Menu

Dabigatran – wskazania – na co działa?

Dabigatran to nowoczesna substancja czynna o działaniu przeciwzakrzepowym, która znalazła szerokie zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Dzięki skutecznemu hamowaniu powstawania zakrzepów, lek ten jest ważnym elementem ochrony przed udarem, zatorowością płucną czy zakrzepicą żył głębokich. Wskazania do jego stosowania są różne w zależności od wieku pacjenta, rodzaju schorzenia oraz postaci leku.

Spis treści

Jak działa dabigatran?

Dabigatran należy do grupy leków przeciwzakrzepowych, czyli substancji, które zapobiegają powstawaniu zakrzepów krwi. Działa jako bezpośredni inhibitor trombiny – to oznacza, że blokuje działanie enzymu kluczowego dla procesu krzepnięcia. Dzięki temu zapobiega tworzeniu się skrzepów, które mogłyby prowadzić do zatorów, udarów lub innych powikłań naczyniowych¹²³.

Wskazania do stosowania dabigatranu

Wskazania u dorosłych

Dabigatran jest stosowany w różnych sytuacjach klinicznych. Zakres wskazań zależy od dawki oraz postaci leku (kapsułki, granulat), a także od obecności innych schorzeń czy czynników ryzyka. Poniżej przedstawiono najważniejsze wskazania dla dorosłych:

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) – po planowej całkowitej wymianie stawu biodrowego lub kolanowego, aby zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi po dużych zabiegach ortopedycznych⁴⁵⁶⁷.
Prewencja udarów i zatorowości systemowej – u osób z niezastawkowym migotaniem przedsionków (czyli nieregularnym rytmem serca, niewynikającym z wad zastawek), jeśli występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka, np. wcześniejszy udar, wiek powyżej 75 lat, niewydolność serca, cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze⁵⁶⁸⁹¹⁰.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) – stosowany zarówno w leczeniu tych schorzeń, jak i w zapobieganiu ich nawrotom⁵⁶⁸⁹¹⁰.

Wskazania u dzieci i młodzieży

Dabigatran jest również dopuszczony do stosowania u dzieci i młodzieży, jednak tylko w wybranych sytuacjach i odpowiednich postaciach leku. Wskazania obejmują:

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) – stosowany u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, aż do wieku poniżej 18 lat⁴⁵⁶⁸¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵⁷.
Zapobieganie nawrotom ŻChZZ – po zakończonym leczeniu ostrego epizodu, aby zmniejszyć ryzyko ponownego wystąpienia choroby⁴⁵⁶⁸¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵⁷.

W przypadku dzieci młodszych, do leczenia stosuje się specjalne postacie dabigatranu, takie jak granulat powlekany lub roztwór doustny, które są dopasowane do wieku i możliwości przyjmowania leku przez dziecko¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵.

Ważne:

Wskazania dabigatranu różnią się w zależności od postaci leku (kapsułki, granulat) oraz wieku pacjenta.
Nie każda postać leku jest odpowiednia dla każdego pacjenta – na przykład granulat powlekany przeznaczony jest dla dzieci, które mają trudność z połykaniem kapsułek.
Niektóre wskazania, takie jak prewencja udaru w migotaniu przedsionków, dotyczą wyłącznie dorosłych i nie są zalecane u dzieci.
U dzieci i młodzieży leczenie i zapobieganie ŻChZZ wymaga indywidualnego dostosowania dawki do wieku i masy ciała.

Wskazania przeciwwskazane u dzieci

Nie wszystkie wskazania dabigatranu u dorosłych dotyczą dzieci i młodzieży. Przykładowo:

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków – to wskazanie dotyczy wyłącznie dorosłych i nie jest dopuszczone u osób poniżej 18 roku życia⁵⁶¹⁶.
Prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego – również nie jest wskazaniem dla dzieci i młodzieży⁵⁶¹⁶.

Postacie leku i drogi podania

Dabigatran występuje w postaci kapsułek twardych, granulatu powlekanego oraz roztworu doustnego. Wybór postaci zależy od wieku pacjenta i jego możliwości przyjmowania leku¹⁷¹⁸. Kapsułki są przeznaczone głównie dla dorosłych i starszych dzieci, natomiast granulat i roztwór doustny ułatwiają podawanie leku młodszym pacjentom.

Wskazania w szczególnych grupach pacjentów

Osoby starsze: Dabigatran może być stosowany u osób w podeszłym wieku, jednak należy zachować szczególną ostrożność z powodu zwiększonego ryzyka krwawień, zwłaszcza przy wyższych dawkach¹⁹²⁰.
Pacjenci z niewydolnością nerek: U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek możliwe jest stosowanie dabigatranu, ale konieczne może być dostosowanie dawki lub wydłużenie odstępu między dawkami²¹²².
Kobiety w ciąży: Dabigatran nie jest zalecany w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania²³.

Porównanie wskazań według grup wiekowych i szczególnych przypadków

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu	Tak	Nie	Nie	Tak (z ostrożnością)	Tak, z modyfikacją
Prewencja udarów i zatorowości systemowej w migotaniu przedsionków	Tak	Nie	Nie	Tak (z ostrożnością)	Tak, z modyfikacją
Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotom	Tak	Tak	Tak (w odpowiedniej postaci leku)	Tak (z ostrożnością)	Tak, z modyfikacją
Leczenie i prewencja ŻChZZ u dzieci	Nie dotyczy	Tak	Tak (w odpowiedniej postaci leku)	Nie dotyczy	Tak, z modyfikacją

Pamiętaj:

Dabigatran nie jest przeznaczony do wszystkich rodzajów zakrzepicy ani dla wszystkich pacjentów.
Lek powinien być stosowany tylko w określonych wskazaniach, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Nieprawidłowe stosowanie może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak krwawienia.
U dzieci i młodzieży zawsze należy stosować postać leku i dawkę odpowiednią dla wieku i masy ciała.

Dabigatran w praktyce klinicznej

Dabigatran jest skuteczny w zapobieganiu groźnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Jego stosowanie u dorosłych pozwala zmniejszyć ryzyko udaru, zatorowości płucnej i innych poważnych problemów związanych z zakrzepami²⁴²⁵. U dzieci i młodzieży, u których ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest wysokie (np. po zabiegach chirurgicznych, przy obecności cewników lub innych czynników ryzyka), dabigatran daje możliwość skutecznej terapii i prewencji nawrotów choroby²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰³¹.

Dabigatran – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność dabigatranu w zapobieganiu i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. U dorosłych jest równie skuteczny jak tradycyjne leki przeciwzakrzepowe, a u dzieci nie wykazano istotnych różnic w skuteczności w porównaniu ze standardowymi terapiami²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰³¹. Lek ten pozwala także na wygodne podawanie doustne, co jest dużą zaletą w codziennej terapii.

Dabigatran w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy – podsumowanie

Dabigatran to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy o szerokim zastosowaniu zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Sprawdza się w profilaktyce powikłań po operacjach ortopedycznych, w prewencji udaru u osób z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu i zapobieganiu nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. U dzieci i młodzieży jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu ŻChZZ i prewencji jej nawrotów, pod warunkiem stosowania odpowiedniej postaci i dawki leku. Przestrzeganie wskazań i zaleceń dotyczących dawkowania pozwala zwiększyć skuteczność terapii i ograniczyć ryzyko powikłań⁴⁵⁶¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵⁷.

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się dabigatran u dorosłych?

U dorosłych dabigatran stosuje się w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a także w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u osób z migotaniem przedsionków bez wady zastawkowej serca¹².

Jakie są wskazania do stosowania dabigatranu u dzieci?

U dzieci i młodzieży dabigatran jest wskazany do leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobiegania jej nawrotom. Stosuje się go u dzieci od momentu, gdy potrafią połykać miękkie pokarmy, aż do wieku poniżej 18 lat, w odpowiedniej postaci leku³.

Czy dabigatran może być stosowany u dzieci z migotaniem przedsionków?

Nie, dabigatran nie jest wskazany do prewencji udarów i zatorowości systemowej u dzieci z migotaniem przedsionków. To wskazanie dotyczy wyłącznie dorosłych⁴⁵.

Jakie postacie dabigatranu są dostępne dla dzieci?

Dla dzieci dostępny jest granulat powlekany oraz roztwór doustny, które ułatwiają podawanie leku młodszym pacjentom, szczególnie tym, którzy nie potrafią połykać kapsułek⁶.

Czy dabigatran jest odpowiedni dla osób z niewydolnością nerek?

U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek możliwe jest stosowanie dabigatranu, ale może być konieczne dostosowanie dawki lub wydłużenie odstępu między dawkami⁷.

Dabigatran – różnice w wskazaniach w zależności od postaci leku

Dabigatran dostępny jest w kilku postaciach: kapsułki twarde (przeznaczone głównie dla dorosłych i starszych dzieci) oraz granulat powlekany i roztwór doustny (dostosowane do młodszych dzieci). Dzięki temu leczenie może być indywidualnie dopasowane do wieku i możliwości przyjmowania leku przez pacjenta¹². Wybór postaci leku wpływa na możliwość jego zastosowania u różnych grup wiekowych oraz na łatwość dawkowania.

Najczęstsze choroby leczone dabigatranem

Migotanie przedsionków (tylko u dorosłych) – prewencja udarów i zatorów
Zakrzepica żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucna (ZP) – leczenie i zapobieganie nawrotom
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) – leczenie i profilaktyka u dzieci oraz dorosłych po operacjach ortopedycznych

Wskazania niewłaściwe dla dzieci i młodzieży

Nie wszystkie wskazania dabigatranu są dopuszczone u dzieci i młodzieży. Przykładowo, lek nie jest stosowany w prewencji udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków w tej grupie wiekowej³⁴. Zawsze należy kierować się zaleceniami dotyczącymi wieku i postaci leku.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dawkowanie dabigatranu zależy od wieku, masy ciała pacjenta, wskazania oraz postaci leku. W terapii dorosłych oraz dzieci i młodzieży stosuje się zarówno kapsułki, jak i granulat powlekany, a schematy dawkowania różnią się w zależności od wskazania – od profilaktyki po zabiegach ortopedycznych, przez leczenie i zapobieganie nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, po prewencję udarów w migotaniu przedsionków. Istotne jest także dostosowanie dawki u osób starszych, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz w przypadku stosowania innych leków mogących wpływać na działanie dabigatranu. Przed rozpoczęciem leczenia zawsze należy ocenić czynność nerek, a w trakcie terapii zachować ostrożność i regularnie kontrolować stan zdrowia.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dabigatran to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać powstawaniu groźnych zakrzepów. Choć jego skuteczność jest wysoka, jak każdy lek może powodować działania niepożądane. Najczęściej dotyczą one krwawień, jednak zakres możliwych objawów jest szerszy i zależy od dawki, postaci leku oraz indywidualnych cech pacjenta. Poznaj najważniejsze informacje o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu i dowiedz się, na co zwrócić uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dabigatran to nowoczesna substancja czynna o działaniu przeciwzakrzepowym, która odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu powstawaniu zakrzepów i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. Działa poprzez bezpośrednie hamowanie trombiny – ważnego enzymu w procesie krzepnięcia krwi. Szybko się wchłania, działa skutecznie, a jego efekty są przewidywalne. Mechanizm działania dabigatranu oraz jego losy w organizmie zostały dobrze poznane, co pozwala na bezpieczne i skuteczne stosowanie tej substancji zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dabigatran, apiksaban i rywaroksaban to nowoczesne leki przeciwzakrzepowe, stosowane w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żylnej oraz w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków. Choć należą do tej samej grupy leków, różnią się między innymi mechanizmem działania, zaleceniami dotyczącymi stosowania u dzieci, bezpieczeństwem u osób z niewydolnością nerek czy wątroby oraz profilem działań niepożądanych. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć, w jakich sytuacjach mogą być stosowane i jakie czynniki wpływają na wybór odpowiedniego leczenia.1²³

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dabigatran to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, stosowany u dorosłych, młodzieży i dzieci w różnych postaciach i dawkach. Jego profil bezpieczeństwa zależy od wieku, stanu zdrowia, chorób współistniejących oraz innych przyjmowanych leków. Chociaż lek skutecznie zapobiega tworzeniu się zakrzepów, jego stosowanie wiąże się z określonymi zasadami i ograniczeniami – zwłaszcza u osób starszych, pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby oraz w przypadku niektórych interakcji lekowych. Poznaj najważniejsze informacje o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu, aby korzystać z jego zalet w sposób odpowiedzialny.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Dabigatran to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który znajduje zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych i dzieci. Jego działanie polega na bezpośrednim hamowaniu trombiny, kluczowego enzymu w procesie krzepnięcia krwi. Chociaż jest skuteczny w ochronie przed powikłaniami zakrzepowymi, nie zawsze może być stosowany u wszystkich pacjentów. W niektórych sytuacjach, takich jak określone choroby nerek, wątroby czy obecność innych leków przeciwzakrzepowych, stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane. Poznaj szczegółowe przeciwwskazania, które warto znać, zanim rozpoczniesz leczenie tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ organizm dziecka inaczej reaguje na leki niż organizm osoby dorosłej. Dabigatran może być stosowany w leczeniu i zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci, jednak jego użycie wiąże się z określonymi przeciwwskazaniami, ścisłymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania oraz koniecznością monitorowania objawów niepożądanych, zwłaszcza ryzyka krwawień. Zebrane poniżej informacje pomogą zrozumieć, kiedy i w jaki sposób dabigatran może być bezpiecznie stosowany u najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Dabigatran to substancja czynna stosowana przede wszystkim w profilaktyce i leczeniu zakrzepów. W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwzakrzepowych, jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn jest minimalny lub wręcz nieistotny, co potwierdzają liczne badania kliniczne. Jednak warto wiedzieć, że nie każda substancja o podobnym działaniu będzie równie bezpieczna dla kierowców. Sprawdź, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania dabigatranu w różnych postaciach i sytuacjach życiowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może mieć wpływ na rozwijający się płód lub niemowlę. Dabigatran to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który może być niezbędny w leczeniu niektórych chorób, jednak jego bezpieczeństwo w tych szczególnych okresach życia kobiety jest ograniczone. Poznaj aktualne zalecenia dotyczące stosowania dabigatranu w ciąży, podczas karmienia piersią oraz możliwy wpływ na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie dabigatranu może prowadzić do poważnych powikłań, zwłaszcza groźnych krwawień. Dowiedz się, jakie są objawy, co robić w razie przedawkowania oraz jakie postępowanie jest zalecane w takiej sytuacji. Poznaj także możliwości odwrócenia działania dabigatranu i różnice w postępowaniu w zależności od postaci leku.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 75 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 2 (około 18 × 6 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R75”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastykastawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*,amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)  Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)  Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa
dTT [ng/ml] > 67
ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych
aPTT [x-krotność górnego limitu normy] > 1,3
INR Nie należy wykonywać
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe
≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
> 80 24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan , u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanui dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir i jego połączenie z innymiinhibitorami proteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzykokrwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrzpunkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan . Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 9: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14 % pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2 %. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spadek stężenia hemoglobiny Często
Niedokrwistość Niezbyt często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Małopłytkowość Rzadko
Neutropenia Nieznana
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Pokrzywka Rzadko
Wysypka Rzadko
Świąd Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często
Krwotok Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często
Krwioplucie Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko
Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko
Ból brzucha Rzadko
Niestrawność Rzadko
Dysfagia Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby Często
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwiak po zabiegu Niezbyt często
Krwotok po zabiegu Niezbyt często
Wyciek po zabiegu Niezbyt często
Wydzielina z rany Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko
Drenaż po zabiegu Rzadko

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką. Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mgN (%) Dabigatran eteksylan 220 mgN (%) EnoksaparynaN (%)
Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencjanawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tymkrwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4) Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatran eteksylan po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła 70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl). Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 centyl). W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),  wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy. U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugim badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie. W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie. Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 13). Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 13). Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami. W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51 % pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9 % cukrzyca, u 9 % choroba wieńcowa i u 20 % niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały przedstawione w tabeli 13. Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny przedstawiono w tabeli 14. Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15 poniżej. Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,78 1,09
95 % CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,73 1,08
95 % CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE-MODEL

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Częstość występowania (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,9 1,28
95 % CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Częstość występowania (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,97 1,07
95 % CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg Dabigatran eteksylan150 mg Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych pacjentów N 1 146 1 163 1 154
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych pacjentów N 679 703 694
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ . Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ , incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. C max i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75 % po podaniu dawki pojedynczej i 37 % w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
> 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
> 50-≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
> 30-≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie C max o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40 % do 50 % większy, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza Otoczka kapsułki Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenek Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister i butelka 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych. Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:  Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.  Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.  Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.  Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej. Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:  Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.  Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 110 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 1 (około 19 × 7 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R110”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabieguchirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil*, amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF –zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanympozajelitowo przez przynajmniej 5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mgprzyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo- zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Brak dostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 4. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 4: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 4.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 5) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 5 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 5: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamicznei farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)  Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)  Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 6 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiedne wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 6: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP
dTT [ng/ml] > 67 > 200
ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych > 3
aPTT [x-krotność górnego limitu normy] > 1,3 > 2
INR Nie należy wykonywać Nie należy wykonywać

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W tabeli 7 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe
≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
> 80 24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów ze zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 5). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction – MI) W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64 % na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29 % i 27 %.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40 % oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4 % i 0,2 % w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8 % i 0,1 % w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p = 0,022).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1 % i 0,2 %. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podaniapojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA.Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir ijego połączenie z innymi Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesnestosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

inhibitorami proteazy
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 10: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupyNLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe(LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie któregopodawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 11: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY wewszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowanowpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9 % pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22 % pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14 % pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15 % pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14 % pacjentów w krótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6 % pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4 % dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4 % i 10,5 % pacjentów. Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, badania w prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Tabela 12: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Pierwotna profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawubiodrowego lub kolanowego Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków Leczenie ZŻG/ZPi prewencja ZŻG//ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Niezbyt często Często Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny Często Niezbyt często Nieznana
Małopłytkowość Rzadko Niezbyt często Rzadko
Spadek hematokrytu Niezbyt często Rzadko Nieznana
Neutropenia Nieznana Nieznana Nieznana
Agranulocytoza Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Wysypka Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Świąd Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko Rzadko
Pokrzywka Rzadko Rzadko Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często
Ból brzucha Rzadko Często Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często Często Niezbyt często
Niestrawność Rzadko Często Często
Nudności Niezbyt często Często Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tymowrzodzenie przełyku Rzadko Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Dysfagia Rzadko Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymówwątrobowych Niezbyt często Rzadko Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często Rzadko Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często Często Często
Łysienie Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Rzadko Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Rzadko Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko –
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko Rzadko
Krwiak po zabiegu Niezbyt często – –
Krwotok po zabiegu Niezbyt często –
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko – –
Wyciek po zabiegu Niezbyt często – –
Wydzielina z rany Niezbyt często – –
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko – –
Drenaż po zabiegu Rzadko – –

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych W tabeli 13 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia mającego na celu zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką. Tabela 13: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg raz na dobęN (%) Dabigatran eteksylan 220 mg raz na dobęN (%) EnoksaparynaN (%)
Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka W tabeli 14 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 14: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy nadobę Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy nadobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Krwawieniewewnątrzczaszkowe 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Krwawienie z przewodu pokarmowego 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Małe krwawienie 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Każde krwawienie 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p = 0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia eteksylanem dabigatranu. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Tabela 15 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 %. Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95 % przedziałufności)
Pacjenci objęci analiząbezpieczeństwa 2 456 2 462
Duże krwawienia 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Krwawienie śródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Duże krwawienie w obrębieukładu pokarmowego 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Krwawienie zagrażająceżyciu 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układupokarmowego 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia eteksylanem dabigatranu. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Tabela 16 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5 % u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę. Tabela 16: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95 % przedziałufności)
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Duże krwawienia 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Krwawienieśródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienie wobrębie układu pokarmowego 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Niemożliwe do obliczenia*
Krwawieniezagrażające życiu 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienia/klinicznieistotne krwawienia 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębieukładu pokarmowego 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii Tabela 17 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 % u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi dabigatran eteksylan. Tabela 17: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Placebo Współczynnik ryzyka względem placebo (95 % przedziałufności)
Pacjenci poddani leczeniu 684 659
Duże krwawienia 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe doobliczenia*
Krwawienieśródczaszkowe 0 0 Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układupokarmowego 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe do obliczenia*
Krwawieniezagrażające życiu 0 0 Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienia/klinicznieistotne krwawienia 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębieukładu pokarmowego 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z terapii Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 18 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 18: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane

Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotne inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4) Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 6) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła 70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl).Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 centyl). W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),  wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy. U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzona około dwie godziny po podaniu 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, wynosiła 175 ng/ml, w zakresie 117-275 ng/ml (25-75 percentyl).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawki wieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/ml, w zakresie 61,0-143 ng/ml (25-75 percentyl). U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 200 ng/ml,  wartość ECT mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,  wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy (wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund), mierzony przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących dabigatran eteksylan w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin po podaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mg dabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml z zakresem (38,6-94,5 ng/ml; 25-75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 146 ng/ml,  wartość ECT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,  90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił 62 sekundy, tj.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej. Brak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugim badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro). W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 19). Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 19). Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51 % pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9 % cukrzyca, u 9 % choroba wieńcowa i u 20 % niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom. Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały przedstawione w tabeli 19. Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny przedstawiono w tabeli 20. Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 21. Tabela 19: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg raz na dobę Dabigatran eteksylan150 mg raz na dobę Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,78 1,09
95 % CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,73 1,08
95 % CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 20: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE-MODEL

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg raz na dobę Dabigatran eteksylan150 mg raz na dobę Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Częstość występowania (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,9 1,28
95 % CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Częstość występowania (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny 0,97 1,07
95 % CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 21: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dabigatran eteksylan220 mg raz na dobę Dabigatran eteksylan150 mg raz na dobę Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych pacjentów N 1 146 1 163 1 154
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych pacjentów N 679 703 694
Liczba incydentów większychkrwawień N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Dane kliniczne dotyczące skuteczności dabigatranu eteksylanu pochodzą z badania RE-LY (Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego, wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych dawek dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanej metodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego do wysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania było określenie, czy dabigatran eteksylan był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstości występowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowano również przewagę statystyczną. W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, a średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 wynosiła 2,1.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja pacjentów składała się w 64 % z mężczyzn, 70 % rasy białej i 16 % rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił 64,4 % (mediana TTR 67 %). Badanie RE-LY wykazało, że dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia oraz dużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Częstość dużych krwawień była porównywalna z warfaryną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści dabigatranu eteksylanu w porównaniu do warfaryny maleją. Tabele 22-24 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej: Tabela 22: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar i (lub) zatorowośćsystemowa
Częstośćwystępowania (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Współczynnik ryzykaw porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 23: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar
Częstośćwystępowania (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Współczynnik ryzyka w porównaniu dowarfaryny (95 % CI) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
Wartość p 0,3553 0,0001
Zatorowość systemowa
Częstość występowania (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Współczynnik ryzykaw porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
Wartość p 0,3099 0,1582
Udar niedokrwienny
Częstośćwystępowania (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Współczynnik ryzyka w porównaniu dowarfaryny (95 % CI) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
Wartość p 0,3138 0,0351
Udar krwotoczny
Częstośćwystępowania (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
Wartość p 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 24: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Umieralność całkowita
Częstość występowania(%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Współczynnik ryzyka w porównaniu dowarfaryny (95 % CI) 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
Wartość p 0,1308 0,0517
Umieralność z przyczynnaczyniowych
Częstość występowania(%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Współczynnik ryzyka w porównaniu dowarfaryny (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
Wartość p 0,2081 0,0430

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabele 25-26 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej nie zidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzenia etnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny. Tabela 25: Współczynnik ryzyka i 95 % CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużych krwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względne krwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się z wiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS 2 . Tabela 26: Współczynnik ryzyka oraz 95 % CI dla dużych krwawień według podgrup

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Stosowanie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Stosowanie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY) Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY. Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowania badanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenci przystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką dabigatranu eteksylanu podawaną w sposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów, reprezentujących 49 % pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki dabigatranu eteksylanu podczas badania RE-LY oraz 86 % pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE. Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu dla obydwu badanych dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu. Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia, była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY. Dane z badań nieinterwencyjnych W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAF przyjmujących dabigatran eteksylan w warunkach rzeczywistych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział 4 859 pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan (55 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 43 % pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjentolat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjentolat, krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjentolat oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjentolat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na 100 pacjentolat. Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2015;131:157-164] u ponad 134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjentolat) dabigatran eteksylan (84 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnik ryzyka 0,80; 95 % przedział ufności [ang. CI – confidence interval] 0,67-0,96), krwotoku wewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26-0,46) i śmiertelności (współczynnik ryzyka 0,86; CI 0,77-0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego (współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14-1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88-1,07). Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dabigatranu eteksylanu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z implantacją stentów Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po zabiegu PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapii skojarzonej dwoma lekami: eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) i klopidogrelem lub tikagrelorem (antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami: warfaryną (dawka dostosowana do wartości INR 2,0-3,0), klopidogrelem lub tikagrelorem i ASA. Pacjentów poddano randomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę lub terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów w podeszłym wieku spoza terytorium Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥ 80 lat dla wszystkich krajów, ≥ 70 lat dla Japonii) przydzielano losowo do grupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg lub terapię skojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był punkt końcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawień zgodnie z definicją ISTH lub pozostałych istotnych klinicznie krwawień. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4 % (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9 % (264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p < 0,0001 przy analizie superiority) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 25,7 % (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p = 0,002 przy analizie superiority).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramach analizy opisowej częstość występowania zdarzeń, związanych z poważnymi krwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) była mniejsza w obu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu niż w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95 % CI 0,20; 0,68; p = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9 %) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95 % CI 0,28; 0,93; p = 0,03).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwotoku śródczaszkowego był mniejszy w porównaniu do odpowiadającej grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95 % CI 0,08; 1,07; p = 0,06) i 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0 %) w odpowiadającej grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,12; 95 % CI 0,02; 0,98; p = 0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowego wyrażonego jako zgon, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa) lub nieplanowana rewaskularyzacja w obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) w porównaniu do grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (odpowiednio 13,7 % w porównaniu do 13,4 %; HR 1,04; 95 % CI: 0,84; 1,29; p = 0,0047 dla analizy non-inferiority). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnych elementów punktu końcowego między grupami leczenia skojarzonego z dwóch leków, w tym eteksylanem dabigatranu i grupą leczenia złożonego z trzech leków, w tym warfaryny. Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem dabigatranu eteksylanu i antagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior), biorąc pod uwagę złożony punkt końcowy w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) dabigatranu eteksylanu względem warfaryny w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia. W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5 153 i 5 107 pacjentów. Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 bez obserwacji krzepnięcia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %. Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było nie mniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (zakres non-inferiority: RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka). Tabela 27: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE-COVER i RE-COVER II

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 2 553 2 554
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wynikuŻChZZ 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,09(0,77; 1,54)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon z jakichkolwiekprzyczyn 109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95 % przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91
Objawowa ZŻG 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95 % przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08
Objawowa ZP 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95 % przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49
Zgony związane z ŻChZZ 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95 % przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP) W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3-12 miesięcy, u których istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badania RE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K. Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanego doustnie dabigatranu eteksylanu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) w terapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP. Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosiła 64,9 %. Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę była nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (zakres non-inferiority: 2,85 dla współczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka). Tabela 28: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,44(0,78; 2,64)
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,85
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie po18 miesiącach 22 17
Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach (%) 1,7 1,4
Różnica ryzyka względem warfaryny (%) 0,4
95 % przedział ufności
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,8
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95 % przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Objawowa ZŻG 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Objawowa ZP 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95 % przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Zgony związane z ŻChZZ 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności dabigatranu eteksylanu względem placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od 6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności monitorowania. Badanie RE-SONATE wykazało, że dabigatran eteksylan jest bardziej skuteczny od placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z 5,6 % do 0,4 % (92 % redukcja ryzyka względnego w oparciu i współczynnik ryzyka) w okresie leczenia (p< 0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem placebo. Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, co wskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektu z odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZZ u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan wynosił 6,9 % względem 10,7 % w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p = 0,0082). Tabela 29: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Placebo
Pacjenci poddani leczeniu 681 662
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
Współczynnik ryzyka względem placebo(95 % przedział ufności) 0,08(0,02; 0,25)
Wartość p dla wyższej skuteczności (superiority) < 0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
95 % przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62
Objawowa ZŻG 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95 % przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17
Objawowa ZP 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52
Zgony związane z ŻChZZ 0 (0) 0 (0)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56
Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego oraz we wskazaniu prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. C max i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75 % po podaniu dawki pojedynczej i 37 % w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 30.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 30: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
> 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
> 50-≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
> 30-≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8 %) pacjentów w badaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła > 50-< 80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 ml/min). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,3 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 ml/min), a u 4,5 % pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL > 50-< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie C max o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40 % do 50 % większy, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza Otoczka kapsułki Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenek Indygokarmin Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister i butelka 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 × 1 kapsułek twardych (180 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 6 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 × 1 kapsułek twardych (100 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 5 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych. Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:  Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.  Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.  Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.  Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej. Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:  Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.  Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0 (około 22 × 8 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowizwiązanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednejkapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka,zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 3. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 3: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
> 81 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)  Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)  Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 5 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 5: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie
Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków iZŻG/ZP
dTT [ng/ml]
ECT [x-krotność górnego limitu normy]
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]
INR Nie należy wykonywać

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
> 200 > 3 > 2 Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W tabeli 6 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 6: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe
≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (patrz również tabela 4). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Myocardial Infarction – MI) W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64 % na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29 % i 27 %. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40 % oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4 % i 0,2 % w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8 % i 0,1 % w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p = 0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1 % i 0,2 %. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podaniapojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylaun (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp,lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 9: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupyNLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niżpo podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 10: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY wewszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowanowpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Ogółem działania niepożądane występowały u 22 % pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14 % pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15 % pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6 % pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4 % dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4 % i 10,5 % pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 12-15. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Tabela 11: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków Leczenie ZŻG/ZPi prewencja ZŻG//ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Nieznana
Małopłytkowość Niezbyt często Rzadko
Spadek hematokrytu Rzadko Nieznana
Neutropenia Nieznana Nieznana
Agranulocytoza Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często
Wysypka Niezbyt często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko
Pokrzywka Rzadko Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często Często
Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Często Często
Ból brzucha Często Niezbyt często
Biegunka Często Niezbyt często
Niestrawność Często Często
Nudności Często Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tymowrzodzenie przełyku Niezbyt często Niezbyt często
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często Niezbyt często
Dysfagia Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Rzadko Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Często Często
Łysienie Nieznana Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Rzadko Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo- płciowego, w tym krwiomocz Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Rzadko Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) W tabeli 12 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 12: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 110 mgdwa razy na dobę Dabigatran eteksylan 150 mgdwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Krwawieniewewnątrzczaszkowe 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Krwawienie z przewodupokarmowego 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Krwawienie ze skutkiemśmiertelnym 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Małe krwawienie 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Każde krwawienie 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p = 0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia eteksylanem dabigatranu. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Tabela 13 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 %. Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny(95 % przedział ufności)
Pacjenci objęci analiząbezpieczeństwa 2 456 2 462
Duże krwawienia 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Krwawienie śródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Duże krwawienie w obrębieukładu pokarmowego 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Krwawienie zagrażające życiu 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakiekolwiek krwawienia wobrębie układu pokarmowego 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia eteksylanem dabigatranu. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5 % u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę. Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95 % przedziałufności)
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Duże krwawienia 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Krwawienie śródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienie zagrażająceżyciu 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia 80 (5,6 %) 145(10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4 %) 373(26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakiekolwiek krwawienia wobrębie układu pokarmowego 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii Tabela 15 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 % u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi dabigatran eteksylan. Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Placebo Współczynnik ryzyka względem placebo(95 % przedział ufności)
Pacjenci poddani leczeniu 684 659
Duże krwawienia 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienieśródczaszkowe 0 0 Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układupokarmowego 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe do obliczenia*
Krwawieniezagrażające życiu 0 0 Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienia/klinicznieistotne krwawienia 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębieukładu pokarmowego 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z terapii Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 16 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 16: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4) Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzona około dwie godziny po podaniu 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, wynosiła 175 ng/ml, w zakresie 117-275 ng/ml (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawki wieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/ml, w zakresie 61,0-143 ng/ml (25-75 percentyl). U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 200 ng/ml,  wartość ECT mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,  wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy (wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund), mierzony przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących dabigatran eteksylan w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin po podaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mg dabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml z zakresem (38,6-94,5 ng/ml; 25-75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę  90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,  wartość ECT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,  90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił 62 sekundy, tj.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej. Brak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Dane kliniczne dotyczące skuteczności dabigatranu eteksylanu pochodzą z badania RE-LY (Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego, wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych dawek dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanej metodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego do wysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem pierwszorzędowym badania było określenie, czy dabigatran eteksylan był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstości występowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowano również przewagę statystyczną. W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, a średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64 % z mężczyzn, 70 % rasy białej i 16 % rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił 64,4 % (mediana TTR 67 %). Badanie RE-LY wykazało, że dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia oraz dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Częstość dużych krwawień była porównywalna z warfaryną. Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści dabigatranu eteksylanu w porównaniu do warfaryny maleją. Tabele 17-19 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej: Tabela 17: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar i (lub) zatorowośćsystemowa
Częstośćwystępowania (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Współczynnik ryzykaw porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 18: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy nadobę Dabigatran eteksylan 150 mgdwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar
Częstość występowania (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % CI) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
Wartość p 0,3553 0,0001
Zatorowość systemowa
Częstość występowania (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
Wartość p 0,3099 0,1582
Udar niedokrwienny
Częstość występowania (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
Wartość p 0,3138 0,0351
Udar krwotoczny
Częstość występowania (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
Wartość p 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 19: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Umieralność całkowita
Częstość występowania (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % CI) 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
Wartość p 0,1308 0,0517
Umieralność z przyczynnaczyniowych
Częstość występowania (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
Wartość p 0,2081 0,0430

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabele 20-21 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej nie zidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzenia etnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny. Tabela 20: Współczynnik ryzyka i 95 % CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużych krwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względne krwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się z wiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS 2 . Tabela 21: Współczynnik ryzyka oraz 95 % CI dla dużych krwawień według podgrup

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Stosowanie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Stosowanie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY) Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY. Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowania badanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenci przystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką dabigatranu eteksylanu podawaną w sposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów, reprezentujących 49 % pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki dabigatranu eteksylanu podczas badania RE-LY oraz 86 % pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE. Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu dla obydwu badanych dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu. Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia, była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY. Dane z badań nieinterwencyjnych W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAF przyjmujących dabigatran eteksylan w warunkach rzeczywistych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział 4 859 pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan (55 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 43 % pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjentolat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjentolat, krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjentolat oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjentolat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na 100 pacjentolat. Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2015;131:157-164] u ponad 134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjentolat) dabigatran eteksylan (84 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnik ryzyka 0,80; 95 % przedział ufności [ang. CI – confidence interval] 0,67-0,96), krwotoku wewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26-0,46) i śmiertelności (współczynnik ryzyka 0,86; CI 0,77-0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego (współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14-1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88-1,07). Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dabigatranu eteksylanu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, rozpoznawcze badanie z zaślepioną, centralnie rozstrzyganą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów, otrzymujących ustabilizowaną terapię przeciwzakrzepową. Badanie porównywało nieprzerwane leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniem warfaryną w dawce dostosowanej do wartości INR w ablacji cewnikowej w napadowym lub przetrwałym migotaniu przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów u 317 wykonano ablację w migotaniu przedsionków w czasie nieprzerwanego leczenia dabigatranem, a u 318 wykonano ablację w migotaniu przedsionków podczas nieprzerwanego leczenia warfaryną. U wszystkich pacjentów przed ablacją cewnikową wykonano echokardiografię przezprzełykową (ang. Trans-oesophageal Echocardiography , TEE).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy (rozstrzygnięte duże krwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6 %) pacjentów w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 22 (6,9 %) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka -5,3 %; 95 % CI -8,4; -2,2; P = 0,0009). Nie wystąpił żaden przypadek udaru mózgu/zatorowości systemowej/przemijającego ataku niedokrwiennego (złożony punkt końcowy) w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan, a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (przemijający atak niedokrwienny) w okresie od ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie rozpoznawcze wykazało, że dabigatran eteksylan był powiązany ze znacznym zmniejszeniem odsetka poważnych krwawień w porównaniu z warfaryną dostosowaną do wartości INR w ablacji. Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
percutaneous coronary intervention, PCI) z implantacją stentów Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po zabiegu PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapii skojarzonej dwoma lekami: eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) i klopidogrelem lub tikagrelorem (antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami: warfaryną (dawka dostosowana do wartości INR 2,0-3,0), klopidogrelem lub tikagrelorem i ASA. Pacjentów poddano randomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę lub terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów w podeszłym wieku spoza terytorium Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥ 80 lat dla wszystkich krajów, ≥ 70 lat dla Japonii) przydzielano losowo do grupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg lub terapię skojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był punkt końcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawień zgodnie z definicją ISTH lub pozostałych istotnych klinicznie krwawień. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4 % (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9 % (264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p < 0,0001 przy analizie superiority) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 25,7 % (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p = 0,002 przy analizie superiority).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramach analizy opisowej częstość występowania zdarzeń, związanych z poważnymi krwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) była mniejsza w obu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu niż w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95 % CI 0,20; 0,68; p = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9 %) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95 % CI 0,28; 0,93; p = 0,03).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwotoku śródczaszkowego był mniejszy w porównaniu do odpowiadającej grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95 % CI 0,08; 1,07; p = 0,06) i 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0 %) w odpowiadającej grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,12; 95 % CI 0,02; 0,98; p = 0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowego wyrażonego jako zgon, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa) lub nieplanowana rewaskularyzacja w obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) w porównaniu do grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (odpowiednio 13,7 % w porównaniu do 13,4 %; HR 1,04; 95 % CI: 0,84; 1,29; p = 0,0047 dla analizy non-inferiority). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnych elementów punktu końcowego między grupami leczenia skojarzonego z dwóch leków, w tym eteksylanem dabigatranu i grupą leczenia złożonego z trzech leków, w tym warfaryny. Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem dabigatranu eteksylanu i antagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior), biorąc pod uwagę złożony punkt końcowy w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) dabigatran eteksylan względem warfaryny w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia. W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5 153 i 5 107 pacjentów. Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 bez obserwacji krzepnięcia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %. Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było nie mniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (zakres non-inferiority: RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka). Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE-COVER i RE-COVER II

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 2 553 2 554
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,09(0,77; 1,54)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95 % przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91
Objawowa ZŻG 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95 % przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08
Objawowa ZP 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95 % przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49
Zgony związane z ŻChZZ 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95 % przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP) W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3-12 miesięcy, u których istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badania RE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K. Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanego doustnie dabigatranu eteksylanu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) w terapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP. Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosiła 64,9 %. Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę była nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (zakres non-inferiority: 2,85 dla współczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka). Tabela 23: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,44(0,78; 2,64)
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,85
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie po18 miesiącach 22 17
Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach (%) 1,7 1,4
Różnica ryzyka względem warfaryny (%) 0,4
95 % przedział ufności
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,8
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon z jakichkolwiekprzyczyn 42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95 % przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Objawowa ZŻG 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Objawowa ZP 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95 % przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Zgony związane z ŻChZZ 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności dabigatranu eteksylanu względem placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od 6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności monitorowania. Badanie RE-SONATE wykazało, że dabigatran eteksylan jest bardziej skuteczny od placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z 5,6 % do 0,4 % (92 % redukcja ryzyka względnego w oparciu i współczynnik ryzyka) w okresie leczenia (p< 0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem placebo. Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, co wskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektu z odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZZ u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan wynosił 6,9 % względem 10,7 % w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p = 0,0082). Tabela 24: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Placebo
Pacjenci poddani leczeniu 681 662
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
Współczynnik ryzyka względem placebo(95 % przedział ufności) 0,08(0,02; 0,25)
Wartość p dla wyższej skuteczności (superiority) < 0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
95 % przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62
Objawowa ZŻG 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95 % przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17
Objawowa ZP 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52
Zgony związane z ŻChZZ 0 (0) 0 (0)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56
Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. C max i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75 % po podaniu dawki pojedynczej i 37 % w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 25.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 25: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączaniakłębuszkowego (CrCL) [ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8 %) pacjentów w badaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła > 50-< 80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 ml/min). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,3 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 ml/min), a u 4,5 % pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL > 50-< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie C max o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza Otoczka kapsułki Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenek Indygokarmin Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister i butelka 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 × 1 kapsułek twardych (180 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 6 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 × 1 kapsułek twardych (100 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 5 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych. Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:  Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.  Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.  Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.  Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej. Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:  Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.  Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować u pacjentów ostrożnie w następujących przypadkach: obturacyjna choroba układu oddechowego (zaburzenia oddychania w związku ze zwężeniem dróg oddechowych np. w astmie oskrzelowej), hipowolemia, ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, ciężki zawał mięśnia sercowego lub inne ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, zaburzenia metaboliczne, w tym cukrzyca, ciężkie choroby mięśni, u niemowląt. Istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia w przypadku szybkiego wstrzyknięcia (np. wstrzyknięcie w postaci bolusa). Z tego względu produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy podawać powoli. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma nie jest przeznaczony do podawania w ciągłej infuzji. Martwicę tkanek obserwowano po ciągłym podawaniu produktu leczniczego Tiopental Panpharma w infuzji trwającej ponad kilka godzin.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu. W takich przypadkach tiopental można stosować tylko, jeśli spełniono wszystkie warunki wstępne obejmujące dostępność personelu i sprzętu do leczenia ewentualnych nagłych stanów, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Zastosowanie u pacjentów neurologicznych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym Stosowanie tiopentalu było związane ze zgłoszeniami ciężkiej lub nawracającej hipokaliemii podczas infuzji. Ciężka hiperkaliemia z odstawienia może wystąpić po zakończeniu infuzji tiopentalu. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkaliemii z odstawienia podczas ustalania terapii tiopentalem. Przypadkowe wstrzyknięcia wewnątrztętnicze i okołożylne Należy absolutnie zapobiec okołożylnemu i wewnątrztętniczemu wstrzyknięciu roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ponieważ wstrzyknięcie okołożylne lub wewnątrztętnicze podanie roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma może spowodować ciężką martwicę tkanek i związane z tym powikłania oraz bardzo bolesne zapalenie nerwów.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest bezpieczne dożylne podanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma. W przypadku podania okołożylnego należy unieruchomić całe ramię i podjąć wszelkie czynności zmierzające do zaaspirowania uprzednio wstrzykniętego roztworu za pomocą założonej na stałe kaniuli. Proces gojenia można przyspieszyć, stosując wilgotne okłady, jeśli możliwe nasączone alkoholem. W przypadku wstrzyknięcia większych objętości można zastosować leki przyspieszające dyfuzję (np. hialuronidazę). Ponadto bezpośrednio sąsiadujący obszar okołożylny można nasączyć 1% roztworem nowokainy. W celu rozcieńczenia roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, który przeniknął do tkanek, należy podać podskórnie izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dzieci i młodzież Podczas procedur diagnostycznych lub terapeutycznych w obrębie górnych dróg oddechowych można spodziewać się hiperrefleksji (wzmożone odruchy) i skurczu krtani (skurcz strun głosowych), szczególnie u dzieci.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz produkt Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na produkt leczniczy Tiopental Panpharma wpływ mają następujące leki: W leczeniu skojarzonym z innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny) lub stosowaniu z alkoholem należy brać pod uwagę, że takie stosowanie może powodować dodatkowe działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Dotyczy to również depresji ośrodka oddechowego (opioidy). Także substancje, które konkurują z produktem leczniczym Tiopental Panpharma o wiązania z białkami osoczowymi, takie jak sulfonamidy, mogą nasilać działanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma i prowadzić do zmniejszenia wymaganej dawki indukującej. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera wpływ na inne leki: Jeśli produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest kilkukrotnie stosowany w krótkich odstępach czasu, należy pamiętać, że może on wywierać działanie indukujące na enzymy wątrobowe.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Może to powodować przyspieszenie rozpadu innych leków, takich jak pochodne kumaryny, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne, a w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Ponadto zwiększa działanie toksyczne metotreksatu. Niezgodności farmaceutyczne z innymi lekami: Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie wolno mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji (z wyjątkiem: wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu). Ponadto roztworu po rekonstytucji nie wolno podawać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Roztwory produktu leczniczego Tiopental Panpharma po rekonstytucji mogą powodować reakcję zasadową i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie kaniuli podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w powstałym roztworze.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Stosowanie tiopentalu z jedzeniem i piciem Przed, a także po znieczuleniu w żadnych okolicznościach nie wolno spożywać żadnych napojów ani jedzenia zawierających alkohol.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania tiopentalu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach epidemiologicznych prowadzonych u ludzi (narażenie podczas pierwszych czterech tygodni ciąży) nie stwierdzono żadnego działania teratogennego. Noworodki matek narażonych w okresie ciąży na tiopental wykazywały objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu odstawiennego. Tiopental przenika przez łożysko. Z tego względu znieczulenie ogólne przy użyciu tiopentalu u kobiet w ciąży można stosować wyłącznie, jeśli jest bezwzględnie konieczne i po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści. W przypadku podania tego produktu leczniczego podczas porodu należy obserwować noworodki ze względu na działania hamujące na ośrodek oddechowy. Karmienie piersi? Tiopental przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stężenia tego produktu leczniczego we krwi karmionych niemowląt mogą być większe niż u matki z powodu niedojrzałości metabolizmu. Tiopental jest wykrywany w mleku ludzkim do 36 godzin po wstrzyknięciu. W tym okresie nie należy karmić piersią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po znieczuleniu z zastosowaniem produktu leczniczego Tiopental Panpharma zdolność do szybkiego i skutecznego reagowania na nieoczekiwane i nagłe zdarzenia może być ograniczona. Z tego powodu pacjenci po zabiegu chirurgicznym w warunkach ambulatoryjnych nie powinni prowadzić samochodu ani innego pojazdu. Pacjenci powinni pod opieką wrócić do domu i w żadnych okolicznościach nie mogą spożywać alkoholu. W tym czasie pacjenci nie powinni obsługiwać żadnych urządzeń elektrycznych ani maszyn, ani wykonywać żadnej pracy bez stabilnego punktu podparcia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość możliwych działań niepożądanych wymieniono poniżej: bardzo często (≥1/10) często (<1/10 do ≥1/100) niezbyt często (<1/100 do ≥1/1 000) rzadko (<1/1 000 do ≥1/10 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne i rzekomoalergiczne, np. skurcz oskrzeli i skurcz krtani, zmiany skórne w postaci wysypki i obrzęku. Bardzo rzadko: Ciężkie reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym i hemolityczną niedokrwistością na tle uczuleniowym z uszkodzeniem nerek. Nieznana: Reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia psychiczne Często: Reakcje psychiczne w postaci euforii (częstość występowania od 10 do 12%) i marzenia senne (częstość występowania ok. 40%), również koszmary senne. Zaburzenia naczyniowe Nieznana: Ból w obrębie naczynia krwionośnego po wstrzyknięciu dożylnym, zakrzepica, zapalenie żyły.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Hipowentylacja z krótkotrwałym bezdechem, czkawka podczas samodzielnego oddychania i podczas oddychania przez maskę (częstość występowania od 2 do 5%, zależnie od ilości podanego produktu leczniczego). Nieznana: Kaszel i kichanie. Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana: Nudności i wymioty (spowodowane przez inny lek podany w skojarzeniu). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana: Niewydolność nerek, wielomocz (po podaniu dużych dawek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: Zależnie od wielkości i miejsca wstrzyknięcia dożylnego: ból nerwów po wstrzyknięciu dożylnym; zakrzepica, zapalenie żyły. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: hipokaliemia, hiperkaliemia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Typowym objawem przedawkowania jest nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi, które może prowadzić do wstrząsu. W wyniku niedostatecznej czynności pompowania krwi przez serce może wystąpić obrzęk płucny. Spadek ciśnienia krwi może również wynikać z wystąpienia reakcji uczuleniowej; jednak taka reakcja zwykle występuje w połączeniu z uczuleniowymi reakcjami skórnymi. Przedawkowanie może powodować trwałą niewydolność oddechową lub zatrzymanie oddychania, które mogą zagrażać życiu po odłączeniu pacjenta od sztucznego oddychania. Występuje nagłe zmniejszenie temperatury ciała. Leczenie jest objawowe i powinno być prowadzone w warunkach intensywnej terapii: W celu utrzymania czynności oddychania generalnie wymagana jest aspiracja dróg oddechowych, intubacja i podłączenie pacjenta do respiratora. Leczenie za pomocą infuzji preparatów zwiększających objętość osocza jest wskazane jako środek przeciwdziałający zmniejszeniu ciśnienia krwi i przeciwwstrząsowy.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
Do roztworu do infuzji można dodać dopaminę (od 2 do 5 μg/kg mc./min) lub norepinefrynę (noradrenalina od 0,1 do 0,2 μg/kg mc./min). Należy doprowadzić temperaturę ciała do prawidłowej wartości.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmaceutyczna: Barbiturany, zwykłe Kod ATC: N01AF03 Po podaniu klinicznej dawki indukującej oznaki pobudzenia są względnie małe. Niemniej, zależnie od wielkości dawki, mogą wystąpić mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Tiopental powoduje zależne od wielkości dawki zahamowanie ośrodka oddechowego. Tiopental może zmniejszać zapotrzebowanie mózgu na tlen i perfuzję mózgową do 45% w porównaniu do stanu przytomności pacjenta. Te zmiany wyraźnie są związane z działaniem znieczulającym. W przypadkach zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego tiopental powoduje jego zmniejszenie przez ponad 10 minut po podaniu pojedynczej dawki. Zmniejszone jest również ciśnienie wewnątrzgałkowe. Tiopental hamuje zwiększoną aktywność mózgu, objawiającą się drgawkami lub nawet widoczną jedynie w EEG. W dawce indukującej wynoszącej 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów ze zdrowym sercem tiopental powoduje jedynie nieznaczne zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego. Częstość akcji serca wzrasta o 30% i występuje bardzo nieznaczny spadek maksymalnej szybkości wzrostu ciśnienia w lewej komorze. Występuje umiarkowane zmniejszenie wskaźnika sercowego i objętości wyrzutowej; całkowita oporność obwodowa wzrasta o 10%. Perfuzja wieńcowa i zużycie tlenu w mięśniu sercowym wzrastają w takim samym stopniu i dlatego różnica tętniczo-żylna w zakresie tlenu pozostaje praktycznie taka sama. Te zmiany ogólne i w zakresie hemodynamiki wieńcowej są znikome u pacjentów z prawidłową rezerwą wieńcową. Tiopental prowadzi do zmniejszenia czynności nerek. Natomiast podanie dużych dawek powoduje wielomocz. Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Pojedyncze wstrzyknięcie dożylne (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. W ciągu pierwszych minut po wstrzyknięciu 55% dostępnego barbituranu ulega dystrybucji do narządów o dużym przepływie krwi. W związku z dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach (lipidach) ten produkt leczniczy szybko przekracza barierę krew-mózg. Z tego względu mózg szybko zużywa znaczne ilości substancji. Maksymalne działanie na OUN można zaobserwować po upływie jednej minuty. W wyniku następującej redystrybucji stężenie we krwi gwałtownie się zmniejsza, a działanie znieczulające zostaje zniesione. Po podaniu dawki 6,7 mg tiopentalu sodowego/kg mc. okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi 8,5 minuty, a faza redystrybucji 62,7 minuty. Tiopental łatwo przenika przez łożysko i ulega dystrybucji do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiopental jest metabolizowany głównie w wątrobie w wyniku reakcji utleniania i odsiarczania. W rezultacie powstaje produkt rozkładu pentobarbital, który również ma działanie nasenne. Tiopental jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie do nieczynnych metabolitów z bardzo niewielkim odsetkiem wydalanym w postaci niezmienionej z moczem, niezależnie od badanego gatunku, człowieka czy zwierzęcia. Enzymy uczestniczące w metabolizmie tiopentalu nie zostały jeszcze w pełni poznane. Eliminacja Tiopental i jego nieczynne metabolity są głównie wydalane przez nerki. Wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11,6 godziny. Ze względu na mały stopień metabolizmu i powolną redystrybucję z tkanki tłuszczowej, tiopental ma stosunkowo długie działanie rezydualne. Dlatego też, po podawaniu kilku wstrzyknięć, należy brać pod uwagę możliwość kumulacji. Nie wolno przekraczać wskazanej całkowitej dawki.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z niewydolnością nerek wymagane jest podanie znacznie mniejszych dawek do indukcji znieczulenia. U pacjentów z mocznicą lub marskością wątroby można spodziewać się nasilenia działania w związku ze zmianą białek osoczowych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie a) Toksyczność po podaniu wielokrotnym Przewlekłe zatrucie produktem znieczulającym podawanym we wstrzyknięciu można wykluczyć ze względu na sposób jego podawania. b) Genotoksyczność i rakotwórczość Tiopental nie został dostatecznie zbadany, aby określić jego genotoksyczność. Na podstawie wcześniejszych badań nie ma dowodów na działanie mutagenne. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości. c) Toksyczny wpływ na reprodukcję Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) w dawkach powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi. Znaczenie kliniczne tych nieklinicznych wyników nie jest znane.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
d) Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, lecz wystąpiły u zwierząt po zastosowaniu dawek terapeutycznym jak u ludzi i zostały ocenione jako potencjalnie istotne dla zastosowania klinicznego, obejmują: Badania na szczurach wykazały znaczne zwiększenie obrzęku płuc i wynikającej z tego śmiertelności w przypadku tiopentalu stosowanego w skojarzeniu z pentoksyfiliną w porównaniu do tiopentalu stosowanego w monoterapii. Tego działania prowadzącego do śmierci nie obserwowano, gdy przestrzegano odstępu czasowego pomiędzy podaniem tiopentalu i pentoksyfiliny. Nie są znane żadne badania u ludzi, które mogłyby potwierdzić tę interakcję.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. Roztwory przygotowane z tiopentalem mają silnie zasadowy odczyn i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie igły podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w dodanym roztworze. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rekonstytucji Wykazano, że roztwór po rekonstytucji zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań przez 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu leczniczego, które zwykle nie powinny przekraczać 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli rekonstytucja produktu leczniczego nie została przeprowadzona w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Do jednorazowego użycia po rekonstytucji. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 mL fiolki z bezbarwnego szkła (typ III) z korkiem bromobutylowym pokrytym teflonem, aluminiowym uszczelnieniem oraz niebieskim lub szarym wieczkiem z PP (niebieskie dla dawki 500 mg, a szare dla 1 g), w tekturowym pudełku.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1, 10, 25 i 50 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań: Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg i 1000 mg jest stosowany jako 2,5% i 5% roztwór do wstrzykiwań. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 40 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. Nie należy podawać jakiegokolwiek roztworu tego produktu leczniczego z widocznym osadem. Roztwory należy zastosować niezwłocznie po przygotowaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować u pacjentów ostrożnie w następujących przypadkach: obturacyjna choroba układu oddechowego (zaburzenia oddychania w związku ze zwężeniem dróg oddechowych np. w astmie oskrzelowej), hipowolemia, ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, ciężki zawał mięśnia sercowego lub inne ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, zaburzenia metaboliczne, w tym cukrzyca, ciężkie choroby mięśni, u niemowląt. Istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia w przypadku szybkiego wstrzyknięcia (np. wstrzyknięcie w postaci bolusa). Z tego względu produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy podawać powoli. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma nie jest przeznaczony do podawania w ciągłej infuzji. Martwicę tkanek obserwowano po ciągłym podawaniu produktu leczniczego Tiopental Panpharma w infuzji trwającej ponad kilka godzin.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu. W takich przypadkach tiopental można stosować tylko, jeśli spełniono wszystkie warunki wstępne obejmujące dostępność personelu i sprzętu do leczenia ewentualnych nagłych stanów, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Zastosowanie u pacjentów neurologicznych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym Stosowanie tiopentalu było związane ze zgłoszeniami ciężkiej lub nawracającej hipokaliemii podczas infuzji. Ciężka hiperkaliemia z odstawienia może wystąpić po zakończeniu infuzji tiopentalu. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkaliemii z odstawienia podczas ustalania terapii tiopentalem. Przypadkowe wstrzyknięcia wewnątrztętnicze i okołożylne Należy absolutnie zapobiec okołożylnemu i wewnątrztętniczemu wstrzyknięciu roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ponieważ wstrzyknięcie okołożylne lub wewnątrztętnicze podanie roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma może spowodować ciężką martwicę tkanek i związane z tym powikłania oraz bardzo bolesne zapalenie nerwów.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest bezpieczne dożylne podanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma. W przypadku podania okołożylnego należy unieruchomić całe ramię i podjąć wszelkie czynności zmierzające do zaaspirowania uprzednio wstrzykniętego roztworu za pomocą założonej na stałe kaniuli. Proces gojenia można przyspieszyć, stosując wilgotne okłady, jeśli możliwe nasączone alkoholem. W przypadku wstrzyknięcia większych objętości można zastosować leki przyspieszające dyfuzję (np. hialuronidazę). Ponadto bezpośrednio sąsiadujący obszar okołożylny można nasączyć 1% roztworem nowokainy. W celu rozcieńczenia roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, który przeniknął do tkanek, należy podać podskórnie izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dzieci i młodzież Podczas procedur diagnostycznych lub terapeutycznych w obrębie górnych dróg oddechowych można spodziewać się hiperrefleksji (wzmożone odruchy) i skurczu krtani (skurcz strun głosowych), szczególnie u dzieci.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz produkt Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na produkt leczniczy Tiopental Panpharma wpływ mają następujące leki: W leczeniu skojarzonym z innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny) lub stosowaniu z alkoholem należy brać pod uwagę, że takie stosowanie może powodować dodatkowe działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Dotyczy to również depresji ośrodka oddechowego (opioidy). Także substancje, które konkurują z produktem leczniczym Tiopental Panpharma o wiązania z białkami osoczowymi, takie jak sulfonamidy, mogą nasilać działanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma i prowadzić do zmniejszenia wymaganej dawki indukującej. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera wpływ na inne leki: Jeśli produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest kilkukrotnie stosowany w krótkich odstępach czasu, należy pamiętać, że może on wywierać działanie indukujące na enzymy wątrobowe.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Może to powodować przyspieszenie rozpadu innych leków, takich jak pochodne kumaryny, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne, a w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Ponadto zwiększa działanie toksyczne metotreksatu. Niezgodności farmaceutyczne z innymi lekami: Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie wolno mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji (z wyjątkiem: wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu). Ponadto roztworu po rekonstytucji nie wolno podawać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Roztwory produktu leczniczego Tiopental Panpharma po rekonstytucji mogą powodować reakcję zasadową i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie kaniuli podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w powstałym roztworze.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Stosowanie tiopentalu z jedzeniem i piciem Przed, a także po znieczuleniu w żadnych okolicznościach nie wolno spożywać żadnych napojów ani jedzenia zawierających alkohol.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania tiopentalu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach epidemiologicznych prowadzonych u ludzi (narażenie podczas pierwszych czterech tygodni ciąży) nie stwierdzono żadnego działania teratogennego. Noworodki matek narażonych w okresie ciąży na tiopental wykazywały objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu odstawiennego. Tiopental przenika przez łożysko. Z tego względu znieczulenie ogólne przy użyciu tiopentalu u kobiet w ciąży można stosować wyłącznie, jeśli jest bezwzględnie konieczne i po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści. W przypadku podania tego produktu leczniczego podczas porodu należy obserwować noworodki ze względu na działania hamujące na ośrodek oddechowy. Karmienie piersi? Tiopental przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stężenia tego produktu leczniczego we krwi karmionych niemowląt mogą być większe niż u matki z powodu niedojrzałości metabolizmu. Tiopental jest wykrywany w mleku ludzkim do 36 godzin po wstrzyknięciu. W tym okresie nie należy karmić piersią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po znieczuleniu z zastosowaniem produktu leczniczego Tiopental Panpharma zdolność do szybkiego i skutecznego reagowania na nieoczekiwane i nagłe zdarzenia może być ograniczona. Z tego powodu pacjenci po zabiegu chirurgicznym w warunkach ambulatoryjnych nie powinni prowadzić samochodu ani innego pojazdu. Pacjenci powinni pod opieką wrócić do domu i w żadnych okolicznościach nie mogą spożywać alkoholu. W tym czasie pacjenci nie powinni obsługiwać żadnych urządzeń elektrycznych ani maszyn, ani wykonywać żadnej pracy bez stabilnego punktu podparcia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość możliwych działań niepożądanych wymieniono poniżej: bardzo często (≥1/10) często (<1/10 do ≥1/100) niezbyt często (<1/100 do ≥1/1 000) rzadko (<1/1 000 do ≥1/10 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne i rzekomoalergiczne, np. skurcz oskrzeli i skurcz krtani, zmiany skórne w postaci wysypki i obrzęku. Bardzo rzadko: Ciężkie reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym i hemolityczną niedokrwistością na tle uczuleniowym z uszkodzeniem nerek. Nieznana: Reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia psychiczne Często: Reakcje psychiczne w postaci euforii (częstość występowania od 10 do 12%) i marzenia senne (częstość występowania ok. 40%), również koszmary senne. Zaburzenia naczyniowe Nieznana: Ból w obrębie naczynia krwionośnego po wstrzyknięciu dożylnym, zakrzepica, zapalenie żyły.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Hipowentylacja z krótkotrwałym bezdechem, czkawka podczas samodzielnego oddychania i podczas oddychania przez maskę (częstość występowania od 2 do 5%, zależnie od ilości podanego produktu leczniczego). Nieznana: Kaszel i kichanie. Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana: Nudności i wymioty (spowodowane przez inny lek podany w skojarzeniu). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana: Niewydolność nerek, wielomocz (po podaniu dużych dawek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: Zależnie od wielkości i miejsca wstrzyknięcia dożylnego: ból nerwów po wstrzyknięciu dożylnym; zakrzepica, zapalenie żyły. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: hipokaliemia, hiperkaliemia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Typowym objawem przedawkowania jest nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi, które może prowadzić do wstrząsu. W wyniku niedostatecznej czynności pompowania krwi przez serce może wystąpić obrzęk płucny. Spadek ciśnienia krwi może również wynikać z wystąpienia reakcji uczuleniowej; jednak taka reakcja zwykle występuje w połączeniu z uczuleniowymi reakcjami skórnymi. Przedawkowanie może powodować trwałą niewydolność oddechową lub zatrzymanie oddychania, które mogą zagrażać życiu po odłączeniu pacjenta od sztucznego oddychania. Występuje nagłe zmniejszenie temperatury ciała. Leczenie jest objawowe i powinno być prowadzone w warunkach intensywnej terapii: W celu utrzymania czynności oddychania generalnie wymagana jest aspiracja dróg oddechowych, intubacja i podłączenie pacjenta do respiratora. Leczenie za pomocą infuzji preparatów zwiększających objętość osocza jest wskazane jako środek przeciwdziałający zmniejszeniu ciśnienia krwi i przeciwwstrząsowy.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
Do roztworu do infuzji można dodać dopaminę (od 2 do 5 μg/kg mc./min) lub norepinefrynę (noradrenalina od 0,1 do 0,2 μg/kg mc./min). Należy doprowadzić temperaturę ciała do prawidłowej wartości.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmaceutyczna: Barbiturany, zwykłe Kod ATC: N01AF03 Po podaniu klinicznej dawki indukującej oznaki pobudzenia są względnie małe. Niemniej, zależnie od wielkości dawki, mogą wystąpić mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Tiopental powoduje zależne od wielkości dawki zahamowanie ośrodka oddechowego. Tiopental może zmniejszać zapotrzebowanie mózgu na tlen i perfuzję mózgową do 45% w porównaniu do stanu przytomności pacjenta. Te zmiany wyraźnie są związane z działaniem znieczulającym. W przypadkach zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego tiopental powoduje jego zmniejszenie przez ponad 10 minut po podaniu pojedynczej dawki. Zmniejszone jest również ciśnienie wewnątrzgałkowe. Tiopental hamuje zwiększoną aktywność mózgu, objawiającą się drgawkami lub nawet widoczną jedynie w EEG. W dawce indukującej wynoszącej 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów ze zdrowym sercem tiopental powoduje jedynie nieznaczne zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego. Częstość akcji serca wzrasta o 30% i występuje bardzo nieznaczny spadek maksymalnej szybkości wzrostu ciśnienia w lewej komorze. Występuje umiarkowane zmniejszenie wskaźnika sercowego i objętości wyrzutowej; całkowita oporność obwodowa wzrasta o 10%. Perfuzja wieńcowa i zużycie tlenu w mięśniu sercowym wzrastają w takim samym stopniu i dlatego różnica tętniczo-żylna w zakresie tlenu pozostaje praktycznie taka sama. Te zmiany ogólne i w zakresie hemodynamiki wieńcowej są znikome u pacjentów z prawidłową rezerwą wieńcową. Tiopental prowadzi do zmniejszenia czynności nerek. Natomiast podanie dużych dawek powoduje wielomocz. Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Pojedyncze wstrzyknięcie dożylne (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. W ciągu pierwszych minut po wstrzyknięciu 55% dostępnego barbituranu ulega dystrybucji do narządów o dużym przepływie krwi. W związku z dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach (lipidach) ten produkt leczniczy szybko przekracza barierę krew-mózg. Z tego względu mózg szybko zużywa znaczne ilości substancji. Maksymalne działanie na OUN można zaobserwować po upływie jednej minuty. W wyniku następującej redystrybucji stężenie we krwi gwałtownie się zmniejsza, a działanie znieczulające zostaje zniesione. Po podaniu dawki 6,7 mg tiopentalu sodowego/kg mc. okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi 8,5 minuty, a faza redystrybucji 62,7 minuty. Tiopental łatwo przenika przez łożysko i ulega dystrybucji do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiopental jest metabolizowany głównie w wątrobie w wyniku reakcji utleniania i odsiarczania. W rezultacie powstaje produkt rozkładu pentobarbital, który również ma działanie nasenne. Tiopental jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie do nieczynnych metabolitów z bardzo niewielkim odsetkiem wydalanym w postaci niezmienionej z moczem, niezależnie od badanego gatunku, człowieka czy zwierzęcia. Enzymy uczestniczące w metabolizmie tiopentalu nie zostały jeszcze w pełni poznane. Eliminacja Tiopental i jego nieczynne metabolity są głównie wydalane przez nerki. Wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11,6 godziny. Ze względu na mały stopień metabolizmu i powolną redystrybucję z tkanki tłuszczowej, tiopental ma stosunkowo długie działanie rezydualne. Dlatego też, po podawaniu kilku wstrzyknięć, należy brać pod uwagę możliwość kumulacji. Nie wolno przekraczać wskazanej całkowitej dawki.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z niewydolnością nerek wymagane jest podanie znacznie mniejszych dawek do indukcji znieczulenia. U pacjentów z mocznicą lub marskością wątroby można spodziewać się nasilenia działania w związku ze zmianą białek osoczowych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie a) Toksyczność po podaniu wielokrotnym Przewlekłe zatrucie produktem znieczulającym podawanym we wstrzyknięciu można wykluczyć ze względu na sposób jego podawania. b) Genotoksyczność i rakotwórczość Tiopental nie został dostatecznie zbadany, aby określić jego genotoksyczność. Na podstawie wcześniejszych badań nie ma dowodów na działanie mutagenne. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości. c) Toksyczny wpływ na reprodukcję Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) w dawkach powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi. Znaczenie kliniczne tych nieklinicznych wyników nie jest znane.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
d) Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, lecz wystąpiły u zwierząt po zastosowaniu dawek terapeutycznym jak u ludzi i zostały ocenione jako potencjalnie istotne dla zastosowania klinicznego, obejmują: Badania na szczurach wykazały znaczne zwiększenie obrzęku płuc i wynikającej z tego śmiertelności w przypadku tiopentalu stosowanego w skojarzeniu z pentoksyfiliną w porównaniu do tiopentalu stosowanego w monoterapii. Tego działania prowadzącego do śmierci nie obserwowano, gdy przestrzegano odstępu czasowego pomiędzy podaniem tiopentalu i pentoksyfiliny. Nie są znane żadne badania u ludzi, które mogłyby potwierdzić tę interakcję.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. Roztwory przygotowane z tiopentalem mają silnie zasadowy odczyn i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie igły podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w dodanym roztworze. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rekonstytucji Wykazano, że roztwór po rekonstytucji zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań przez 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu leczniczego, które zwykle nie powinny przekraczać 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli rekonstytucja produktu leczniczego nie została przeprowadzona w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Do jednorazowego użycia po rekonstytucji. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 mL fiolki z bezbarwnego szkła (typ III) z korkiem bromobutylowym pokrytym teflonem, aluminiowym uszczelnieniem oraz niebieskim lub szarym wieczkiem z PP (niebieskie dla dawki 500 mg, a szare dla 1 g), w tekturowym pudełku.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1, 10, 25 i 50 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań: Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg i 1000 mg jest stosowany jako 2,5% i 5% roztwór do wstrzykiwań. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 40 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. Nie należy podawać jakiegokolwiek roztworu tego produktu leczniczego z widocznym osadem. Roztwory należy zastosować niezwłocznie po przygotowaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gribero, 110 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułka rozmiaru 1 z białym, nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „MD” oraz białym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „110”, wykonanym czarnym tuszem. Kapsułka zawiera mieszankę peletek w kolorach od białego do jasnożółtego i jasnożółtego granulatu. Kapsułka ma wymiary około 19,8 mm x 6,9 mm.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (VTE, ang. venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, ang. non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (TIA, ang. transient ischemic attack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Gribero w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, potrafiących połykać kapsułki w całości. Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Dabigatran eteksylan w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkt leczniczy Gribero jest dostępny wyłącznie w postaci kapsułek twardych. U dzieci w wieku poniżej 8 lat należy stosować inne produkty. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 110 mg.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą: 10 dni 28-35 dni Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi Jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg. 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 75 mg. 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego). * Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów”. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.3 Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania pewnych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. 4.4 Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. 4.5 Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). 4.6 Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH, ang. Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). 4.7 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanym dawkowaniu u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg jest bardzo ograniczone.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu „prewencja pierwotna ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego”. 4.8 Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP). Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF): 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP): 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci w wieku ≥80 lat Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil Dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki do rozważenia: Pacjenci w wieku 75-80 lat, Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę), Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień. 4.9 Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień W przypadku ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.10 Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat: Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. 4.11 Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP Wskazanie: Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków ZŻG/ZP Czas stosowania: Leczenie należy kontynuować długotrwale. Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. 4.12 Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy ominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. 4.13 Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.14 Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH, ang. Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). 4.15 Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (VKA, ang. Vitamin K Antagonists) Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu, CrCL ≥30-<50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. 4.16 Z VKA na dabigatran eteksylan Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. 4.17 Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 8 lat lub pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, lub nie potrafią połykać kapsułek na rynku dostępne są inne postacie farmaceutyczne dostosowane do wieku, takie jak: dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy dabigatran eteksylan w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) u dorosłych pacjentów eGFR <50 mL/minutę/1,73 m² u dzieci i młodzieży Czynne, istotne klinicznie krwawienie Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego występujące obecnie lub w niedalekiej przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowaną heparyną (UHF), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym wpływie na przeżycie Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5). Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, kiedy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 5) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 5 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje związane z białkami transportowymi Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększenie się stężenia dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9 Interakcje związane z białkami transportowymi Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu Dronedaron odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53 -krotnie i 2,49 -krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna: Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir i pibrentaswir: Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z połączeniem inhibitorów P-gp glekaprewiru i pibrentaswiru w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Tłumaczy się to całkowitym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększały się średnio odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po podaniu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27 razy i 1,23 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. Należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie tych leków będzie zmniejszać stężenie dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora, ryfampicyny, w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian w ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Nie ma doświadczenia lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w odniesieniu do następujących produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak heparyny niefrakcjonowane (UFH, ang.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH, ang. Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagonisty witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagonisty receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie w sytuacjach związanych ze zmianą jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 10 Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowanie agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatranu eteksylanu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 11 Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Ranitydyna W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem. Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Gribero.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gribero nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Gribero należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gribero nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów leczonych krótkotrwale po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje związane z białkami transportowymi Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększenie się stężenia dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9 Interakcje związane z białkami transportowymi Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu Dronedaron odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53 -krotnie i 2,49 -krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna: Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir i pibrentaswir: Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z połączeniem inhibitorów P-gp glekaprewiru i pibrentaswiru w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Tłumaczy się to całkowitym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększały się średnio odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po podaniu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27 razy i 1,23 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. Należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie tych leków będzie zmniejszać stężenie dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora, ryfampicyny, w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian w ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Nie ma doświadczenia lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w odniesieniu do następujących produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak heparyny niefrakcjonowane (UFH, ang.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH, ang. Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagonisty witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagonisty receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie w sytuacjach związanych ze zmianą jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 10 Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowanie agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatranu eteksylanu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 11 Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Ranitydyna W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem. Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Gribero.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gribero nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Gribero należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gribero nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów leczonych krótkotrwale po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Gribero. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gribero nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Gribero należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gribero nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów leczonych krótkotrwale po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów leczonych krótkotrwale po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz sekcja 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań związanych z krwawieniem W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W zależności od lokalnych możliwości, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i jest przekształcany do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną w osoczu. Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia, jej zahamowanie zapobiega powstawaniu zakrzepu. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy. Na podstawie wyników badań klinicznych fazy II wykazano, że istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i aPTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć wykonanie dodatkowych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy aPTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości aPTT należy interpretować z ostrożnością, jego wysoka wartość wskazuje, że u pacjenta występuje antykoagulacja. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia np. aPTT mierzonego w stężeniu minimalnym (wartości graniczne aPTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 6).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych pików maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od doustnej postaci produktu leczniczego. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek z HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran, niezależnie od stężenia, wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%). Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po dożylnym podaniu zdrowym mężczyznom pojedynczej dawki dabigatranu znakowanego radioaktywnie. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid. Każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie był zależny od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 30.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek. U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 30 Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek. Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [mL/minutę] ≥80 ≥50-<80 ≥30-<50 <30 gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/minutę, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 mL/minutę.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U blisko połowy (45,8%) pacjentów w badaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL między 30 a 50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/minutę). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/minutę), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 mL/minutę). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE odpowiednio 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/minutę. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa. Modyfikowanie dawki nie jest zalecane. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne i po podaniu dawki było średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego lub rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania interakcji in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na istnienie guzotwórczego potencjału dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy (w postaci peletek) Hypromeloza (2910) Talk Hydroksypropyloceluloza (353 cps – 658 cps) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Glikol propylenowy (E 1520) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry i butelka 3 lata Butelka: Okres ważności po pierwszym otwarciu: 60 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry i butelka: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/Aluminium/PE zawierające 10, 30, 60, 100, 180 i 200 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry perforowane OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/Aluminium/PE podzielone na dawki pojedyncze, zawierające 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 180 x 1 i 200 x 1 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Opakowania zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułek twardych (180 kapsułek twardych) w perforowanych blistrach OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/Aluminium/PE, podzielonych na pojedyncze dawki, w tekturowym pudełku. Opakowania zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych (100 kapsułek twardych) w perforowanych blistrach OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/Aluminium/PE, podzielonych na pojedyncze dawki, w tekturowym pudełku. Polipropylenowa butelka z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dziećmi, zawierająca środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Gribero, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają 60 kapsułek twardych (1 butelka), 120 kapsułek twardych (2 butelki po 60 kapsułek twardych) oraz 180 kapsułek twardych (3 butelki po 60 kapsułek twardych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dabigatran etexilate Orion, 150 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu w ilości odpowiadającej 150 mg dabigatranu eteksylanu eteksylanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Białe, nieprzezroczyste kapsułki o długości 21,5 mm i średnicy 7,6 mm, wypełnione peletkami o barwie białej do jasnożółtej. Na wieczku znajduje się nadrukowane czarnym tuszem oznakowanie „MD”, a na korpusie napis „150”.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – Non-Valvular Atrial Fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – Transient Ischemic Attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Dabigatran etexilate Orion w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. U dzieci w wieku poniżej 12 lat, które mają trudności z połykaniem kapsułek w całości, należy stosować inne postacie dabigatranu eteksylanu. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. 1. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane zmniejszenie dawki Zalecenia dotyczące dawkowania 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni Pacjenci w wieku ≥ 80 lat Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę Zmniejszenie dawki do rozważenia Pacjenci w wieku 75-80 lat Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień W zapobieganiu ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została zbadana w warunkach klinicznych.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed leczeniem i w trakcie leczenia dabigatranu eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat: Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie konieczności w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcrofta-Gaulta. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP Wskazanie: Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków ZŻG/ZP Czas stosowania: Leczenie należy kontynuować długotrwale. Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). 5. Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu, CrCL ≥30-<50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem (patrz punkt 5.1). Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednak u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku eteksylan dabigatranu i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży, leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku zapobiegania nawrotom ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. 6. Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) u dorosłych pacjentów eGFR < 50 mL/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży czynne, istotne klinicznie krwawienie zmiana lub choroba uważana za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (ang.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
UHF – Unfractionated Heparin), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi ogólnoustrojowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5) stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. 8. Czynniki ryzyka W tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) Choroby i (lub) zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku Czynnik ryzyka Wiek ≥ 75 lat Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (CrCL 30-50 mL/min) Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: Mała masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel NLPZ SSRI lub SNRI Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi Niedawna biopsja lub duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało zbadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, choroby, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takich jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia jest zalecana u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol, cyklosporyna Glekaprewir i pibrentaswir Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0 ∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 raza i 2,35 raza po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 raza i 2,49 raza po doustnym podaniu.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotne i 2,3-krotne zwiększenie wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotne i 1,9-krotne zwiększenie w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 raza i AUC o około 2,5 raza). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 raza i AUC o około 1,7 raza) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 raza i AUC około 1,5 raza).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranu eteksylanie (zwiększenie Cmax o około 1,1 raza i AUC o około 1,2 raza). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 raza i 1,5 raza. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 raza i 1,56 raza w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotne zwiększenie Cmax. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatran zwiększały się odpowiednio 1,73 raza i 1,95 raza. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC zwiększała się odpowiednio 1,56 i 1,46 raza. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 raza i 1,65 raza odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), zwiększenie wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu zostało obniżone do 1,27 raza i 1,23 raza odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 raza i 1,29 raza w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania, np.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania, np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy. Substrat P-gp wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną w przybliżeniu podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Tabela 9: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania długotrwałego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jaki warfaryny. U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu zwiększały się o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 10: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate Orion. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Dabigatran etexilate Orion nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate Orion należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem, 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach zapobiegania ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC, System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 12-15. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i zapobieganiu ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Tabela 11: Działania niepożądane
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem bez działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że aktywność układu krzepnięcia u pacjenta jest zmniejszona. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) mierzonego w stężeniu minimalnym (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu, w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). 39. Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 25.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 raza większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 25 Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek. Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [mL/min] ≥ 80 ≥ 50-< 80 ≥ 30-< 50 < 30 gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) 40 w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 mL/min.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U blisko połowy (45,8%) pacjentów w badaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła > 50-< 80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/min). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 mL/min), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 mL/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie i po podaniu dawki było średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy (peletki) Hypromeloza (2910) Talk Hydroksypropyloceluloza (353 cps – 658 cps) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Glikol propylenowy (E 1520) Żelaza tlenek czarny (E 172) Potas wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium/LDPE/PES w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10, 30, 60, 100 lub 180 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Dabigatran etexilate Orion, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ABAGAT, 110 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki twarde w rozmiarze 1, koloru niebieskiego, wypełnione peletkami koloru od białawego do bladożółtego.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca ≥ II kl. (wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy ABAGAT w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie wieku i masy ciała dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/min) Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 110 mg. Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą 10 dni lub 28-35 dni. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. 4.3 Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault. 4.4 Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. 4.5 Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.6 Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). 4.7 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatranu eteksylanu oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu leczniczego ABAGAT u dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. 4.8 Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjenta zgodnie z tabelą 4. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę. Tabela 4: Pojedyncza dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach Masa ciała w kg 11 do <13 kg 13 do <16 kg 16 do <21kg 21 do <26 kg 26 do <31 kg 31 do <41kg 41 do <51kg 51 do <61kg 61 do <71kg 71 do <81kg >81kg Wiek w latach 8 do <9 lat 8 do <11 lat 8 do <14 lat 8 do <16 lat 8 do <18 lat 8 do <18 lat 8 do <18 lat 8 do <18 lat 8 do <18 lat 8 do <18 lat 10 do <18 lat dawka w mg 75 110 110 150 150 185 220 260 300 300 300 dobowa 150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600 Pojedyncza dawka wymagająca jednoczesnego podania więcej niż jednej kapsułki 300 mg: dwie kapsułki 150 mg kapsułki lub cztery kapsułki po 75 mg.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg. 220 mg: dwie kapsułki po 110 mg. 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg. 150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki po 75 mg. 4.9 Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/min/1,73 m² jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² powinni być leczeni zgodnie z dawkowaniem w tabeli 2. 4.10 Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. 4.11 Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. 4.12 Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). 4.13 Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). 4.14 Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego ABAGAT, CrCL ≥30-<50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego ABAGAT. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii produktem ABAGAT na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. 4.15 Z leczenia VKA na dabigatranu eteksylanu Należy przerwać stosowanie VKA.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. 4.16 Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. 4.17 Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Brak dostępnych danych stosowania 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę. 4.18 Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Po osiągnięciu hemostazy dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów (patrz punkt 5.1). 4.19 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zalecana zmniejszona dawka wynosi 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.20 Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) <30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 50 – ≤80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zalecana dawka produktu ABAGAT również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu ABAGAT do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. 4.21 Stosowanie produktu ABAGAT ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (Pgp), tj.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt ABAGAT i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. 4.22 Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). 4.23 Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2). 4.24 Populacja pediatryczna Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/min) u dorosłych pacjentów eGFR <50 mL/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży Czynne, istotne klinicznie krwawienie Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5) Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1)
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Czynniki ryzyka W tabeli 5 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 5: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku Czynnik ryzyka Wiek ≥75 lat Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/min CrCL) Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel NLPZ SSRI lub SNRI Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi Niedawna biopsja lub duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanu (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia krwi w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie produktu ABAGAT nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang. ecarin clotting time (ECT) i badania czasu kaolinowo-kefalinowego (ang. aPTT – activated partial thromboplastin time).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych), dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 6: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia Badanie (najniższa wartość) Wskazanie Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP 12 dTT [ng/mL] ECT [x-krotność górnego limitu normy] aPTT [x-krotność górnego limitu normy INR >67 Brak danych >1,3 Nie należy wykonywać >200 >3 >2 Nie należy wykonywać Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni produktem leczniczym ABAGAT, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia produktem leczniczym ABAGAT. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu ABAGAT podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia produktem ABAGAT 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem chirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego ABAGAT. W przypadku gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie produktu ABAGAT (Praxbind, idarucyzumab). Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie produktem ABAGAT może być wznowione 24 godziny po podaniu produktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego ABAGAT. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie produktu ABAGAT należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu ABAGAT na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Tabela 7: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym Tabela 7: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/min) Szacowany okres półtrwania (godziny) Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe >=80 >=50-<80 >=30-<50 ~ 13 ~ 15 ~ 18 2 dni przed 2-3 dni przed 4 dni przed 24 godziny przed 1-2 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin) Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Tabela 8: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w mL/min/1,73 m2) >80 50-80 <50 Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem 24 godziny przed 2 dni przed Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie rdzeniowe / znieczulenie zewnątrzoponowe / nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego ABAGAT. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 5). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. 14. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. 15.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów w wywiadzie z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction – MI) W badaniu III fazy RE–LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W trzech badaniach klinicznych fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy przyjmowali dabigatran eteksylan niż u chorych przyjmujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Populacja pediatryczna W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol, cyklosporyna Glekaprewir i pibrentaswir Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny Należy unikać jednoczesnego stosowania, np.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy. Substrat P-gp. Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Digoksyna.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 razy, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne podawanie leków hamujących agregację płytek, ASA lub klopidogrelu z dabigatranem eteksylanem i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 10: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Tabela 11: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Ranitydyna W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanem z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem ABAGAT. Stosowanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranu eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu. Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Populacja pediatryczna. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego ABAGAT nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi?
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej, oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Chociaż nie można porównać populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań a przypadki krwawień są uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Tabela 12: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Pierwotna profilaktyka VTE po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok Krwotok z rany Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwoplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Ból brzucha Biegunka Niestrawność Nudności Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwisty wyciek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Krwotok w miejscu nacięcia Krwotok po zabiegu Niedokrwistość pooperacyjna Wyciek po zabiegu 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol, cyklosporyna Glekaprewir i pibrentaswir Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny Należy unikać jednoczesnego stosowania, np.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy. Substrat P-gp. Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Digoksyna.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 razy, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne podawanie leków hamujących agregację płytek, ASA lub klopidogrelu z dabigatranem eteksylanem i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 10: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Tabela 11: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Ranitydyna W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanem z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem ABAGAT. Stosowanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranu eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu. Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Populacja pediatryczna. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego ABAGAT nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi?
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej, oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Chociaż nie można porównać populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań a przypadki krwawień są uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Tabela 12: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Pierwotna profilaktyka VTE po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok Krwotok z rany Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwoplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Ból brzucha Biegunka Niestrawność Nudności Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwisty wyciek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Krwotok w miejscu nacięcia Krwotok po zabiegu Niedokrwistość pooperacyjna Wyciek po zabiegu 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Interakcje
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego ABAGAT nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym ABAGAT należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej, oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Chociaż nie można porównać populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań a przypadki krwawień są uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabela 12: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Pierwotna profilaktyka VTE po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok Krwotok z rany Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwoplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Ból brzucha Biegunka Niestrawność Nudności Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwisty wyciek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Krwotok w miejscu nacięcia Krwotok po zabiegu Niedokrwistość pooperacyjna Wyciek po zabiegu 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w prewencji udarów i zatorowości systemowej, oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Chociaż nie można porównać populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań a przypadki krwawień są uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabela 12: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Pierwotna profilaktyka VTE po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok Krwotok z rany Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwoplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Ból brzucha Biegunka Niestrawność Nudności Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwisty wyciek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Krwotok w miejscu nacięcia Krwotok po zabiegu Niedokrwistość pooperacyjna Wyciek po zabiegu 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Działania niepożądane
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu eteksylanu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedawkowanie
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanem po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu produktu leczniczego u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranum znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 30: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [mL/min] ≥80 ≥50-<80 ≥30-<50 <30 gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE–LY wynosiła 68,4 mL/min.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U blisko połowy (45,8%) pacjentów w badaniu RE-LY wartość wynosiła >50-< 80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/min). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7 % pacjentów występowało łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/min), a u 4,5% pacjentów występowało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL od 30 do 50 mL/min). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka HPMC Zawartość kapsułki: kwas winowy guma arabska hypromeloza 2910 (15 cps) dimetykon 350 cS talk hydroksypropyloceluloza Osłonka kapsułki: karagen potasu chlorek tytanu dwutlenek (E 171) hypromeloza 2910 (6 cps) indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ABAGAT dostępny jest w opakowaniach zawierających 3 x 10 kapsułek lub 6 x 10 kapsułek w perforowanych blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Abagat, kapsułki twarde, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W czasie stosowania leku ABAGAT należy postępować z instrukcjami: Jeden blister należy oderwać wzdłuż perforowanej linii. Folię ochronną należy oderwać. Kapsułek nie należy „przepychać” przez folię blistra. Folię blistra należy odrywać tylko wtedy, gdy potrzebna jest kapsułka. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil,  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 4. Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanymzabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotycząceinnego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkt 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (wstanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje

dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje
Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak iwarfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działaniaprzeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 7: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane

Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Doświadczenie uzyskane u dorosłych Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). C max i AUC były proporcjonalne do dawki. Dystrybucja Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 9. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4). Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środek osuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Po pierwszym otwarciu saszetki Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. Po przygotowaniu Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż do momentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatem powlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil,  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 4. Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanymzabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotycząceinnego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkt 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (wstanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje

dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje
Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak iwarfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działaniaprzeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 7: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane

Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedawkowanie
Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Doświadczenie uzyskane u dorosłych Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). C max i AUC były proporcjonalne do dawki. Dystrybucja Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 9. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4). Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środek osuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Po pierwszym otwarciu saszetki Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. Po przygotowaniu Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż do momentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatem powlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil,  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 4. Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanymzabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotycząceinnego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkt 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (wstanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje

dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje
Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak iwarfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działaniaprzeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 7: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane

Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedawkowanie
Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Doświadczenie uzyskane u dorosłych Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). C max i AUC były proporcjonalne do dawki. Dystrybucja Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 9. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4). Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środek osuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Po pierwszym otwarciu saszetki Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. Po przygotowaniu Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż do momentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatem powlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil,  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 4. Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanymzabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotycząceinnego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkt 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (wstanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje

dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje
Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak iwarfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działaniaprzeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 7: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane

Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedawkowanie
Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Doświadczenie uzyskane u dorosłych Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). C max i AUC były proporcjonalne do dawki. Dystrybucja Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 9. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4). Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środek osuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Po pierwszym otwarciu saszetki Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. Po przygotowaniu Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż do momentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatem powlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil,  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 4. Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanymzabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotycząceinnego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkt 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (wstanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje

dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje
Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak iwarfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działaniaprzeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 7: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane

Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedawkowanie
Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Doświadczenie uzyskane u dorosłych Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). C max i AUC były proporcjonalne do dawki. Dystrybucja Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 9. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4). Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środek osuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Po pierwszym otwarciu saszetki Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. Po przygotowaniu Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 110 mg
Dane farmaceutyczne
Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż do momentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatem powlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0 (około 22 × 8 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowizwiązanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednejkapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka,zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 3. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 3: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
> 81 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)  Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)  Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)  Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów  ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ  SSRI lub SNRI  Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę  Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi  Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia  Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 5 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 5: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie
Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków iZŻG/ZP
dTT [ng/ml]
ECT [x-krotność górnego limitu normy]
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]
INR Nie należy wykonywać

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
> 200 > 3 > 2 Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W tabeli 6 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 6: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe
≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
24 godziny przed
50-80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
> 80 Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (patrz również tabela 4). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Myocardial Infarction – MI) W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64 % na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29 % i 27 %. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40 % oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4 % i 0,2 % w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8 % i 0,1 % w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p = 0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1 % i 0,2 %. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podaniapojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylaun (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp,lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitoramiproteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Substrat P-gp
Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 9: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupyNLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasuacetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niżpo podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Inne interakcje Tabela 10: Inne interakcje

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY wewszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowanowpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Ogółem działania niepożądane występowały u 22 % pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14 % pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15 % pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6 % pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4 % dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4 % i 10,5 % pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 12-15. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Tabela 11: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków Leczenie ZŻG/ZPi prewencja ZŻG//ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Nieznana
Małopłytkowość Niezbyt często Rzadko
Spadek hematokrytu Rzadko Nieznana
Neutropenia Nieznana Nieznana
Agranulocytoza Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często
Wysypka Niezbyt często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko
Pokrzywka Rzadko Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często Niezbyt często
Krwotok Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często Często
Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Często Często
Ból brzucha Często Niezbyt często
Biegunka Często Niezbyt często
Niestrawność Często Często
Nudności Często Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tymowrzodzenie przełyku Niezbyt często Niezbyt często
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często Niezbyt często
Dysfagia Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Rzadko Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Często Często
Łysienie Nieznana Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Rzadko Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo- płciowego, w tym krwiomocz Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Rzadko Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) W tabeli 12 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 12: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 110 mgdwa razy na dobę Dabigatran eteksylan 150 mgdwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Krwawieniewewnątrzczaszkowe 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Krwawienie z przewodupokarmowego 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Krwawienie ze skutkiemśmiertelnym 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Małe krwawienie 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Każde krwawienie 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p = 0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia eteksylanem dabigatranu. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Tabela 13 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 %. Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny(95 % przedział ufności)
Pacjenci objęci analiząbezpieczeństwa 2 456 2 462
Duże krwawienia 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Krwawienie śródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Duże krwawienie w obrębieukładu pokarmowego 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Krwawienie zagrażające życiu 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakiekolwiek krwawienia wobrębie układu pokarmowego 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia eteksylanem dabigatranu. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5 % u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę. Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95 % przedziałufności)
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Duże krwawienia 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Krwawienie śródczaszkowe 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienie zagrażająceżyciu 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia 80 (5,6 %) 145(10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4 %) 373(26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakiekolwiek krwawienia wobrębie układu pokarmowego 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii Tabela 15 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5 % u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi dabigatran eteksylan. Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę Placebo Współczynnik ryzyka względem placebo(95 % przedział ufności)
Pacjenci poddani leczeniu 684 659
Duże krwawienia 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienieśródczaszkowe 0 0 Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układupokarmowego 2 (0,3 %) 0 Niemożliwe do obliczenia*
Krwawieniezagrażające życiu 0 0 Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienia/klinicznieistotne krwawienia 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębieukładu pokarmowego 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z terapii Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26 % dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 16 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 16: Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenieprzełyku Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazyasparaginianowej Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1 %) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5 %) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9 %) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6 %) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3 %; od 2 do < 12 lat: 16,2 %). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4) Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedawkowanie
Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzona około dwie godziny po podaniu 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, wynosiła 175 ng/ml, w zakresie 117-275 ng/ml (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawki wieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/ml, w zakresie 61,0-143 ng/ml (25-75 percentyl). U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę,  wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 200 ng/ml,  wartość ECT mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,  wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy (wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund), mierzony przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących dabigatran eteksylan w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin po podaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mg dabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml z zakresem (38,6-94,5 ng/ml; 25-75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę  90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,  wartość ECT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,  90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił 62 sekundy, tj.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej. Brak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Dane kliniczne dotyczące skuteczności dabigatranu eteksylanu pochodzą z badania RE-LY (Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego, wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych dawek dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanej metodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego do wysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem pierwszorzędowym badania było określenie, czy dabigatran eteksylan był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstości występowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowano również przewagę statystyczną. W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, a średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64 % z mężczyzn, 70 % rasy białej i 16 % rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił 64,4 % (mediana TTR 67 %). Badanie RE-LY wykazało, że dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia oraz dużego krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Częstość dużych krwawień była porównywalna z warfaryną. Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści dabigatranu eteksylanu w porównaniu do warfaryny maleją. Tabele 17-19 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej: Tabela 17: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar i (lub) zatorowośćsystemowa
Częstośćwystępowania (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Współczynnik ryzykaw porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 18: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy nadobę Dabigatran eteksylan 150 mgdwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Udar
Częstość występowania (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % CI) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
Wartość p 0,3553 0,0001
Zatorowość systemowa
Częstość występowania (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
Wartość p 0,3099 0,1582
Udar niedokrwienny
Częstość występowania (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
Wartość p 0,3138 0,0351
Udar krwotoczny
Częstość występowania (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
Wartość p 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabela 19: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE-LY.

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022
Umieralność całkowita
Częstość występowania (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % CI) 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
Wartość p 0,1308 0,0517
Umieralność z przyczynnaczyniowych
Częstość występowania (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
Wartość p 0,2081 0,0430

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń Tabele 20-21 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej nie zidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzenia etnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny. Tabela 20: Współczynnik ryzyka i 95 % CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużych krwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względne krwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się z wiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS 2 . Tabela 21: Współczynnik ryzyka oraz 95 % CI dla dużych krwawień według podgrup

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Dabigatran eteksylan110 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny
Wiek (lata)
< 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Stosowanie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Stosowanie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY) Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY. Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowania badanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenci przystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką dabigatranu eteksylanu podawaną w sposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów, reprezentujących 49 % pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki dabigatranu eteksylanu podczas badania RE-LY oraz 86 % pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE. Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu dla obydwu badanych dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu. Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia, była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY. Dane z badań nieinterwencyjnych W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAF przyjmujących dabigatran eteksylan w warunkach rzeczywistych.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział 4 859 pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan (55 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 43 % pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa w skali CHADS 2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjentolat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjentolat, krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjentolat oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjentolat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na 100 pacjentolat. Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2015;131:157-164] u ponad 134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacji pacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjentolat) dabigatran eteksylan (84 % pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16 % pacjentów leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnik ryzyka 0,80; 95 % przedział ufności [ang. CI – confidence interval] 0,67-0,96), krwotoku wewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26-0,46) i śmiertelności (współczynnik ryzyka 0,86; CI 0,77-0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego (współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14-1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88-1,07). Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dabigatranu eteksylanu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, rozpoznawcze badanie z zaślepioną, centralnie rozstrzyganą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów, otrzymujących ustabilizowaną terapię przeciwzakrzepową. Badanie porównywało nieprzerwane leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniem warfaryną w dawce dostosowanej do wartości INR w ablacji cewnikowej w napadowym lub przetrwałym migotaniu przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów u 317 wykonano ablację w migotaniu przedsionków w czasie nieprzerwanego leczenia dabigatranem, a u 318 wykonano ablację w migotaniu przedsionków podczas nieprzerwanego leczenia warfaryną. U wszystkich pacjentów przed ablacją cewnikową wykonano echokardiografię przezprzełykową (ang. Trans-oesophageal Echocardiography , TEE).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy (rozstrzygnięte duże krwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6 %) pacjentów w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 22 (6,9 %) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka -5,3 %; 95 % CI -8,4; -2,2; P = 0,0009). Nie wystąpił żaden przypadek udaru mózgu/zatorowości systemowej/przemijającego ataku niedokrwiennego (złożony punkt końcowy) w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan, a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (przemijający atak niedokrwienny) w okresie od ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie rozpoznawcze wykazało, że dabigatran eteksylan był powiązany ze znacznym zmniejszeniem odsetka poważnych krwawień w porównaniu z warfaryną dostosowaną do wartości INR w ablacji. Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
percutaneous coronary intervention, PCI) z implantacją stentów Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po zabiegu PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapii skojarzonej dwoma lekami: eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) i klopidogrelem lub tikagrelorem (antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami: warfaryną (dawka dostosowana do wartości INR 2,0-3,0), klopidogrelem lub tikagrelorem i ASA. Pacjentów poddano randomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę lub terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów w podeszłym wieku spoza terytorium Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥ 80 lat dla wszystkich krajów, ≥ 70 lat dla Japonii) przydzielano losowo do grupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg lub terapię skojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był punkt końcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawień zgodnie z definicją ISTH lub pozostałych istotnych klinicznie krwawień. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4 % (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9 % (264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p < 0,0001 przy analizie superiority) oraz 20,2 % (154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 25,7 % (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; p < 0,0001 przy analizie non-inferiority i p = 0,002 przy analizie superiority).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramach analizy opisowej częstość występowania zdarzeń, związanych z poważnymi krwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) była mniejsza w obu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu niż w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4 %) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95 % CI 0,20; 0,68; p = 0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9 %) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95 % CI 0,28; 0,93; p = 0,03).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwotoku śródczaszkowego był mniejszy w porównaniu do odpowiadającej grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 3 zdarzenia (0,3 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0 %) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95 % CI 0,08; 1,07; p = 0,06) i 1 zdarzenie (0,1 %) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0 %) w odpowiadającej grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,12; 95 % CI 0,02; 0,98; p = 0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowego wyrażonego jako zgon, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa) lub nieplanowana rewaskularyzacja w obu grupach leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) w porównaniu do grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (odpowiednio 13,7 % w porównaniu do 13,4 %; HR 1,04; 95 % CI: 0,84; 1,29; p = 0,0047 dla analizy non-inferiority). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnych elementów punktu końcowego między grupami leczenia skojarzonego z dwóch leków, w tym eteksylanem dabigatranu i grupą leczenia złożonego z trzech leków, w tym warfaryny. Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem dabigatranu eteksylanu i antagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior), biorąc pod uwagę złożony punkt końcowy w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) dabigatran eteksylan względem warfaryny w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia. W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5 153 i 5 107 pacjentów. Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 bez obserwacji krzepnięcia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %. Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było nie mniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (zakres non-inferiority: RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka). Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE-COVER i RE-COVER II

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 2 553 2 554
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,09(0,77; 1,54)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95 % przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91
Objawowa ZŻG 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95 % przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08
Objawowa ZP 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95 % przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49
Zgony związane z ŻChZZ 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95 % przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP) W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3-12 miesięcy, u których istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badania RE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K. Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanego doustnie dabigatranu eteksylanu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) w terapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP. Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosiła 64,9 %. Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę była nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (zakres non-inferiority: 2,85 dla współczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka). Tabela 23: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny(95 % przedział ufności) 1,44(0,78; 2,64)
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,85
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie po18 miesiącach 22 17
Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach (%) 1,7 1,4
Różnica ryzyka względem warfaryny (%) 0,4
95 % przedział ufności
Nie mniejsza skuteczność (non-inferiority) 2,8
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon z jakichkolwiekprzyczyn 42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95 % przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48
Objawowa ZŻG 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55
Objawowa ZP 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95 % przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82
Zgony związane z ŻChZZ 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95 % przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności dabigatranu eteksylanu względem placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od 6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności monitorowania. Badanie RE-SONATE wykazało, że dabigatran eteksylan jest bardziej skuteczny od placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z 5,6 % do 0,4 % (92 % redukcja ryzyka względnego w oparciu i współczynnik ryzyka) w okresie leczenia (p< 0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem placebo. Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, co wskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektu z odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZZ u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan wynosił 6,9 % względem 10,7 % w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p = 0,0082). Tabela 24: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE-MEDY

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylan150 mg dwa razy na dobę Placebo
Pacjenci poddani leczeniu 681 662
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
Współczynnik ryzyka względem placebo(95 % przedział ufności) 0,08(0,02; 0,25)
Wartość p dla wyższej skuteczności (superiority) < 0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiekprzyczyny 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
95 % przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62
Objawowa ZŻG 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95 % przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17
Objawowa ZP 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52
Zgony związane z ŻChZZ 0 (0) 0 (0)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56
Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 0 (0) 2 (0,3 %)
95 % przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanem dabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2 %) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6 %) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4 %) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4 %) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3 %) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5 %) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4 %) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4 %) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5 %. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C max w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. C max i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75 % po podaniu dawki pojedynczej i 37 % w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35 %), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85 %). Z kałem uległo wydaleniu 6 % podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94 % podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10 % całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 25.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 25: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik przesączaniakłębuszkowego (CrCL) [ml/min] gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
> 80 > 50-≤ 80 > 30-≤ 50 Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9 %) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6 %). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Usunięto odpowiednio od 50 % do 60 % stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8 %) pacjentów w badaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła > 50-< 80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 ml/min). Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,3 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 ml/min), a u 4,5 % pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL > 50-< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie C max o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20 % niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30 % wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Guma arabska Hypromeloza Dimetykon 350 Talk Hydroksypropyloceluloza Otoczka kapsułki Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenek Indygokarmin Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister i butelka 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 × 1 kapsułek twardych (180 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 6 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 × 1 kapsułek twardych (100 kapsułek twardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 5 perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 × 1 kapsułek twardych. Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 × 1 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych. Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:  Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.  Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.  Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.  Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej. Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującą instrukcją:  Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.  Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dabigatran etexilate +pharma, 75 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki z różowym, nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem rozmiaru 2, wypełnione peletkami kwasu winowego i granulatu zawierającego dabigatran eteksylan i substancje pomocnicze. Na kapsułce znajduje się nadrukowany napis „DA75”.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od 8 lat do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Dabigatran etexilate +pharma w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie wieku i masy ciała dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego: jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym: 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 110 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 75 mg Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą: 10 dni 28-35 dni 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego) * Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów”.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate +pharma bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem: Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty… 4.4 Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjenta zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała. Tabela 2 Pojedyncza dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach, podawana dwa razy na dobę Wiek w latach 8 do <9 9 do <10 10 do <11 11 do <12 12 do <13 13 do <14 14 do <15 15 do <16 16 do <17 17 do <18 Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m² jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m² należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). 4. Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie eteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem eteksylanem. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów eGFR <50 ml/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży Czynne, istotne klinicznie krwawienie Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5) Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1)
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Dabigatran etexilate +pharma nie należy stosować jako zestaw. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. 6. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Wiek ≥75 lat Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL) Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku Dodatkowe: Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel NLPZ SSRI lub SNRI Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi Niedawna biopsja lub duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. 7.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu (patrz również punkt 4.3).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego – idarucyzumabidu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość) dTT [ng/ml] ECT [x-krotność górnego limitu normy] aPTT [x-krotność górnego limitu normy] INR Wartość progowa >67 Brak danych >1,3 Nie należy wykonywać 8.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. 9. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek Szacowany okres półtrwania Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym (CrCL w ml/min) ≥80 ≥50-<80 ≥30-<50 (godziny) ~ 13 ~ 15 ~ 18 Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny 2 dni przed 2-3 dni przed 4 dni przed Ryzyko standardowe 24 godziny przed 1-2 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin) 10.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w ml/min/1,73 m²) >80 50–80 <50 Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowanym zabiegiem 24 godziny przed 2 dni przed Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt (patrz również Tabela 3), a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanem u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol, cyklosporyna Glekaprewir i pibrentaswir Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil Amiodaron Chinidyna Klarytromycyna Tikagrelor Pozakonazol Induktory P-gp W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. 12. Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy. Substrat P-gp.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Digoksyna. Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranu eteksylan: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
LMWH – Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ. W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jaki warfaryny. 13. Klopidogrel Kwas acetylosalicylowy Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 9: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Ranitydyna W trakcie jednoczesnego podawania etaksylanu dabigatranu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z etaksylanem dabigatranu w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje
Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. 14. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate +pharma należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spadek stężenia hemoglobiny Niedokrwistość Spadek hematokrytu Małopłytkowość Neutropenia Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Wysypka Świąd Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Nieznana Nieznana Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Nieznana Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Biegunka Nudności Wymioty Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Ból brzucha Niestrawność Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwisty wyciek Rzadko Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Wyciek po zabiegu Niezbyt często Wydzielina z rany Rzadko Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna Procedury medyczne i chirurgiczne Niezbyt często Drenaż rany Rzadko Drenaż po zabiegu Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia Pacjenci leczeni Duże krwawienie Każde krwawienie Dabigatran eteksylan 150 mg N (%) 1 866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatran eteksylan 220 mg N (%) 1 825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoksaparyna N (%) 1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4) Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane
Tabela 12: Działania niepożądane Częstość Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Spadek stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Spadek hematokrytu Neutropenia Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Wysypka Świąd Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Nieznana Niezbyt często Często Niezbyt często Nieznana Nieznana Często Skurcz oskrzeli Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Ból brzucha Biegunka Niestrawność Nudności Krwotok z odbytnicy Krwotok z żylaków odbytu Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Refluks żołądkowo-przełykowy Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie
Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania. Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 3) mierzonego w stężeniu minimalnym.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. 26. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek. Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [ml/min] ≥80 ≥50-<80 ≥30-<50 <30 gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml (gCV 70,6%). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4). 27. Niewydolność wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa- Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Płeć U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10- krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krospowidon Kwas winowy, granulat Hydroksypropyloceluloza Mannitol Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Czarny tusz do nadruków Szelak Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Żelaza tlenek czarny (E 172) Potas wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelka: okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry: Perforowane, aluminiowe blistry w pudełku kartonowym ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Dabigatran etexilate +pharma, kapsułki twarde, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych. Butelki: Biała, nieprzezroczysta butelka polietylenowa z białą zakrętką polipropylenową ze środkiem pochłaniającym wilgoć zawierająca 60 kapsułek twardych, całość w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółte, okrągłe tabletki (o średnicy 6 mm), z wytłoczonym napisem „893” po jednej stronie i „2½” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razyna dobę 20 mg 5 mg dwa razyna dobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; – nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Eliquis zawiera laktozę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach zapobiegania epizodom ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwawienie z przewodupokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawieniez żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawieniez dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransfer azy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnychskóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawieniez pochwy, krwawieniew obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie wmiejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krewutajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawieniez rany, krwiak w miejscunakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założeniawenflonu), wyciek z rany, krwawieniez miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA ® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C min i C max wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m 2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% – hiperlipidemię, 9% – cukrzycę, a 8% – chorobę wieńcową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,0001 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z warfaryną. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne+ CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w porównaniu z ASA. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32;0,62) < 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53;0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62;1,02) 0,068

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10). Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne (95% CI)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 13). Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
+ CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 16). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni. Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem Eliquis, przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). Dla populacji pediatrycznej brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 17 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych. Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 60×1 lub 100×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 103 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, owalne tabletki (10 mm x 5 mm), z wytłoczonym napisem „894” po jednej stronie i „5” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy nadobę 20 mg 5 mg dwa razy nadobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 26,51 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „10” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Xarelto, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawkadobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). – W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
– W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2) U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 10 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 10 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 15 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 24,13 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Czerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „15” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji . Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 21,76 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Brązowoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „20” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze krwi, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała ponad 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia antagonistami witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany INR wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia produktem Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto badania INR można wykonać wiarygodnie co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia produktem Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na postawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniu profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie z innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane Mibrex, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 15 mg zawiera 31,63 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Każda tabletka 20 mg zawiera 42,17 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Tabletki 15 mg: różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 6,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „15” z jednej strony. Tabletki 20 mg: brązowo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 7,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „20” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Opakowanie rozpoczynające leczenie na 4 tygodnie jest przeznaczone dla pacjentów zmieniających przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę na 20 mg raz na dobę od 22 dnia i kolejnych (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, gdzie podjęto decyzję o przyjmowaniu 15 mg raz na dobę od dnia 22 i następnych, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające po 15 mg (patrz schemat dawkowania w punkcie „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie Mibrex nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. 3. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Mibrex należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP 1. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg 4-tygodniowe leczenie pakietem startowym produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeznaczone dla pacjentów, którzy zmienią leczenie z 15 mg dwa razy na dobę do 20 mg raz na dobę od dnia 22 i później (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy podjęto decyzję o podaniu 15 mg raz na dobę, począwszy od dnia 22, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające jedynie 15 mg produktu (patrz poniżej instrukcje dotyczące dawkowania w sekcji „Szczególne grupy pacjentów”). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na Rivaroxaban Aurovitas W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. 2. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie rywaroksabanu nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie przy innych lekach przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy uważnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) albo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym pojedynczą lub podwójną terapię przeciwpłytkową przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku potencjalnych korzyści do możliwych zagrożeń. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów zdarzeń zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to też interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktów leczniczych Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu leczenie wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko tych zdarzeń. Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe również może zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (na przykład drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do zagrożeń związanych z tą interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających je otrzymywać w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba, i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 okresy półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak przy wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktach leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą centralną. Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z ZP albo pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, nie zaleca się apiksabanu w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni albo mogą być leczeni trombolitycznie lub poddani embolektomii płucnej. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu jest zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ przy planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migota- niem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu: 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2). Produkt ten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – w leczeniu ŻChZZ nie należy stosować apiksabanu, gdyż jego skuteczność może być mniejsza. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Nie zaleca się zatem stosowania tego produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były niewielkie i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt Eliquis zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na granulkę powlekaną, to znaczy jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji pediatrycznej. Inhibitory CYP3A4 i P- gp Podawanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P- gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne nieuważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z produktami leczniczymi niebędącymi silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym nie zaleca się apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po skojarzonym podaniu enoksaparyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z apiksabanem (w pojedynczej dawce 5 mg) zaobserwowano addytywny wpływ na hamowanie aktywności czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban stosowano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban stosowany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (w dawce 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi, w porównaniu ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wartości w wynikach badań krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Dla apiksabanu obserwowano odpowiednie zwiększenie wartości wyników badań krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie obserwowano zmian wpływu naproksenu na wywołaną przez kwas arachidonowy agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji u niektórych osób, u których stosowano jednocześnie leki przeciwpłytkowe i apiksaban, można zaobserwować wyraźniejszą odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich stosowania jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu tych produktów leczniczych średnie AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie wywierało wpływu na AUC ani C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wykazywał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) oraz wykazywał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych osób, jak to opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego leku z grupy NLPZ, nie wywierało wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu tego produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dorośli pacjenci Apiksaban oceniano w ponad 7 badaniach klinicznych fazy III, w których uczestniczyło ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, ponad 11 000 w badaniach dotyczących NVAF i ponad 4000 w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy czym średni całkowity czas ekspozycji wynosił odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w tabeli 2). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których niniejszy produkt leczniczy stosowano jako profilaktykę ŻChZZ, NVAF oraz leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 2, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwotok z oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Hematochezja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Zwiększona aktywnośćgamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub śródrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 2). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub widocznego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może skutkować niedokrwistością pokrwotoczną. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, na przykład hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował żadnych istotnych klinicznie reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnie AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na C max .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny, gdy był on podawany samodzielnie, do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. W związku z tym podanie węgla aktywowanego może być korzystne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których konieczne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Brak też doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, zmodyfikowanej w oparciu o ustępowanie krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację ze specjalistą w zakresie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa; kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwza- krzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność pro- trombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepowego działania produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do podwyższenia wyników badań krzepnięcia, jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych obserwowane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej były niewielkie i wykazywały dużą zmienność. Nie zaleca się korzystać z wyników tych do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje również działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania AXA, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Przedstawione poniżej wyniki AXA uzyskano przy użyciu testu STA ® Liquid Anti-Xa do pomiaru aktywności apiksabanu. W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawksowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1;10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienia zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL ) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL ) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nowo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukującej polegającej na podawaniu asparaginazy przez cewnik umieszczony na stałe w centralnym dostępie żylnym, zrandomizowano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w stosunku 1:1 do grupy leczonej apiksabanem w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej albo do grupy leczonej standardowo (w której nie podawano ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych). Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 2,5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 25 dni. Tabela 3. Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zestawienie różnych przypadków orzeczonej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wystąpił 31 (12,1%) razy w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) razy w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności statystycznej. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były oceniane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis , ISTH). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, poważne krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do istotnego klinicznie krwawienia innego niż poważne (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
clinically relevant non-major bleeding, CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM przyczyniającym się do różnicy w leczeniu było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzonymi lub nabytymi wadami serca SAXOPHONE było otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym z randomizacją w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, wymagający leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej apiksabanem albo do grupy leczonej standardowo antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 4). Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniósł 331 dni. Tabela 4. Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie poważne krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, czyli orzeczonego poważnego krwawienia, krwawienia CRNM i wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było odstawienie leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaszło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. W żadnej z grup leczenia nie nastąpił zgon.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niewielką częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną w tym badaniu niewielką częstość TE nie można było dokonać ostatecznej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Eliquis w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apiksaban jest szybko wchłaniany i u dzieci i młodzieży osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie produktu (C max ) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wartości AUC ani C max apiksabanu przy dawce 10 mg. Apiksaban może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność odzwierciedloną przez zmienność wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu o mocy 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek apiksabanu. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi szlakami metabolicznymi są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono aktywnych metabolitów krążących. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 5 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 5: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U dorosłych nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U dorosłych uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% po jego podaniu w pojedynczej dawce 5 mg bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu do wartości obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem dorosłych, w którym porównywano 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa A w skali Childa-Pugh: wynik 5 (n = 6) i wynik 6 (n = 2)] oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa B w skali Childa-Pugh: wynik 7 (n = 6) i wyniki 8 (n = 2)] z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Płeć Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. U osób dorosłych ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. U dorosłych z masą ciała > 120 kg ekspozycja na apiksaban była około 30% mniejsza, natomiast u osób z masą ciała < 50 kg była ona około 30% większa niż u osób o masie ciała od 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna U osób dorosłych zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (od 0,5 do 50 mg). Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Wynik ten należy jednak interpretować ostrożnie, gdy jest on ekstrapolowany na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu z ludźmi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), prawdopodobnie wskutek aktywnego transportu do mleka.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu laurylosiarczan (E487) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z wodą, preparatem do żywienia niemowląt lub sokiem jabłkowym ten płynny produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 godzin. Ten produkt leczniczy zmieszany z przecierem jabłkowym należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulkę powlekaną 1 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 3 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 4 × 0,5 mg Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Szczegółowa instrukcja przygotowywania i podawania dawki znajduje się w „Instrukcji stosowania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

	Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego	Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym	Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego	jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg	220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 110 mg	10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego	28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min)	jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg	150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 75 mg	10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastykastawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*,amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

Zakresy masy ciała i wieku	Pojedyncza dawka w mg	Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg	Wiek w latach
11 do < 13	8 do < 9	75	150
13 do < 16	8 do < 11	110	220
16 do < 21	8 do < 14	110	220
21 do < 26	8 do < 16	150	300
26 do < 31	8 do < 18	150	300
31 do < 41	8 do < 18	185	370
41 do < 51	8 do < 18	220	440
51 do < 61	8 do < 18	260	520
61 do < 71	8 do < 18	300	600
71 do < 81	8 do < 18	300	600
> 81	10 do < 18	300	600

	Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne ifarmakokinetyczne	Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu	Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

Badanie (najniższa wartość)	Wartość progowa
dTT [ng/ml]	> 67
ECT [x-krotność górnego limitu normy]	Brak danych
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]	> 1,3
INR	Nie należy wykonywać

Czynność	Szacowany okres	Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
nerek	półtrwania	planowym zabiegiem chirurgicznym
(CrCL wml/min)	(godziny)	Wysokie ryzyko krwawienialub duży zabieg chirurgiczny	Ryzyko standardowe
≥ 80	~ 13	2 dni przed	24 godziny przed
≥ 50-< 80	~ 15	2-3 dni przed	1-2 dni przed
≥ 30-< 50	~ 18	4 dni przed	2-3 dni przed (> 48 godzin)

Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2)	Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
> 80	24 godziny przed
50-80	2 dni przed
< 50	Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Inhibitory P-gp
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ketokonazol	Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniuwielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron	Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razyna dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,cyklosporyna	Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektujak w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewiri pibrentaswir	Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniuz inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Takrolimus	W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiejniż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Werapamil	W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po2 godzinach.
Amiodaron	W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna	Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna	W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor	Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanui dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu

	tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol	Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina	Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir i jego połączenie z innymiinhibitorami proteazy	Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.
Substrat P-gp
Digoksyna	Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

NLPZ	W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzykakrwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzykokrwawienia o około 50 % zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.
Klopidogrel	U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranui pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogreluAUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40 % (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy	Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 % do 18 % oraz do 24 % w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrzpunkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)	Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan . Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różnew przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI	SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznymfazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka
Pantoprazol	W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30 %. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie zproduktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Pradaxa.
Ranitydyna	Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierałoistotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spadek stężenia hemoglobiny	Często
Niedokrwistość	Niezbyt często
Spadek hematokrytu	Niezbyt często
Małopłytkowość	Rzadko
Neutropenia	Nieznana
Agranulocytoza	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
Pokrzywka	Rzadko
Wysypka	Rzadko
Świąd	Rzadko
Skurcz oskrzeli	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak	Niezbyt często
Krwotok z rany	Niezbyt często
Krwotok	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Niezbyt często
Krwioplucie	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego	Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy	Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu	Niezbyt często
Biegunka	Niezbyt często
Nudności	Niezbyt często
Wymioty	Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku	Rzadko
Zapalenie żołądka i przełyku	Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy	Rzadko
Ból brzucha	Rzadko
Niestrawność	Rzadko
Dysfagia	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badańczynności wątroby	Często
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych	Niezbyt często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry	Niezbyt często
Łysienie	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia	Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania	Rzadko
Krwisty wyciek	Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy	Niezbyt często
Krwiak po zabiegu	Niezbyt często
Krwotok po zabiegu	Niezbyt często
Wyciek po zabiegu	Niezbyt często
Wydzielina z rany	Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia	Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna	Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany	Rzadko
Drenaż po zabiegu	Rzadko

	Dabigatran eteksylan 150 mgN (%)	Dabigatran eteksylan 220 mgN (%)	EnoksaparynaN (%)
Pacjenci leczeni	1 866 (100,0)	1 825 (100,0)	1 848 (100,0)
Duże krwawienie	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Każde krwawienie	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

	Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Leczenie ŻChZZ i prewencjanawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często
Spadek stężenia hemoglobiny	Niezbyt często
Małopłytkowość	Często
Spadek hematokrytu	Niezbyt często
Neutropenia	Niezbyt często
Agranulocytoza	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często
Wysypka	Często
Świąd	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Pokrzywka	Często
Skurcz oskrzeli	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak	Często
Krwotok	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Często

Badanie	Dabigatran eteksylan220 mg	Dabigatran eteksylan150 mg	Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N	909	888	917
Zdarzenia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny	0,78	1,09
95 % CI	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N	506	527	511
Zdarzenia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny	0,73	1,08
95 % CI	0,36; 1,47	0,58; 2,01

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL)[ml/min]	gMean (gCV %; zakres) okres półtrwania[h]
> 80	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
> 50-≤ 80	15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
> 30-≤ 50	18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30	27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

	Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF –zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)	300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)	300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanympozajelitowo przez przynajmniej 5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat	dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mgprzyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat	Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo- zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

Wskazanie	Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków	Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP	Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

	Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamicznei farmakokinetyczne	Wiek ≥ 75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu	Główne:Dodatkowe:
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku

Dabigatran – wskazania – na co działa?

Spis treści

Jak działa dabigatran?

Wskazania do stosowania dabigatranu

Wskazania u dorosłych

Wskazania u dzieci i młodzieży

Wskazania przeciwwskazane u dzieci

Postacie leku i drogi podania

Wskazania w szczególnych grupach pacjentów

Porównanie wskazań według grup wiekowych i szczególnych przypadków

Dabigatran w praktyce klinicznej

Dabigatran – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Dabigatran w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy – podsumowanie

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się dabigatran u dorosłych?

Jakie są wskazania do stosowania dabigatranu u dzieci?

Czy dabigatran może być stosowany u dzieci z migotaniem przedsionków?

Jakie postacie dabigatranu są dostępne dla dzieci?

Czy dabigatran jest odpowiedni dla osób z niewydolnością nerek?

Dabigatran – różnice w wskazaniach w zależności od postaci leku

Najczęstsze choroby leczone dabigatranem

Wskazania niewłaściwe dla dzieci i młodzieży

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgInterakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie (najniższa wartość)	Wskazanie
	Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych	Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP
dTT [ng/ml]	> 67	> 200
ECT [x-krotność górnego limitu normy]	Brak danych	> 3
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]	> 1,3	> 2
INR	Nie należy wykonywać	Nie należy wykonywać

	1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna	Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna	W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor	Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowanąwartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii.
Pozakonazol	Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp
Należy unikać jednoczesnego stosowania.
np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina	Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir ijego połączenie z innymi	Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesnestosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z eteksylanem dabigatranu.

inhibitorami proteazy
Substrat P-gp
Digoksyna	Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji nadigoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

	Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Pierwotna profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawubiodrowego lub kolanowego	Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków	Leczenie ZŻG/ZPi prewencja ZŻG//ZP
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny	Często	Niezbyt często	Nieznana
Małopłytkowość	Rzadko	Niezbyt często	Rzadko
Spadek hematokrytu	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Neutropenia	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Agranulocytoza	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Wysypka	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Świąd	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Pokrzywka	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Skurcz oskrzeli	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Rzadko	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok z rany	Niezbyt często	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Niezbyt często	Często	Często
Krwioplucie	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego	Niezbyt często	Często	Często
Ból brzucha	Rzadko	Często	Niezbyt często
Biegunka	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Niestrawność	Rzadko	Często	Często
Nudności	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Krwotok z żylaków odbytu	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tymowrzodzenie przełyku	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często

	Dabigatran eteksylan 150 mg raz na dobęN (%)	Dabigatran eteksylan 220 mg raz na dobęN (%)	EnoksaparynaN (%)
Pacjenci leczeni	1 866 (100,0)	1 825 (100,0)	1 848 (100,0)
Duże krwawienie	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Każde krwawienie	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

	Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy nadobę	Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy nadobę	Warfaryna
Pacjenci randomizowani	6 015	6 076	6 022
Duże krwawienie	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Krwawieniewewnątrzczaszkowe	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Krwawienie z przewodu pokarmowego	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Małe krwawienie	1 566 (13,16 %)	1 787 (14,85 %)	1 931 (16,37 %)
Każde krwawienie	1 759 (14,78 %)	1 997 (16,60 %)	2 169 (18,39 %)

	Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna	Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95 % przedziałufności)
Pacjenci objęci analiząbezpieczeństwa	2 456	2 462
Duże krwawienia	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
Krwawienie śródczaszkowe	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
Duże krwawienie w obrębieukładu pokarmowego	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
Krwawienie zagrażająceżyciu	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Duże krwawienia/klinicznie istotnekrwawienia	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Jakiekolwiek krwawienia	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układupokarmowego	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

	Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Współczynnik ryzyka względem placebo (95 % przedziałufności)
Pacjenci poddani leczeniu	684	659
Duże krwawienia	2 (0,3 %)	0	Niemożliwe doobliczenia*
Krwawienieśródczaszkowe	0	0	Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układupokarmowego	2 (0,3 %)	0	Niemożliwe do obliczenia*
Krwawieniezagrażające życiu	0	0	Niemożliwe doobliczenia*
Duże krwawienia/klinicznieistotne krwawienia	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Jakiekolwiek krwawienia	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębieukładu pokarmowego	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46; 12,27)

	Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotówŻChZZ u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często
Spadek stężenia hemoglobiny	Niezbyt często
Małopłytkowość	Często
Spadek hematokrytu	Niezbyt często
Neutropenia	Niezbyt często
Agranulocytoza	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często
Wysypka	Często
Świąd	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Pokrzywka	Często
Skurcz oskrzeli	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak	Często
Krwotok	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Często

Badanie	Dabigatran eteksylan220 mg raz na dobę	Dabigatran eteksylan150 mg raz na dobę	Enoksaparyna40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N	909	888	917
Zdarzenia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny	0,78	1,09
95 % CI	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N	506	527	511
Zdarzenia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Współczynnik ryzyka wporównaniu do enoksaparyny	0,73	1,08
95 % CI	0,36; 1,47	0,58; 2,01