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana:	Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często:	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często:	Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko:	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Jadłowstręt
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko:	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Bezsenność
Niezbyt często:	Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko:	Stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy2
Często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często:	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko:	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana:	Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często:	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często:	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko:	Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana:	Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko:	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana:	Zapalenie osierdzia, tamponada serca
Zaburzenia naczyniowe4
Często:	Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często:	Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana:	Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często:	Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko:	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność oddechowa11, choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często:	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często:	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko:	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana:	Niedrożność jelit, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko:	Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często:	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często:	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko:	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana:	Zespół ręka-stopa, rogowacenie liszajowate, liszaj płaski, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS), pseudoporfiria
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często:	Obrzęk stawów
Niezbyt często:	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko:	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana:	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana:	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko:	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często:	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często:	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie masy ciała
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko:	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

	Glivec	IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	n=553	n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

	Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532)	Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235)	Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR)	95%	42%	8%
Brak objawów białaczki (NEL)	Nie dotyczy	12%	5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)	Nie dotyczy	17%	18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI]	53%(43%) [38,6–47,2]	20%(16%) [11,3–21,0]	7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa	12%	7%	8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

Badanie ADE10
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II	CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne	CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia	Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji	VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne	Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 1- 3;Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4;DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (ogólem 8 kursówleczenia)
Podtrzymywanie remisji	VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy;Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowegoukładu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

Konsolidacja blok 1(3 tygodnie)	VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruIT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2(3 tygodnie)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 1(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Reindukcja blok 2(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15DAUN (45 mg/m2 pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 8-28Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33CPM (300 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5	Napromienianie czaszki (Tylko blok 5)12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznaniaVCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): days 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5.Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.)Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50