Dalteparyna – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania: Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli. Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3 Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

/ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę* od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

* Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu. Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki. Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora. Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dawkę produktu leczniczego FRAGMIN wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta: W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m. podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3. Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m. /ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu. Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku. Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę* od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania. * Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dawkowanie

Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane. W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l). Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/µl lub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3). Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni. Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa. Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów. Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m. Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny. Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”. Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m. a.xa/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych: 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową): Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania: Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli. Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

/ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

* Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu. Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki. Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora. Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane. W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l). Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/µl lub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3). Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni. Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa. Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów. Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m. Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny. Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”. Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 7 500 j.m. a.xa/0,3 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin. Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Dawkę produktu leczniczego FRAGMIN wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta: W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m. podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3. Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m. /ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu. Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku. Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę* od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania. * Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dawkowanie

Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane. W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l). Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/µl lub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3). Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni. Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa. Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów. Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m. Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny. Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”. Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 12 500 j.m. a.xa/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia. U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny. Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne. Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. 2 500 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1: Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6: Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli. Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m. /ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu. Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku. Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – 10 000 j.m./ml, 25 000 j.m./ml od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki. Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa. W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora. Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dawkowanie

Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość pohe parynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane. W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l). Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/µl lub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3). Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni. Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa. Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów. Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m. Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny. Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”. Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 18 000 j.m. a.xa/0,72 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych: 2 500 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową): Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania: Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Dawkę produktu leczniczego FRAGMIN wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta: W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m. podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3. Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m. /ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu. Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku. Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę* od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania. * Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dawkowanie

Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane. W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l). Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/µl lub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3). Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni. Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa. Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów. Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m. Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny. Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”. Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml: 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml, 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml: 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 j.m. a.xa/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum) 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wskazania do stosowania

wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu. Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli. Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny. Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wlewu dożylnego. Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml. Ogólne zabiegi chirurgiczne.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej). 1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny 5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. 2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem: 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie. Początek podawania produktu po zabiegu: 2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. Okres podawania: Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty- Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

podskórnie co 12 godzin. W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce 200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m. Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli. Tabela 1. Dawka dalteparyny sodowej Masa ciała (kg) – Dawka dalteparyny sodowej (j.m.) ≤56 – 7 500 57 – 68 – 10 000 69 – 82 – 12 500 83 – 98 – 15 000 ≥99 – 18 000 Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należy wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 50 000/mm3.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny. Tabela 2. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) – Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) – Średnia redukcja dawki (%) ≤56 – 7 500 – 5 000 – 33 57 – 68 – 10 000 – 7 500 – 25 69 – 82 – 12 500 – 10 000 – 20 83 – 98 – 15 000 – 12 500 – 17 ≥99 – 18 000 – 15 000 – 17 Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

/ml (zakres 0,5- 1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną. Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie 2 500 j.m./ml. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie produktu, powinna je wykonać osoba należąca do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego. Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Tabela 3 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ Grupa wiekowa – Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat – 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat – 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat – 100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę Tabela 4 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży Wiek – Zalecane stężenie produktu do podawania – Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę od 1. miesiąca do 2 lat – 2 500 j.m./ml – V (substancja czynna) + 3V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania od 8 do 17 lat – 10 000 j.m./ml – Nie ma konieczności rozcieńczania Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

* Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu. Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6). Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać 4 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki. Dawka podtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu. Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2). W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym). Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora. Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia. Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w tym celu nie jest zalecane.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy. Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Interwencja w trakcie Ciąży” (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m/kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3). Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca. Karmienie piersi? Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet (pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana*: Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nieznana*: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana*: Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana*: Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana*: Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podskórny krwiak w miejscu podania, Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*: Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Ryzyko krwawienia zależy od dawki.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Działania niepożądane

Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia. Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04 FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: – 3,57 do – 0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej. W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01). Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21). Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. doprowadziło do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg. Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania. Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem. Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) Vd/F (ml/kg mc.) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Średnie pochodne (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation); t½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; Vd = objętość dystrybucji

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4). Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap. Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania 1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml 3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 20 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml 4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml 5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml 6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml 7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fragmin, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. a.xa/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin. Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2. Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clexane, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór o wartości pH 5,5 – 7,5.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Clexane jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie walidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 g/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3). Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek u kobiet o niskiej masie ciała i mężczyzn o niskiej masie ciała co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność produktu Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. Sód W przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 210 mg/dobę, ten produkt leczniczy zawiera więcej niż 24 mg sodu w każdej dawce. Ostra uogólniona osutka krostkowa Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Clexane. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia*, przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe. Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. 17. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj?

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia. Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. 21.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ZP zakończona zgonem lub krwawienie zakończone zgonem 48 (3,4%) (2,4%-4,3%) 7 (1,6%) (0,4%-2,7%) 35 (6,6%) (4,5%-8,7%) 5 (1,2%) (0,2%-2,3%) 0 (0%) – 1 (2,6%) (0%-7,8%) 11 (2,6%) (1,1%-4,1%) * Wszystkie dane z 95% CI Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli być leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową. Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha), wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, że dane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 , 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne: Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 4.2. 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawki 3 lata Rozcieńczony roztwór: Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Clexane 2000 j.m. (20 mg)/ 0,2 ml, 4000 j.m. (40 mg)/ 0,4 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 9 x 10, 100 x 10 i 200 x 10 ampułko-strzykawek. Clexane 6000 j.m. (60 mg)/ 0,6 ml, 8000 j.m. (80 mg)/ 0,8 ml, 10 000 j.m. (100 mg)/ 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego). Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 x 10 i 9 x 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki są gotowe do bezpośredniego użycia. Sposób podawania patrz punkt 4.2.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Dane farmaceutyczne

Należy używać jedynie roztwory przejrzyste, bezbarwne, lub żółtawe. Ampułko-strzykawki są z lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego. Instrukcje użycia zostały przedstawione w ulotce dla pacjenta. Każda ampułkostrzykawka przeznaczone jest tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clexane, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór o wartości pH 5,5 – 7,5.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Clexane jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie walidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 g/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Clexane. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia*, przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. 17. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. 21. ZP zakończona zgonem lub krwawienie zakończone zgonem 48 (3,4%) (2,4%-4,3%) 7 (1,6%) (0,4%-2,7%) 35 (6,6%) (4,5%-8,7%) 5 (1,2%) (0,2%-2,3%) 0 (0%) – 1 (2,6%) (0%-7,8%) 11 (2,6%) (1,1%-4,1%) * Wszystkie dane z 95% CI Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli być leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową. Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha), wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, że dane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 , 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 4.2. 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawki 3 lata Rozcieńczony roztwór: Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Clexane 2000 j.m. (20 mg)/ 0,2 ml, 4000 j.m. (40 mg)/ 0,4 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 9 x 10, 100 x 10 i 200 x 10 ampułko-strzykawek. Clexane 6000 j.m. (60 mg)/ 0,6 ml, 8000 j.m. (80 mg)/ 0,8 ml, 10 000 j.m. (100 mg)/ 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego). Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 x 10 i 9 x 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki są gotowe do bezpośredniego użycia. Sposób podawania patrz punkt 4.2.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Należy używać jedynie roztwory przejrzyste, bezbarwne, lub żółtawe. Ampułko-strzykawki są z lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego. Instrukcje użycia zostały przedstawione w ulotce dla pacjenta. Każda ampułkostrzykawka przeznaczone jest tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clexane, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór o wartości pH 5,5 – 7,5.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Clexane jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie walidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni): Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi: U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 g/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Krwotok: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne: W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe: Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3). Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry: Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej: W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia: Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Sztuczne zastawki serca: Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca: Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Pacjenci o niskiej masie ciała: Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek u kobiet o niskiej masie ciała i mężczyzn o niskiej masie ciała co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Pacjenci otyli: Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia: Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność produktu: Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. Sód: W przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 210 mg/dobę, ten produkt leczniczy zawiera więcej niż 24 mg sodu w każdej dawce. Ostra uogólniona osutka krostkowa: Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Clexane. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia*, przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. 17. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. 21. ZP zakończona zgonem lub krwawienie zakończone zgonem 48 (3,4%) (2,4%-4,3%) 7 (1,6%) (0,4%-2,7%) 35 (6,6%) (4,5%-8,7%) 5 (1,2%) (0,2%-2,3%) 0 (0%) – 1 (2,6%) (0%-7,8%) 11 (2,6%) (1,1%-4,1%) * Wszystkie dane z 95% CI Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli być leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową. Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha), wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, że dane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 , 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 4.2. 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawki 3 lata Rozcieńczony roztwór: Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Clexane 2000 j.m. (20 mg)/ 0,2 ml, 4000 j.m. (40 mg)/ 0,4 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 9 x 10, 100 x 10 i 200 x 10 ampułko-strzykawek. Clexane 6000 j.m. (60 mg)/ 0,6 ml, 8000 j.m. (80 mg)/ 0,8 ml, 10 000 j.m. (100 mg)/ 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego). Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 x 10 i 9 x 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki są gotowe do bezpośredniego użycia. Sposób podawania patrz punkt 4.2.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Należy używać jedynie roztwory przejrzyste, bezbarwne, lub żółtawe. Ampułko-strzykawki są z lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego. Instrukcje użycia zostały przedstawione w ulotce dla pacjenta. Każda ampułkostrzykawka przeznaczone jest tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Clexane, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach Clexane, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór o wartości pH 5,5 – 7,5.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Clexane jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie walidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 g/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Identyfikowalność produktu Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta. Sód W przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 210 mg/dobę, ten produkt leczniczy zawiera więcej niż 24 mg sodu w każdej dawce.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Odpowiada to 1,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ostra uogólniona osutka krostkowa Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Clexane. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia*, przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. 17. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. 21. ZP zakończona zgonem lub krwawienie zakończone zgonem 48 (3,4%) (2,4%-4,3%) 7 (1,6%) (0,4%-2,7%) 35 (6,6%) (4,5%-8,7%) 5 (1,2%) (0,2%-2,3%) 0 (0%) – 1 (2,6%) (0%-7,8%) 11 (2,6%) (1,1%-4,1%) * Wszystkie dane z 95% CI Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli być leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową. Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha), wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, że dane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 , 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 4.2. 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawki 3 lata Rozcieńczony roztwór: Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Clexane 2000 j.m. (20 mg)/ 0,2 ml, 4000 j.m. (40 mg)/ 0,4 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego).

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 9 x 10, 100 x 10 i 200 x 10 ampułko-strzykawek. Clexane 6000 j.m. (60 mg)/ 0,6 ml, 8000 j.m. (80 mg)/ 0,8 ml, 10 000 j.m. (100 mg)/ 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutylowej i bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lub PREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego). Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 ampułko-strzykawek i w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 x 10 i 9 x 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki są gotowe do bezpośredniego użycia. Sposób podawania patrz punkt 4.2.

CHPL leku Clexane, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Należy używać jedynie roztwory przejrzyste, bezbarwne, lub żółtawe. Ampułko-strzykawki są z lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego. Instrukcje użycia zostały przedstawione w ulotce dla pacjenta. Każda ampułkostrzykawka przeznaczone jest tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neoparin, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań Neoparin, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań Neoparin, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań Neoparin, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań Neoparin, 10 000 j.m. (100 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Neoparin jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2). Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej i zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworow?

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka to 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podawana dwa razy na dobę we wstrzyknięciach podskórnych przez 5 do 10 dni, a następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym podawana do 6 miesięcy. Korzyści z przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (iv., bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2) Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min):

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

Znieczuleniem podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym bądź znieczuleniem miejscowym, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku; jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub z deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano ten produkt w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m2 pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność produktu Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta. Ostra uogólniona osutka krostkowa Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Neoparin. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Neoparin jest produktem leczniczym biopodobnym. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano enoksaparynę sodową drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano enoksaparynę sodową drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Produkt można również przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C) jednak nie dłużej niż 1 miesiąc. Nie zamrażać. Nie stosować po upływie terminu ważności. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy, tłoczkiem oraz igłą w osłonce, z nasadką zabezpieczającą lub bez, w blistrze PVC/papier lub PVC/przezroczysta folia, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

2 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,2 ml 2 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,4 ml 2 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,6 ml 2 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,8 ml 2 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą po 1,0 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania INSTRUKCJA UŻYCIA: AMPUŁKO-STRZYKAWKA Sposób samodzielnego podawania wstrzyknięcia leku Neoparin przez pacjenta. Jeśli pacjent może samodzielnie podać sobie ten lek, lekarz lub pielęgniarka pokażą mu, jak to zrobić. Nie należy podejmować prób samodzielnego wstrzykiwania leku bez wcześniejszego przeszkolenia. Jeśli pacjent nie jest pewien co zrobić, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Przed samodzielnym wstrzyknięciem leku Neoparin Sprawdzić termin ważności leku. Nie używać go, jeśli termin ten upłynął.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Sprawdzić czy ampułko-strzykawka nie jest uszkodzona i czy lek ma postać przezroczystego roztworu. Jeśli nie, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Nie stosować tego leku, jeżeli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany w wyglądzie produktu. Upewnić się, że planowana dawka leku do podania jest znana. Obejrzeć brzuch w celu sprawdzenia, czy ostatnie wstrzyknięcie nie spowodowało zaczerwienienia, zmiany zabarwienia skóry, obrzęku, sączenia lub utrzymywania się bolesności – jeśli tak, należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Zdecydować, gdzie zostanie wstrzyknięty lek. Lek należy podawać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha. Lek ten należy wstrzykiwać tuż pod skórę na brzuchu, ale niezbyt blisko pępka lub jakiejkolwiek tkanki bliznowatej (odległość powinna wynosić co najmniej 5 cm). Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania leku Neoparin Umyć wodą i mydłem ręce oraz miejsce, gdzie będzie wstrzykiwany lek.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Osuszyć. Usiąść lub położyć się w wygodnej, zrelaksowanej pozycji. Upewnić się, że planowane miejsce wstrzyknięcia leku jest widoczne. Idealne jest zastosowanie leżaka, fotela lub łóżka z poduszkami. Wybrać miejsce po prawej lub lewej stronie brzucha. Powinno ono znajdować się w odległości co najmniej 5 cm od pępka w stronę boku. Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły. Ampułko-strzykawka jest fabrycznie wypełniona lekiem i gotowa do użycia. Nie należy naciskać na tłoczek przed wstrzyknięciem leku w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to spowodować utratę części leku. Po zdjęciu osłonki nie należy dopuszczać do zetknięcia się igły z jakimkolwiek przedmiotem. Ma to na celu zapewnienie czystości (jałowości) igły. Przytrzymać ampułko-strzykawkę (jak ołówek) w ręce używanej do pisania, a drugą ręką delikatnie ścisnąć pomiędzy kciukiem i palcem wskazującym oczyszczone miejsce na brzuchu, tworząc fałd skórny.

CHPL leku Neoparin, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego w taki sposób przez cały czas podawania wstrzyknięcia. Trzymać ampułko-strzykawkę w taki sposób, aby igła była skierowana do dołu (pionowo pod kątem 90º). Wprowadzić całą długość igły do fałdu skórnego. Nacisnąć tłoczek palcem. Spowoduje to przemieszczenie się leku do tkanki tłuszczowej na brzuchu. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego przez cały czas podawania wstrzyknięcia. Wyjąć igłę, wyciągając ją prosto. Aby uniknąć powstawania sińca, nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia po jego podaniu. Wcisnąć mocno tłoczek strzykawki. Zabezpieczenie igły, które jest w formie plastikowego cylindra, nasunie się automatycznie na igłę całkowicie ją zasłaniając. Wyrzucić zużytą ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawki nie należy wyrzucać do domowego pojemnika na odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crusia, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 10 000 j.m. (100 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg)/1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Crusia jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7-10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.), jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres od 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150-300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność produktu W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (> 100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (> 100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli na podstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Działania niepożądane

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Produkt leczniczy Crusia jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe. Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5-2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (< 57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 25. Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Crusia 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,2 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 10 000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(100 mg)/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia. Ampułko-strzykawki produktu leczniczego Crusia to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg/ml (10 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować. Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crusia, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 12 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 120 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 15 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 150 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Crusia jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7-10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres od 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150-300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). 4.3 Dawkowanie u dzieci i młodzieży Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. 4.4 Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. 4.5 Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). 4.6 Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15-30] ml/minutę): Wskazanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Przedłużone leczenie ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat) Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat) Schemat dawkowania 2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 godziny Bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 godziny Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/minutę) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/minutę), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. 4.7 Sposób podawania Produktu leczniczego Crusia nie należy podawać domięśniowo. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia. Technika wstrzyknięcia podskórnego: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych. W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. Uwaga dotycząca ampułko-strzykawek wyposażonych w automatyczny system zabezpieczającym: System zabezpieczający jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania produktu leczniczego przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi. W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością soli fizjologicznej lub roztworu dekstrozy przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg) W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiar objętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnych. Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie produktu leczniczego do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Aby uzyskać roztwór o stężeniu 300 j.m./ml (3 mg/ml) przy użyciu ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (z roztworem fizjologicznym soli (0,9%) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy) w następujący sposób: Pobrać 30 ml płynu z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i usunąć ten płyn. Wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej do pozostałych w worku 20 ml roztworu. Delikatnie wymieszać zawartość worka. Pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej. Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość, która ma być wstrzykiwana przez linię dożylną, po wykonaniu rozcieńczenia do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg)/ml. Masa ciała Wymagana dawka Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg)/ml [kg] [j.m.] [ml] 45 1350 4,5 50 1500 5 55 1650 5,5 60 1800 6 65 1950 6,5 70 2100 7 75 2250 7,5 80 2400 8 85 2550 8,5 90 2700 9 95 2850 9,5 100 3000 10 105 3150 10,5 110 3300 11 115 3450 11,5 120 3600 12 125 3750 12,5 130 3900 13 135 4050 13,5 140 4200 14 145 4350 14,5 150 4500 15 Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego: W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

4.8 Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

direct oral anticoagulants, DOAC) W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. 4.9 Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Dawki stosowane w profilaktyce: Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30] ml/minutę należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego. Dawki stosowane w leczeniu: Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30] ml/minutę należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 48 godzin. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dawkowanie

Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczną, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (> 100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (> 100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli na podstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym Profilaktyka u pacjentów z czynną chorobą nowotworow? Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym Profilaktyka u pacjentów z czynną chorobą nowotworow? Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Interakcje

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania. W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

(1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym Profilaktyka u pacjentów z czynną chorobą nowotworow? Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym Profilaktyka u pacjentów z czynną chorobą nowotworow? Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Działania niepożądane

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05. Crusia jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5-2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją: Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (< 57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Crusia 12 000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(120 mg)/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 10, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 10, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg/ml (15 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawki produktu leczniczego Crusia to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce. Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować. Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Losmina, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Losmina jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2). Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy. Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75–325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). 4.3 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. 4.4 Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. 4.5 Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty). 5.1 Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15–30] ml/min): Wskazanie: Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej Schemat dawkowania: 2000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

(20 mg) podskórnie raz na dobę Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat): 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat): Bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek. Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Sposób podawania Produktu leczniczego Losmina nie należy podawać domięśniowo. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia. Technika wstrzyknięcia podskórnego: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych. W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. Uwaga dotycząca ampułko-strzykawek wyposażonych w automatyczny system bezpieczeństwa: System bezpieczeństwa jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania leku przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania leku.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi. W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością soli fizjologicznej lub roztworu dekstrozy przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg): W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiar objętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnej. Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu: W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie produktu leczniczego do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Aby uzyskać roztwór o stężeniu 300 j.m./ml (3 mg/ml) przy użyciu ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (z roztworem fizjologicznym soli (0,9%) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy) w następujący sposób: Pobrać 30 ml płynu z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i usunąć ten płyn. Wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej do pozostałych w worku 20 ml roztworu. Delikatnie wymieszać zawartość worka. Pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej. Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość, która ma być wstrzykiwana przez linię IV, po zakończeniu rozcieńczenia w stężeniu 300 jm/ml: Masa ciała [kg] Wymagana dawka j.m. (30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.)) Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml 45 1350 4,5 50 1500 5 55 1650 5,5 60 1800 6 65 1950 6,5 70 2100 7 75 2250 7,5 80 2400 8 85 2550 8,5 90 2700 9 95 2850 9,5 100 3000 10 105 3150 10,5 110 3300 11 115 3450 11,5 120 3600 12 125 3750 12,5 130 3900 13 135 4050 13,5 140 4200 14 145 4350 14,5 150 4500 15 Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego: W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA): Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

direct oral anticoagulants, DOAC): W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Dawki stosowane w profilaktyce: Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynkowego. Dawki stosowane w leczeniu: Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 48 godzin. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dawkowanie

Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli jest zasadniczo „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Losmina.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania. W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

(1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja Profilaktyka Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Losmina. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Losmina jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją: Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku. Losmina 2000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(20 mg) /0,2 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,2 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia. Ampułko-strzykawki Losmina to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce. Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crusia, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 12 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 120 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 15 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 150 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Crusia jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7-10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres od 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150-300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). 4.3 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. 4.4 Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. 4.5 Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). 4.6 Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15-30] ml/minutę): Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: 2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę Przedłużone leczenie ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat): 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 godziny Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat): Bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 godziny Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek. Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/minutę) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/minutę), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. 4.7 Sposób podawania Produktu leczniczego Crusia nie należy podawać domięśniowo.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia. Technika wstrzyknięcia podskórnego: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Uwaga dotycząca ampułko-strzykawek wyposażonych w automatyczny system zabezpieczającym: System zabezpieczający jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania produktu leczniczego przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością soli fizjologicznej lub roztworu dekstrozy przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy. Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg) W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiar objętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie produktu leczniczego do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Aby uzyskać roztwór o stężeniu 300 j.m./ml (3 mg/ml) przy użyciu ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (z roztworem fizjologicznym soli (0,9%) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy) w następujący sposób: Pobrać 30 ml płynu z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i usunąć ten płyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej do pozostałych w worku 20 ml roztworu. Delikatnie wymieszać zawartość worka. Pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej. Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę. Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość, która ma być wstrzykiwana przez linię dożylną, po wykonaniu rozcieńczenia do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg)/ml. Masa ciała Wymagana dawka Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia 45 1350 j.m. 4,5 ml 50 1500 j.m. 5 ml 55 1650 j.m. 5,5 ml 60 1800 j.m. 6 ml 65 1950 j.m. 6,5 ml 70 2100 j.m. 7 ml 75 2250 j.m. 7,5 ml 80 2400 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

8 ml 85 2550 j.m. 8,5 ml 90 2700 j.m. 9 ml 95 2850 j.m. 9,5 ml 100 3000 j.m. 10 ml 105 3150 j.m. 10,5 ml 110 3300 j.m. 11 ml 115 3450 j.m. 11,5 ml 120 3600 j.m. 12 ml 125 3750 j.m. 12,5 ml 130 3900 j.m. 13 ml 135 4050 j.m. 13,5 ml 140 4200 j.m. 14 ml 145 4350 j.m. 14,5 ml 150 4500 j.m. 15 ml Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego: W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. 4.8 Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. 4.9 Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4). Dawki stosowane w profilaktyce: Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30] ml/minutę należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego. Dawki stosowane w leczeniu: Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3). W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30] ml/minutę należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 48 godzin. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dawkowanie

(0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika. Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (> 100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (> 100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli na podstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym: Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym: Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Interakcje

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania. W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

(1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym: Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5). Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.9 Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym: Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucn?

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 4.10 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 4.11 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Działania niepożądane

Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05. Crusia jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5-2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją: Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (< 57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Crusia 12 000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(120 mg)/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 10, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 10, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg/0,8 ml (12 000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawki produktu leczniczego Crusia to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce. Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować. Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crusia, 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Crusia, 10 000 j.m. (100 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg)/1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Crusia jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7-10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.), jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres od 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150-300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność produktu W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (> 100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (> 100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli na podstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Crusia. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1 776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1 169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1 578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Produkt leczniczy Crusia jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe. Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5-2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (< 57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 25. Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Crusia 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,2 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Produkt leczniczy Crusia 10 000 j.m.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(100 mg)/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia. Ampułko-strzykawki produktu leczniczego Crusia to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce.

CHPL leku Crusia, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować. Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Losmina, 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Losmina, 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2000 j.m. (20 mg) /0,2 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 2000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 20 mg) w 0,2 ml wody do wstrzykiwań. 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 4000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 40 mg) w 0,4 ml wody do wstrzykiwań. 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 6000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

aktywności anty-Xa (co odpowiada 60 mg) w 0,6 ml wody do wstrzykiwań. 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 8000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 80 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 10 000 j.m. (100 mg) /1,0 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 10 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 100 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Klarowny roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Losmina jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wskazania do stosowania

Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2). Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy. Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75–325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty). 5.1 Zaburzenia czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15–30] ml/min): Wskazanie: Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej Schemat dawkowania: 2000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

(20 mg) podskórnie raz na dobę Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat): 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat): Bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek. Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Sposób podawania. Produktu leczniczego Losmina nie należy podawać domięśniowo. 5.2 W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy: lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia. Technika wstrzyknięcia podskórnego: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych. W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dawkowanie

Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. Uwaga dotycząca ampułko-strzykawek wyposażonych w automatyczny system bezpieczeństwa: System bezpieczeństwa jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania leku przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania leku.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przeciwwskazania

Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Specjalne środki ostrozności

acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Losmina. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Działania niepożądane

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Losmina jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Urząd Rejestracji Produktów Leczniczy, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją: Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwania w ampułko-strzykawce ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, tłoczkiem i igłą w osłonce, z automatycznym urządzeniem zabezpieczającym lub bez takiego urządzenia. Ampułko-strzykawki są przechowywane w tacach plastikowych. Całość w tekturowym pudełku. Losmina 2000 j.m.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

(20 mg) /0,2 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,2 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 4000 j.m. (40 mg) /0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml bez podziałki. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 20, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 6000 j.m. (60 mg) /0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 8000 j.m. (80 mg) /0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml. Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Losmina 10 000 j.m. (100 mg) /1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 i 50 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułkostrzykawka jest gotowa do natychmiastowego użycia (patrz punkt 4.2). W przypadku strzykawek z systemem zabezpieczającym igła musi być skierowana w stronę przeciwną do użytkownika i wszelkich innych osób znajdujących się w otoczeniu. System zabezpieczający jest aktywowany przez silne wciśnięcie pręta tłoka. Osłonka zabezpieczająca automatycznie przykryje igłę i rozlegnie się słyszalne kliknięcie, potwierdzające aktywację urządzenia. Ampułko-strzykawki Losmina to pojemniki jednodawkowe – niezużyte pozostałości produktu należy wyrzucić. Sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu lub strzykawce. Jeśli upłynął termin ważności produktu leczniczego, nie należy go stosować.

CHPL leku Losmina, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)

Dane farmaceutyczne

Należy się upewnić, że ampułko-strzykawka nie została uszkodzona, produkt jest przezroczystym roztworem i nie ma w nim żadnej materii cząsteczkowej. Jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub produkt nie jest przezroczysty, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Natychmiast po użyciu należy usunąć ampułko-strzykawkę, wyrzucając ją do najbliższego pojemnika na odpady ostre (z igłą). Wieko pojemnika musi być szczelnie zamknięte, a sam pojemnik musi znajdować się w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neoparin Forte, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml, roztwór do wstrzykiwań Neoparin Forte, 15 000 j.m. (150 mg)/1 ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12 000 j.m. (120 mg) /0,8 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 12 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 120 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. 15 000 j.m. (150 mg) /1 ml Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową (Enoxaparinum natricum) w ilości odpowiadającej 15 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 150 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Neoparin Forte jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w: Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Wskazania do stosowania

Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową. Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2). Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej i zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworow?

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka to 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podawana dwa razy na dobę we wstrzyknięciach podskórnych przez 5 do 10 dni, a następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym podawana do 6 miesięcy. Korzyści z przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni. Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (iv.; bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2) Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min): Wskazanie: Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej Schemat dawkowania: 2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę Wskazanie: Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Schemat dawkowania: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Wskazanie: Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z aktywną chorobą nowotworow? Schemat dawkowania: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę Wskazanie: Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST Schemat dawkowania: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę W przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat): 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

(1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny W przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat): Bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godziny Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Sposób podawania Produktu leczniczego Neoparin Forte nie należy podawać domięśniowo.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

W przypadku używania ampułek lub fiolek wielodawkowych zaleca się używanie strzykawki tuberkulinowej lub jej odpowiednika w celu zapewnienia pobrania odpowiedniej objętości leku. Technika wstrzyknięcia podskórnego: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych. W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. Uwaga dotycząca ampułko-strzykawek wyposażonych w automatyczny system bezpieczeństwa: System bezpieczeństwa jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania leku przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania leku. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnym (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Do wstrzykiwań dożylnych można używać zarówno fiolek wielodawkowych jak i ampułko-strzykawek. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi. W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością soli fizjologicznej lub roztworu dekstrozy przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy. Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg) W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

(30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiar objętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnej. Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie leku do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę. Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia przez linię dożylną po wykonaniu rozcieńczenia do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml. Wymagana dawka: 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml [kg] j.m. [mg] [ml] 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego: W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparynę sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

direct oral anticoagulants, DOAC) W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w profilaktyce Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego. Dawki stosowane w leczeniu Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dawkowanie

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika. Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z: Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4). Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przeciwwskazania

Znieczuleniem podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym bądź znieczuleniem miejscowym, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych. Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku; jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub z deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano ten produkt w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Identyfikowalność produktu Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta. Ostra uogólniona osutka krostkowa Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: Salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności: Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności: Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, Dextran 40, Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu: Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środek ostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczego Neoparin Forte. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia* Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy) Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Pokrzywka, świąd, rumień Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry Rzadko: Łysienie* Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGRP).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn) Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Działania niepożądane

Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05 Neoparin Forte jest produktem leczniczym biopodobnym. Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacj? Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano enoxaparynę sodową drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano enoksaparynę sodową drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono działań niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie zamrażać. Nie stosować po upływie terminu ważności. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy, tłoczkiem oraz igłą w osłonce, z nasadką zabezpieczającą lub bez, w blistrze PVC/papier lub PVC/przezroczysta folia, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

2, 6, 10 lub 30 ampułko-strzykawek z igłą po 0,8 ml, z nasadką zabezpieczającą lub bez. 2, 6, 10 lub 30 ampułko-strzykawek z igłą po 1 ml, z nasadką zabezpieczającą lub bez. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania INSTRUKCJA UŻYCIA: AMPUŁKO-STRZYKAWKA Sposób samodzielnego podawania wstrzyknięcia leku Neoparin Forte przez pacjenta. Jeśli pacjent może samodzielnie podać sobie ten lek, lekarz lub pielęgniarka pokażą mu, jak to zrobić. Nie należy podejmować prób samodzielnego wstrzykiwania leku bez wcześniejszego przeszkolenia. Jeśli pacjent nie jest pewien co zrobić, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Przed samodzielnym wstrzyknięciem leku Neoparin Forte Sprawdzić termin ważności leku. Nie używać go, jeśli termin ten upłynął. Sprawdzić czy ampułko-strzykawka nie jest uszkodzona i czy lek ma postać przezroczystego roztworu.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie, należy użyć innej ampułko-strzykawki. Nie stosować tego leku, jeżeli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany w wyglądzie produktu. Upewnić się, że planowana dawka leku do podania jest znana. Obejrzeć brzuch w celu sprawdzenia, czy ostatnie wstrzyknięcie nie spowodowało zaczerwienienia, zmiany zabarwienia skóry, obrzęku, sączenia lub utrzymywania się bolesności – jeśli tak, należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Zdecydować, gdzie zostanie wstrzyknięty lek. Lek należy podawać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha. Lek ten należy wstrzykiwać tuż pod skórę na brzuchu, ale niezbyt blisko pępka lub jakiejkolwiek tkanki bliznowatej (odległość powinna wynosić co najmniej 5 cm). Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania leku Neoparin Forte Umyć wodą i mydłem ręce oraz miejsce, gdzie będzie wstrzykiwany lek. Osuszyć. Usiąść lub położyć się w wygodnej, zrelaksowanej pozycji.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Upewnić się, że planowane miejsce wstrzyknięcia leku jest widoczne. Idealne jest zastosowanie leżaka, fotela lub łóżka z poduszkami. Wybrać miejsce po prawej lub lewej stronie brzucha. Powinno ono znajdować się w odległości co najmniej 5 cm od pępka w stronę boku. Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły. Ampułko-strzykawka jest fabrycznie wypełniona lekiem i gotowa do użycia. Nie należy naciskać na tłoczek przed wstrzyknięciem leku w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to spowodować utratę części leku. Po zdjęciu osłonki nie należy dopuszczać do zetknięcia się igły z jakimkolwiek przedmiotem. Ma to na celu zapewnienie czystości (jałowości) igły. Przytrzymać ampułko-strzykawkę (jak ołówek) w ręce używanej do pisania, a drugą ręką delikatnie ścisnąć pomiędzy kciukiem i palcem wskazującym oczyszczone miejsce na brzuchu, tworząc fałd skórny. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego w taki sposób przez cały czas podawania wstrzyknięcia.

CHPL leku Neoparin Forte, roztwór do wstrzykiwań, 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Trzymać ampułko-strzykawkę w taki sposób, aby igła była skierowana do dołu (pionowo pod kątem 90º). Wprowadzić całą długość igły do fałdu skórnego. Nacisnąć tłoczek palcem. Spowoduje to przemieszczenie się leku do tkanki tłuszczowej na brzuchu. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego przez cały czas podawania wstrzyknięcia. Wyjąć igłę, wyciągając ją prosto. Aby uniknąć powstawania sińca, nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia po jego podaniu. Wcisnąć mocno tłoczek strzykawki. Zabezpieczenie igły, które jest w formie plastikowego cylindra, nasunie się automatycznie na igłę całkowicie ją zasłaniając. Wyrzucić zużytą ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawki nie należy wyrzucać do domowego pojemnika na odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inhixa 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 12 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 120 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (płyn do wstrzykiwań). Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Inhixa jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w:  Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej.  Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.  Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Wskazania do stosowania

 Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową.  Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.  Ostrym zespole wieńcowym: – Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. – Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka.  U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

 U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. o W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

o W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc (1 mg/kg) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc.(1,5 mg/kg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST  W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75–325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia.  W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. o Dawki u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. o W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2)  Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15-30] ml/min):

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Wskazanie	Schemat dawkowania
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej	2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę
Przedłużone leczenie ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę
Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej izawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę
Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat)Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat)	1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godzinyBez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co24 godziny

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Inhixa nie jest wskazany do podania domięśniowego i nie powinien być podawany tą drogą. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

 W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne.  W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia. W przypadku używania ampułek lub fiolek wielodawkowych zaleca się używanie strzykawki tuberkulinowej lub jej odpowiednika w celu zapewnienia pobrania odpowiedniej objętości produktu leczniczego. Technika wstrzyknięcia SC: Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach SC. W przypadku używania ampułko-strzykawek pęcherzyk powietrza ze strzykawki nie powinien być usuwany przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości produktu leczniczego do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem. W niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Uwaga dotycząca ampułkostrzykawek wyposażonych w automatyczny system bezpieczeństwa: System bezpieczeństwa jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia (patrz instrukcje przedstawione w punkcie 6.6). W przypadku samodzielnego podawania produktu leczniczego przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu leczniczego. Szybkie wstrzyknięcie IV (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST): W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. Do wstrzykiwań dożylnych można używać zarówno fiolek wielodawkowych jak i ampułko-strzykawek. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% wodnym roztworem glukozy do wstrzykiwań. Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg) W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką nadmiar objętości musi być usunięty tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnej.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie produktu leczniczego do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Aby uzyskać roztwór o stężeniu 300 j.m./ml (3 mg/ml) przy użyciu ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% wodnym roztworem glukozy do wstrzykiwań) w następujący sposób: Należy pobrać 30 ml roztworu z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i usunąć ten płyn.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej do pozostałych w worku 20 ml roztworu. Należy delikatnie wymieszać zawartość worka. Następnie należy pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej. Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę. Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia przez linię dożylną po wykonaniu rozcieńczenia do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała	Wymagana dawka30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.)	Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia300 j.m. (3 mg) /ml
[kg]	j.m.	[mg]	[ml]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

 Dawki stosowane w profilaktyce Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego.  Dawki stosowane w leczeniu Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 48 godzin. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dawkowanie

Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z:  Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin- induced thrombocytopenia , HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4).  Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przeciwwskazania

 Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Heparyny drobnocząsteczkowe to biologiczne produkty lecznicze. W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (> 100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (> 100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: – zaburzenia hemostazy, – choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, – niedawno przebyty udar niedokrwienny, – ciężkie nadciśnienie tętnicze, – niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, – przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, – jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2). Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli na podstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać. Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zastosowanie produktu leczniczego zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku. Sztuczne zastawki serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Zaburzenia czynności nerek  U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).  Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych (patrz punkt 4.2). Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci o niskiej masie ciała Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci otyli Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m 2 pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Hiperkaliemia Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Zawartość sodu Stężenie sodu w produkcie leczniczym wynosi poniżej 1 mmol (23 mg) w jednej dawce, co praktycznie można potraktować jako brak zawartości sodu. Ostra uogólniona osutka krostkowa Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie  Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4) Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze: – salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak, – Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności:  Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: – Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia, – Dextran 40, – Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym.  Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przez łożysko w pierwszym trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4). W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresie laktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Produkt leczniczy Inhixa można stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniach klinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki ZŻG po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktyki ZŻG, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu ZŻG powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności od wskazania.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

W zapobieganiu ZŻG po operacjach lub u unieruchomionych pacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, raz na dobę. W leczeniu ZŻG powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny sodowej w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w leczeniu ZŻG i ZP. Ostra uogólniona osutka krostkowa była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejności zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego  Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza.  Rzadko: Eozynofilia*  Rzadko: Przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego  Często: Reakcje alergiczne  Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego  Często: Bóle głowy* Zaburzenia naczyniowe  Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych  Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy)  Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby*  Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej  Często: Pokrzywka, świąd, rumień  Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry  Rzadko: Łysienie*  Rzadko: Zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikami enoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

 Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania  Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn)  Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne  Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.) Opis wybranych działań niepożądanych Krwotoki Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów po zabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecne są następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów	Profilaktyka u pacjentów poddawanyc h zabiegom chirurgiczny m	Profilaktyk au pacjentó w internisty- cznych	Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną	Przedłużone leczenie ZŻG i ZP upacjentów z czynną chorobą nowotworow ą	Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q	Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowegoz uniesieniem odcinka ST
Zaburzenia krwi iukładuchłonnego	Bardzo często: KrwotokαRzadko: Krwotok zaotrzewnow y	Często:Krwotokα	Bardzo często:KrwotokαNiezbyt często: Krwotok wewnątrzczaszkow y, krwotok zaotrzewnowy	Częstob:Krwotok	Często:KrwotokαRzadko: Krwotok zaotrzewnow y	Często: KrwotokαNiezbyt często: Krwotok wewnątrzczaszkow y, krwotok zaotrzewnowy

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

α : taki jak: krwiak, wybroczyna poza miejscem wstrzyknięcia, krwiak w ranie, krwiomocz, krwotok z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego. b : częstość na podstawie badania retrospektywnego obejmującego zarejestrowane dane 3526 pacjentów (patrz punkt 5.1) Małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 Monitorowanie liczby płytek krwi)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów	Profilaktyka u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgiczny m	Profilaktyka u pacjentów internisty- cznych	Leczenie zakrzepicy żył głębokich, powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną	Przedłużone leczenie ZŻG i ZP upacjentów z czynną chorobąnowotworow ą	Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q	Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowegoz uniesieniem odcinka ST
Zaburzenia krwi iukładuchłonnego	Bardzo często:Trombocytoz aβCzęsto: Małopłytko- wość	Niezbyt często: Małopłytkowoś ć	Bardzo często:TrombocytozaβCzęsto: Małopłytkowoś ć	Częstość nieznana: Małopłytko- wość	Niezbyt często: Małopłytkowoś ć	Często: Trombocytozaβ Małopłytkowoś ćBardzo rzadko: Małopłytkowoś ć immuno- alergiczna

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Działania niepożądane

β : Podwyższenie liczby płytek krwi >400 G/l Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lub podskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źle się wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw. Leczenie Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt ten podano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniem protaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminę można podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinach od wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przedawkowanie

Jednak nawet po podaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczych zawierających sole protaminy).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, heparyna i jej pochodne. Kod ATC: B01A B05 Inhixa jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu Działanie farmakodynamiczne Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparyny została rozdzielona. Substancją czynną jest sól sodowa. Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi działanie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a także w modelach nieklinicznych. Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang. Tissue Factor Pathway Inhibitor , TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor , vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu. Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej. W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartość aPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej : W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły też epizody poważnego krwawienia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Enoksaparyna sodowa 4000 j.m. (40 mg) raz na dobępodskórnie n (%)	Placebo raz na dobę podskórnien (%)
Wszyscy pacjenci otrzymujący dawki profilaktyczne	90 (100)	89 (100)
ŻChZZ ogółem	6 (6,6)	18 (20,2)
ZŻG ogółem (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Proksymalna ZŻG (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*wartość p w porównaniu z placebo = 0,008 #wartość p w porównaniu z placebo = 0,537 W drugim badaniu z podwójnie ślepą próbą 262 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce 4.000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4.000 j.m. (40 mg) (n = 131) raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w pierwszym badaniu, częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo, zarówno pod względem epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ogółem (enoksaparyna sodowa: 21 [16%] w porównaniu z placebo: 45 [34,4%]; p = 0,001), jak i pod względem proksymalnej zakrzepicy żył głębokich (enoksaparyna sodowa: 8 [6,1%] w porównaniu z placebo: 28 [21,4%]; p≤0,001).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono różnic pod względem występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą enoksaparyny sodowej i grupą placebo. Rozszerzona profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacjach onkologicznych W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano czterotygodniowy i jednotygodniowy schemat profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej pod względem bezpieczeństwa i skuteczności u 332 pacjentów poddawanych planowej operacji z powodu chorób nowotworowych w obrębie jamy brzusznej lub miednicy mniejszej. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 j.m. (40 mg) podskórnie) codziennie przez 6 do 10 dni, a następnie losowo przydzielano ich do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową lub placebo przez kolejne 21 dni. Wykonywano obustronną flebografię pomiędzy dniem 25 i 31 lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów obserwowano przez trzy miesiące.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka z zastosowaniem enoksaparyny sodowej prowadzona przez cztery tygodnie po operacji z powodu choroby nowotworowej w obrębie jamy brzusznej lub miednicy mniejszej istotnie redukowała częstość występowania zakrzepicy wykazanej we flebografii w porównaniu ze stosowaniem profilaktyki enoksaparyną sodową przez jeden tydzień. Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przy zakończeniu fazy podwójnie zaślepionej wynosiła 12,0% (n = 20) w grupie placebo oraz 4,8% (n = 8) w grupie enoksaparyny; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się po trzech miesiącach [13,8% vs . 5,5% (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic pod względem częstości występowania krwawienia ani innych powikłań w okresie fazy podwójnie zaślepionej ani w okresie obserwacji. Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń W wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych enoksaparynę sodową w dawce 2000 j.m.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(20 mg) lub 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie porównywano z placebo w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich u pacjentów internistycznych w przebiegu ostrego schorzenia ze znacznym ograniczeniem ruchowym (co zdefiniowano jako przechodzenie odległości < 10 m przez ≤ 3 dni). Do badania włączano pacjentów z niewydolnością serca (w klasie III lub IV według NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub powikłaną przewlekłą niewydolnością oddechową, a także z ostrym zakażeniem lub ostrą chorobą reumatyczną, jeśli były one związane z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (wiek ≥75 lat, choroba nowotworowa, epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, otyłość, żylaki, terapia hormonalna oraz przewlekła niewydolność serca lub niewydolność oddechowa). Do badania zakwalifikowano łącznie 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymało leczenie. Leczenie kontynuowano przez 6 do 14 dni (mediana czasu trwania: 7 dni).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Enoksaparyna sodowa podawana w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, podskórnie, istotnie redukowała częstość występowania epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z placebo. Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Enoksaparyna sodowa 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę podskórnien (%)	Enoksaparyna sodowa 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnien (%)	Placebon (%)
Wszyscy leczeni pacjenciinternistyczni z ostrym schorzeniem	287 (100)	291 (100)	288 (100)
ŻChZZ ogółem (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
ZŻG ogółem (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Proksymalna ZŻG (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ŻChZZ = epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które obejmowały zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną oraz zgon uznany za spowodowany powikłaniem zakrzepowo-zatorowym * wartość p w porównaniu z placebo = 0,0002 Około 3 miesięce po włączeniu do badania częstość występowania epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) niż w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania krwawień ogółem oraz poważnych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6% i 1,1% w grupie placebo, 11,7% i 0,3% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) oraz 12,6% i 1,7% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg). Leczenie zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną W wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu 900 pacjentów z ostrą zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych powikłaną bądź niepowikłaną zatorowością płucną zrandomizowano do grup otrzymujących w trakcie hospitalizacji leczenie według następujących schematów: (i) enoksaparyna sodowa w dawce 150 j.m./kg mc.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, podskórnie, (ii) enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, podskórnie, lub (iii) heparyna w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) (5000 j.m.), a następnie w ciągłym wlewie (podawany do czasu osiągnięcia wartości aPTT od 55 do 85 sekund). W badaniu tym zrandomizowano łącznie 900 pacjentów i wszyscy ci pacjenci otrzymali leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali także warfarynę sodową (w dawce dostosowanej według czasu protrombinowego w celu osiągnięcia wartości współczynnika INR od 2,0 do 3,0), przy czym podawanie tego produktu leczniczego rozpoczęto w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia z zastosowaniem enoksaparyny sodowej lub standardowej heparyny i kontynuowano przez 90 dni. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni, do czasu osiągnięcia docelowej wartości współczynnika INR dla leczenia warfaryną sodową.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba schematy leczenia enoksaparyną sodową były równie skuteczne jak leczenie standardową heparyną pod względem redukowania ryzyka nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną). Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Enoksaparyna sodowa150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę podskórnien (%)	Enoksaparyna sodowa 100 j.m./kg mc.(1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę podskórnien (%)	Heparyna Leczenie dożylne dostosowane według aPTTn (%)
Wszyscy leczeni pacjenci z zakrzepicą żył głębokichpowikłaną bądź niepowikłanązatorowością płucną	298 (100)	312 (100)	290 (100)
ŻChZZ ogółem (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Tylko ZŻG (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Proksymalna ZŻG (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
ZP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ŻChZZ = epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich powikłana bądź niepowikłana zatorowością płucną) *95% przedział ufności dla różnic w częstości występowania epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ogółem pomiędzy grupami leczenia wynosił: – enoksaparyna sodowa raz na dobę w porównaniu z heparyną: (−3,0 do 3,5), – enoksaparyna sodowa co 12 godzin w porównaniu z heparyną: (−4,2 do 1,7). Częstość występowania poważnego krwawienia wynosiła odpowiednio 1,7% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, 1,3% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 2,1% w grupie heparyny. Przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów, zgłaszane częstości nawrotów ZŻG u pacjentów leczonych enoksaparyną sodową otrzymywaną raz lub dwa razy na dobę przez 3 do 6 miesięcy wydają się porównywalne do tych zgłaszanych w przypadku leczenia warfaryną.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność w warunkach rzeczywistych została oceniona w kohorcie 4 451 pacjentów z objawową ZŻG i czynną chorobą nowotworową bazując na międzynarodowym rejestrze RIETE obejmującym pacjentów z ZŻG i innymi schorzeniami zakrzepowymi. 3 526 pacjentów otrzymywało podskórnie enoksaparynę przez okres do 6 miesięcy, 925 pacjentów otrzymywało podskórnie tinzaparynę lub dalteparynę. Wśród 3 526 pacjentów otrzymujących leczenie enoksaparyną, 891 pacjentów przyjmowało 1,5 mg/kg raz na dobę jako terapię początkową, a następnie otrzymało przedłużone leczenie do 6 miesięcy (leczenie początkowe i przedłużone – dawkowanie raz na dobę). 1 854 pacjentów otrzymało na początku 1,0 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie otrzymało terapię przedłużoną do 6 miesięcy (leczenie początkowe i przedłużone – dawkowanie dwa razy na dobę), 687 pacjentów otrzymało 1,0 mg/kg dwa razy na dobę jako leczenie początkowe, a następnie 1,5 mg/kg raz na dobę jako leczenie przedłużone przez okres do 6 miesięcy (dawkowanie mieszane – leczenie początkowe dwa razy na dobę, przedłużone – raz na dobę).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia i mediana czasu trwania terapii aż do zmiany schematu leczenia wyniosła odpowiednio 17 dni i 8 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości nawrotu ZŻG pomiędzy dwiema grupami badanymi (patrz tabela), przy czym enoksaparyna spełniała wcześniej określone kryterium nie gorszej skuteczności z 1,5 współczynnikiem ryzyka (HR skorygowany o odpowiednie zmienne 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi w odniesieniu do względnego ryzyka poważnego (zakończonego zgonem lub nie) krwawienia i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (patrz tabela). Tabela. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania badania RIETECAT

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Enoksaparyna n= 3526	Inne LMWH n= 925	Skorygowany współczynnik ryzyka dla enoksaparyny/inne LMWH [95%przedział ufności]
Nawrót ZŻG	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [0,499-1,336]
Duże krwawienie	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [0,899-2,577]
Krwawienie inne niżduże	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]
Ogólna śmiertelność	666 (18,9%)	157 (17,0%)	0,974, [0,813-1,165]

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono przegląd wyników otrzymanych w badaniu RIETECAT wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ciągu 6 miesięcy, w podziale na schematy zastosowanego leczenia: Tabela. 6-miesięczne wyniki pacjentów, którzy ukończyli 6-miesięczne leczenie, w podziale na różne schematy leczenia

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik N (%)(95% CI)	Enoksap aryna wszystkie schematy	Enoksaparyna wszystkie schematy	Autoryzow ane LMWHs w UE
Enoksap aryna QD	Enoksap aryna BID	Enoksap aryna BID do QD	Enoksa paryna QD do BID	Enoksap aryna, więcej niż jedna zmiana
N=1432	N=444	N=529	N=406	N=14	N=39	N=428
Nawrót ZŻG	70 (4.9%)(3.8%-6.0%)	33 (7.4%)(5.0%-9.9%)	22 (4.2%)(2.5%-5.9%)	10 (2.5%)(0.9%-4.0%)	1 (7.1%)(0%-22.6%)	4 (10.3%)(0.3%-20.2%)	23 (5.4%)(3.2%-7.5%)
Duże krwawienie (zakończonezgonem lub nie)	111(7.8%)(6.4%-9.1%)	31 (7.0%)(4.6%-9.4%)	52 (9.8%)(7.3%-12.4%)	21 (5.2%)(3.0%-7.3%)	1 (7.1%)(0%-22.6%)	6 (15.4%)(3.5%-27.2%)	18 (4.2%)(2.3%-6.1%)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Krwawienie o znaczeniuklinicznym inne niż duże	87 (6.1%)(4.8%-7.3%)	26 (5.9%)(3.7%-8.0%)	33 (6.2%)(4.2%-8.3%)	23 (5.7%)(3.4%-7.9%)	1 (7.1%)(0%-22.6%)	4 (10.3%)(0.3%-20.2%)	24 (5.6%)(3.4%-7.8%)
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny	666(46.5%)(43.9%-49.1%)	175(39.4%)(34.9%-44.0%)	323(61.1%)(56.9%-65.2%)	146(36.0%)(31.3%-40.6%)	6(42.9%)(13.2%-72.5%)	16(41.0%)(24.9%-57.2%)	157(36.7%)(32.1%-41.3%)
Śmiertelna ZP lub krwawieniezakończone zgonem	48 (3.4%)(2.4%-4.3%)	7 (1.6%)(0.4%-2.7%)	35 (6.6%)(4.5%-8.7%)	5 (1.2%)(0.2%-2.3%)	0 (0%)	1 (2.6%)(0%-7.8%)	11 (2.6%)(1.1%-4.1%)
wszystkie przedstawione dane z 95% CI; QD – raz na dobę (łac. quaque die);BID – dwa razy na dobę (łac. bis in die)

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Pacjenci musieli być leczeni w szpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość ta zmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego produktu leczniczego podawanego metodą ślepej próby.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p < 0,001).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p < 0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny w kluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego produktu leczniczego fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p = 0,27 dla interakcji).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową. Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha), wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, że dane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania: Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc. i 150 j.m./kg mc.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.). Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskano wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n = 16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany w drugim dniu leczenia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż w przypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte w 3. lub 4.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu produktu leczniczego i minimalnym stężeniu produktu leczniczego wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml. Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji produktu leczniczego po wielokrotnym podaniu podskórnym. Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę. Dystrybucja Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji. Eliminacja Enoksaparyna sodowa jest substancją o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, ze względu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIII wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

(40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Hemodializa Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.), jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. Masa ciała Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m 2 ) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (< 57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres 26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nie stwierdzono reakcji niepożądanych. Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro , między innymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzono też aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich ani w badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynę sodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działania enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawano produkt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wstrzyknięcie SC Produktu leczniczego Inhixa nie należy mieszać z żadnymi innymi wstrzyknięciami ani infuzjami. Wstrzyknięcie IV (bolus) – dotyczy wyłącznie wskazania w leczeniu świeżego STEMI Enoksaparynę sodową można podawać bezpiecznie z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% wodnym roztworem glukozy do wstrzykiwań (patrz punkt 4.2). 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawka 2 lata Produkt leczniczy rozcieńczony roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% wodnym roztworem glukozy do wstrzykiwań 8 godzin 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 0,8 ml roztworu w: – trzonie strzykawki z przezroczystego, bezbarwnego, neutralnego szkła typu I z umocowaną igłą i osłonką igły, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej i fioletowym polipropylenowym drążkiem tłoczka.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Strzykawki mogą być dodatkowo wyposażone w urządzenie zabezpieczające przed ukłuciem się igłą po wykonaniu zastrzyku. Opakowania: – 2, 10 lub 30 ampułko-strzykawek – 10 lub 30 ampułko-strzykawek z osłonką igły Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania INSTRUKCJA UŻYCIA: AMPUŁKO-STRZYKAWKA Sposób samodzielnego podawania wstrzyknięcia produktu leczniczego Inhixa w ampułko-strzykawce bez osłonki igły przez pacjenta Jeśli pacjent może samodzielnie podać sobie ten produkt leczniczy, lekarz lub pielęgniarka pokażą mu, jak to zrobić. Nie należy podejmować prób samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego bez wcześniejszego przeszkolenia. Jeśli pacjent nie jest pewien co zrobić, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Przed samodzielnym wstrzyknięciem produktu leczniczego Inhixa – Sprawdzić termin ważności produktu leczniczego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Nie używać go, jeśli termin ten upłynął. – Sprawdzić czy strzykawka nie jest uszkodzona i czy roztwór wewnątrz jest przezroczysty. Jeśli nie jest, należy użyć innej strzykawki. – Nie stosować tego produktu leczniczego, jeżeli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany w jego wyglądzie. – Upewnić się, że planowana dawka produktu leczniczego do podania jest znana. – Sprawdź, czy ostatnie wstrzyknięcie nie spowodowało zaczerwienienia, zmiany zabarwienia skóry, obrzęku, sączenia lub utrzymywania się bolesności. Jeśli tak, należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. – Zdecydować, gdzie zostanie wstrzyknięty produkt leczniczy. Należy go podawać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha. Ten produkt leczniczy należy wstrzykiwać tuż pod skórę na brzuchu, ale niezbyt blisko pępka lub jakiejkolwiek tkanki bliznowatej (odległość powinna wynosić co najmniej 5 cm). – Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego Inhixa 1) Umyć wodą i mydłem ręce oraz miejsce, gdzie będzie wstrzykiwany lek. Osuszyć. 2) Usiąść lub położyć się w wygodnej, zrelaksowanej pozycji. Upewnić się, że planowane miejsce wstrzyknięcia produktu leczniczego jest widoczne. Idealne jest zastosowanie leżaka, fotela lub łóżka z poduszkami. 3) Wybrać miejsce po prawej lub lewej stronie brzucha. Powinno ono znajdować się w odległości co najmniej 5 cm od pępka w stronę boku. Ważne: Nie wstrzykiwać produktu leczniczego w miejsca położone w odległości mniej niż 5 cm od pępka lub wokół blizn albo sińców. Lek należy wstrzykiwać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha, zmieniając stronę za każdym razem. 4) Wyjąć plastikowy blister zawierający ampułko-strzykawkę z pudełka. Otworzyć blister i wyjąć ampułko-strzykawkę. 5) Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły. Wyrzucić osłonkę. Ampułko-strzykawka jest fabrycznie wypełniona lekiem i gotowa do użycia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Nie naciskać na tłoczek przed wstrzyknięciem produktu leczniczego. Po zdjęciu osłonki nie należy dopuszczać do zetknięcia się igły z jakimkolwiek przedmiotem. Ma to na celu zapewnienie czystości (jałowości) igły. 6) Przytrzymać strzykawkę (jak ołówek) w ręce używanej do pisania, a drugą ręką delikatnie ścisnąć pomiędzy kciukiem i palcem wskazującym oczyszczone miejsce na brzuchu, tworząc fałd skórny. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego w taki sposób przez cały czas podawania wstrzyknięcia. 7) Trzymać strzykawkę w taki sposób, aby igła była skierowana do dołu (pionowo pod kątem 90º). Wprowadzić całą długość igły do fałdu skórnego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

8) Nacisnąć tłoczek kciukiem. Spowoduje to wstrzyknięcie produktu leczniczego do tkanki tłuszczowej na brzuchu. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego przez cały czas podawania wstrzyknięcia. 9) Wyjąć igłę, wyciągając ją prosto.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Aby uniknąć powstawania sińca, nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia po jego podaniu. 10) Wyrzucić zużytą strzykawkę do pojemnika na ostre odpady. Zamknąć szczelnie pokrywę pojemnika i umieścić pojemnik w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wypełniony pojemnik należy usunąć zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Nie należy wyrzucać go do domowego pojemnika na odpady. Sposób samodzielnego podawania wstrzyknięcia produktu leczniczego Inhixa w ampułko-strzykawce z osłonką igły przez pacjenta Ampułko-strzykawka posiadana przez pacjenta ma dołączoną osłonę igły, która zapobiega ukłuciu igłą. Jeśli pacjent może samodzielnie podać sobie ten produkt leczniczy, lekarz lub pielęgniarka pokażą mu, jak to zrobić. Nie należy podejmować prób samodzielnego wstrzykiwania sobie produktu leczniczego bez wcześniejszego przeszkolenia. Jeśli pacjent nie jest pewien co zrobić, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Przed samodzielnym wstrzyknięciem produktu leczniczego Inhixa – Sprawdzić termin ważności produktu leczniczego. Nie używać go, jeśli termin ten upłynął. – Sprawdzić czy strzykawka nie jest uszkodzona i czyroztwór wewnątrz jest przezroczysty. Jeśli nie jest, należy użyć innej strzykawki. – Nie stosować tego produktu leczniczego, jeżeli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany w jego wyglądzie. – Upewnić się, że planowana dawka produktu leczniczego do podania jest znana. – Sprawdzić, czy ostatnie wstrzyknięcie nie spowodowało zaczerwienienia, zmiany zabarwienia skóry, obrzęku, sączenia lub utrzymywania się bolesności. Jeśli tak, należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. – Zdecydować, gdzie zostanie wstrzyknięty produkt leczniczy. Należy go podawać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha. Ten produkt leczniczy należy wstrzykiwać tuż pod skórę na brzuchu, ale niezbyt blisko pępka lub jakiejkolwiek tkanki bliznowatej (odległość powinna wynosić co najmniej 5 cm).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

– Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego Inhixa 1) Umyć wodą i mydłem ręce oraz miejsce, gdzie będzie wstrzykiwany lek. Osuszyć. 2) Usiąść lub położyć się w wygodnej, zrelaksowanej pozycji. Upewnić się, że planowane miejsce wstrzyknięcia produktu leczniczego jest widoczne. Idealne jest zastosowanie leżaka, fotela lub łóżka z poduszkami. 3) Wybrać miejsce po prawej lub lewej stronie brzucha. Powinno ono znajdować się w odległości co najmniej 5 cm od pępka w stronę boku. Ważne: Nie wstrzykiwać produktu leczniczego w miejsca położone w odległości mniej niż 5 cm od pępka lub wokół blizn albo sińców. Produkt leczniczy należy wstrzykiwać na przemian w lewą i prawą stronę brzucha, zmieniając stronę za każdym razem. 4) Wyjąć plastikowy blister zawierający ampułko-strzykawkę z pudełka. Otworzyć blister i wyjąć ampułko-strzykawkę. 5) Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły. Wyrzucić osłonkę.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawka jest fabrycznie wypełniona lekiem i gotowa do użycia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Nie naciskać na tłoczek przed wstrzyknięciem. Po zdjęciu osłonki nie należy dopuszczać do zetknięcia się igły z jakimkolwiek przedmiotem. Ma to na celu zapewnienie czystości (jałowości) igły. 6) Przytrzymać strzykawkę (jak ołówek) w ręce używanej do pisania, a drugą ręką delikatnie ścisnąć pomiędzy kciukiem i palcem wskazującym oczyszczone miejsce na brzuchu, tworząc fałd skórny. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego w taki sposób przez cały czas podawania wstrzyknięcia. 7) Trzymać strzykawkę w taki sposób, aby igła była skierowana do dołu (pionowo pod kątem 90º). Wprowadzić całą długość igły do fałdu skórnego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

8) Nacisnąć tłoczek kciukiem. Spowoduje to wstrzyknięcie produktu leczniczego do tkanki tłuszczowej na brzuchu. Należy pamiętać o trzymaniu fałdu skórnego przez cały czas podawania wstrzyknięcia. 9) Wyjąć igłę, wyciągając ją prosto. Nie zwalniać nacisku na tłok!

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Aby uniknąć powstawania sińca, nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia po jego podaniu. 10) Wcisnąć mocno tłoczek strzykawki. Zabezpieczenie igły, które jest w formie plastikowego cylindra, nasunie się automatycznie na igłę całkowicie ją zasłaniając.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 12 000 j.m. (120 mg)/0,8 ml

Dane farmaceutyczne

11) Wyrzucić zużytą strzykawkę do pojemnika na ostre odpady. Zamknąć szczelnie pokrywę pojemnika i umieścić pojemnik w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wypełniony pojemnik należy usunąć zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Nie należy wyrzucać go do domowego pojemnika na odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inhixa 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml roztwór do wstrzykiwań w pojemniku wielodawkowym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 50 000 j.m. aktywności anty-Xa (co odpowiada 500 mg) w 5,0 ml wody do wstrzykiwań. Każdy ml zawiera 10 000 j.m. (100 mg) enoksaparyny sodowej. Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Alkohol benzylowy (75 mg w 5,0 ml) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w pojemniku wielodawkowym. Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Inhixa jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w:  Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej.  Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).  Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

 Przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową.  Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.  Ostrym zespole wieńcowym: – Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym. – Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka.  U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

 U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu. o W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

o W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

W przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc (1 mg/kg) enoksaparyny sodowej dwa razy na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres 5 do 10 dni, następnie 150 j.m./kg mc.(1,5 mg/kg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez okres do 6 miesięcy. Korzyść z kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej powinna zostać ponownie oceniona po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednak w przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST  W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75–325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia.  W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. o Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”. o W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniższy akapit „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4). W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

(75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2) Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15– 30] ml/min):

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Wskazanie	Schemat dawkowania
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej	2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę
Przedłużone leczenie ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę
Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesieniaodcinka ST	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie raz na dobę

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku poniżej 75 lat)Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat)

1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co 24 godzinyBez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co24 godziny

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Produkt leczniczy Inhixa fiolka wielodawkowa zawiera alkohol benzylowy i nie wolno go stosować u noworodków i wcześniaków (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Produkt leczniczy Inhixa nie jest wskazany do podania domięśniowego i nie należy go podawać tą drogą. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, w przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

 W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne.  W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. W przypadku używania fiolek wielodawkowych zaleca się używanie strzykawki tuberkulinowej lub jej odpowiednika w celu zapewnienia pobrania odpowiedniej objętości produktu leczniczego. Technika wstrzyknięcia podskórnego : Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych. W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Jeśli wymagane jest dostosowanie ilości produktu leczniczego do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyć ampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaru roztworu przed wstrzyknięciem. W niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadku należy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki. Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jej kciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniem wstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. Do wstrzykiwań dożylnych można używać zarówno fiolek wielodawkowych jak i ampułko-strzykawek. Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać z innymi produktami leczniczymi. W celu uniknięcia ewentualnego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukać odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub 5% roztworu wodnego glukozy do wstrzykiwań przed wykonaniem i po wykonaniu szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejsca wprowadzania produktu leczniczego.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub 5% roztworem wodnym glukozy do wstrzykiwań. Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg) W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej w dawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiar objętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę 3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnej. Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonać dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

(0,3 mg/kg mc.). W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu leczniczego, zaleca się rozcieńczenie leku do 300 j.m./ml (3 mg/ml). Aby uzyskać roztwór o stężeniu 300 j.m./ml (3 mg/ml) przy użyciu ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub 5% roztworem wodnym glukozy do wstrzykiwań) w następujący sposób: Należy pobrać 30 ml płynu z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i usunąć ten płyn. Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki zawierającej 6000 j.m. (60 mg) enoksaparyny sodowej do pozostałych w worku 20 ml roztworu. Należy delikatnie wymieszać zawartość worka. Należy pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktu do linii dożylnej.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciu następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub w oparciu o poniższą tabelę. Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przed użyciem. Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia przez linię dożylną po wykonaniu rozcieńczenia do docelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Masa ciała	Wymagana dawka30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.)	Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po rozcieńczeniu do docelowego stężenia300 j.m. (3 mg) /ml
[kg]	j.m.	[mg]	[ml]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

 Dawki stosowane w profilaktyce Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 24 godzin. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego.  Dawki stosowane w leczeniu Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika. U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej 48 godzin. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po wykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Dawkowanie

Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z:  Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH), na alkohol benzylowy lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin- induced thrombocytopenia , HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4).  Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Przeciwwskazania

 Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4). Ze względu na zawartość alkoholu benzylowego (patrz punkt 6.1), enoksaparyna sodowa w fiolce wielodawkowej nie może być podawana noworodkom ani wcześniakom (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni) Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). Monitorowanie liczby płytek krwi U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i zaleca się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Krwotok Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: – zaburzenia hemostazy, – choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, – niedawno przebyty udar niedokrwienny, – ciężkie nadciśnienie tętnicze, – niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, – przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, – jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz też punkt 4.3).

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa.

CHPL leku Inhixa, roztwór do wstrzykiwań, 50 000 j.m. (500 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności