Menu

Chlormetyna – profil bezpieczeństwa

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo na skórę, przede wszystkim w leczeniu niektórych chorób nowotworowych skóry. Jej stosowanie wymaga jednak zachowania ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia reakcji skórnych oraz konieczność unikania kontaktu z błonami śluzowymi i oczami. Warto poznać najważniejsze zasady bezpieczeństwa związane z używaniem chlormetyny, zwłaszcza jeśli jesteś kobietą w ciąży, karmisz piersią, jesteś osobą starszą lub masz inne schorzenia.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania chlormetyny – najważniejsze informacje

Stosowanie chlormetyny miejscowo na skórę wymaga przestrzegania szczególnych środków ostrożności, zwłaszcza u osób z wrażliwą skórą, kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz dzieci i młodzieży¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie zaleca się stosowania chlormetyny w okresie ciąży. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód po podaniu ogólnoustrojowym².
Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, nie powinny używać chlormetyny².
Nie wiadomo, czy chlormetyna przenika do mleka matki. Ryzyko miejscowego lub ogólnoustrojowego kontaktu niemowlęcia ze skórą matki nie może być wykluczone².
W przypadku konieczności leczenia, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub odstawienie leku, biorąc pod uwagę korzyści i ryzyko dla dziecka oraz matki².

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Chlormetyna stosowana miejscowo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn³.

Ważne: Kontakt chlormetyny z błonami śluzowymi (np. oczy, jama ustna, nos) może prowadzić do silnego bólu, zaczerwienienia, owrzodzeń, a nawet poważnych i nieodwracalnych uszkodzeń oka. W razie przypadkowego kontaktu należy natychmiast przepłukać miejsce dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut i niezwłocznie zgłosić się po pomoc lekarską¹.

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji chlormetyny z alkoholem⁴.
Nie ma dostępnych danych o szczególnych zagrożeniach związanych z łączeniem chlormetyny z alkoholem⁴.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Brakuje szczegółowych informacji dotyczących konieczności modyfikacji dawki chlormetyny u osób z zaburzeniami czynności nerek⁵.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i konieczności dostosowania dawki chlormetyny u pacjentów z niewydolnością wątroby⁵.

Stosowanie chlormetyny u seniorów

U osób w podeszłym wieku (65 lat i więcej) dawkowanie chlormetyny jest takie samo jak u młodszych dorosłych⁶.
Nie są wymagane specjalne modyfikacje dawki ze względu na wiek pacjenta⁶.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania chlormetyny u dzieci i młodzieży nie zostały określone, brak dostępnych danych w tej grupie wiekowej⁶.
Osoby z nadwrażliwością na chlormetynę lub składniki pomocnicze nie powinny stosować tego leku⁷.
Chlormetyna może powodować miejscowe reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, obrzęk, świąd, pęcherze czy zakażenia skóry, szczególnie w okolicach twarzy, narządów płciowych, odbytu i fałdów skórnych⁸.
Ryzyko wtórnej ekspozycji – osoby mające kontakt z pacjentem powinny unikać bezpośredniego kontaktu ze skórą leczoną chlormetyną i stosować jednorazowe rękawice nitrylowe podczas aplikacji⁹.
Substancje pomocnicze zawarte w preparacie mogą powodować dodatkowe reakcje skórne lub podrażnienie oczu i błon śluzowych⁹.
Istnieje ryzyko wystąpienia nowotworów skóry w związku z leczeniem, dlatego pacjenci powinni być monitorowani w trakcie i po zakończeniu terapii⁸.

Ważne dla opiekunów:

Podczas aplikowania żelu należy zawsze używać jednorazowych rękawic nitrylowych.
W przypadku przypadkowego kontaktu skóry z lekiem należy natychmiast umyć to miejsce wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut.
Po zdjęciu rękawic należy dokładnie umyć ręce.
Unikać kontaktu żelu z ubraniami i przechowywać lek w oryginalnym opakowaniu, w lodówce.
Prawidłowe stosowanie minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zarówno u pacjenta, jak i opiekuna¹⁰.

Chlormetyna – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Możliwy szkodliwy wpływ na płód
Kobiety karmiące piersią	Ostrożność	Możliwe ryzyko dla dziecka, decyzja indywidualna
Seniorzy (65+)	Można stosować	Brak konieczności modyfikacji dawki
Dzieci i młodzież	Nie zalecane	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa
Pacjenci z niewydolnością nerek	Ostrożność	Brak danych o konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Ostrożność	Brak danych o konieczności modyfikacji dawki
Prowadzenie pojazdów	Można prowadzić	Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów
Alkohol	Brak danych	Nie opisano interakcji
Osoby z nadwrażliwością	Nie stosować	Ryzyko reakcji alergicznych

Chlormetyna – środki ostrożności i monitorowanie

Stosowanie chlormetyny wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia reakcji skórnych oraz ryzyka dla osób mających kontakt ze skórą pacjenta. W grupach szczególnego ryzyka, takich jak kobiety w ciąży, karmiące piersią, dzieci i osoby z nadwrażliwością, konieczne jest zachowanie ostrożności lub unikanie stosowania tego leku. Stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza i instrukcją minimalizuje ryzyko działań niepożądanych oraz wtórnej ekspozycji¹⁸⁹.

Pytania i odpowiedzi

Czy chlormetyna jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Stosowanie chlormetyny w ciąży nie jest zalecane ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na płód¹.

Czy mogę prowadzić samochód stosując chlormetynę?

Chlormetyna stosowana miejscowo nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów².

Jakie są najczęstsze działania niepożądane chlormetyny?

Najczęściej występują reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, świąd, pęcherze, owrzodzenia i zakażenia skóry³.

Czy chlormetyna może być stosowana u dzieci?

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania chlormetyny u dzieci i młodzieży nie zostały określone⁴.

Czy podczas stosowania chlormetyny należy unikać alkoholu?

Nie opisano interakcji chlormetyny z alkoholem, brak szczegółowych danych⁵.

Najczęstsze działania niepożądane chlormetyny

Reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, obrzęk, świąd, pęcherze i owrzodzenia¹.
Możliwość zakażeń skóry w miejscu stosowania².
Nadwrażliwość, w tym rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych³.

Ryzyko wtórnej ekspozycji – na co uważać?

Osoby mające kontakt z pacjentem leczonym chlormetyną (np. opiekunowie, członkowie rodziny) powinny zawsze stosować jednorazowe rękawice nitrylowe podczas aplikacji leku i unikać bezpośredniego kontaktu z leczoną skórą. W przypadku kontaktu należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem przez minimum 15 minut¹.

Substancje pomocnicze i ich wpływ

Glikol propylenowy zawarty w preparacie może powodować podrażnienia skóry, a butylohydroksytoluen może wywoływać reakcje skórne i podrażnienie błon śluzowych¹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu określonych chorób skóry u dorosłych. Preparaty zawierające chlormetynę dostępne są w postaci żelu, który nakłada się na zmienione chorobowo miejsca. Dawkowanie i sposób aplikacji są ściśle określone, a w razie wystąpienia reakcji skórnych należy zmodyfikować częstotliwość stosowania. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat schematów dawkowania, postępowania w przypadku działań niepożądanych oraz zalecenia dla różnych grup pacjentów, w tym osób starszych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu zmian skórnych, która może powodować różne działania niepożądane, głównie związane ze skórą. Najczęściej występują one w miejscu stosowania preparatu i mają charakter łagodny lub umiarkowany, ale niektóre mogą wymagać szczególnej uwagi. Poznaj najważniejsze informacje na temat działań niepożądanych chlormetyny, ich częstotliwości oraz sposobów postępowania w przypadku ich wystąpienia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu niektórych nowotworów skóry. Jej działanie polega na zahamowaniu wzrostu komórek nowotworowych, co przekłada się na skuteczność terapii. Chociaż jej mechanizm działania jest złożony, chlormetyna została dokładnie przebadana zarówno pod kątem skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania. Poznaj, jak działa ten lek na poziomie komórkowym oraz jak jest przetwarzany przez organizm.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Chlormetyna, chlorambucyl i cyklofosfamid to leki przeciwnowotworowe należące do tej samej grupy leków alkilujących. Każda z tych substancji wykazuje podobny mechanizm działania, lecz różni się pod względem zastosowania, postaci leku, bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji u różnych grup pacjentów. Poznaj najważniejsze różnice i podobieństwa pomiędzy tymi lekami, by lepiej zrozumieć, kiedy i dlaczego wybierane są konkretne terapie.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu ziarniniaka grzybiastego, będącego postacią chłoniaka skóry. Jej działanie polega na hamowaniu wzrostu nieprawidłowych komórek, ale ze względu na swoje właściwości, nie może być stosowana u wszystkich pacjentów. Warto poznać sytuacje, w których stosowanie chlormetyny jest przeciwwskazane, kiedy wymaga szczególnej ostrożności oraz jakie środki bezpieczeństwa należy zachować podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod względem działania i bezpieczeństwa leków. Chlormetyna to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu nowotworów skóry, ale nie wszystkie leki są odpowiednie dla najmłodszych pacjentów. Poznaj, czy i w jakich sytuacjach chlormetyna może być bezpiecznie stosowana u dzieci oraz jakie są związane z tym ograniczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Chlormetyna jest substancją czynną stosowaną w leczeniu niektórych chorób skóry, szczególnie ziarniniaka grzybiastego. Choć jest to lek przeciwnowotworowy, w dostępnej postaci żelu nie wykazuje działania, które wpływałoby na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. To ważna informacja dla pacjentów, którzy obawiają się, czy ich codzienne aktywności będą ograniczone podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie chlormetyny w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele pytań, szczególnie wśród kobiet, które potrzebują leczenia przeciwnowotworowego. Chociaż miejscowa postać tej substancji jest skuteczna w terapii niektórych chorób skóry, dostępne dane na temat jej bezpieczeństwa dla kobiet w ciąży i matek karmiących są bardzo ograniczone. Przed zastosowaniem chlormetyny w tych okresach życia kobiety konieczna jest dokładna ocena korzyści i ryzyka.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Chlormetyna to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu rzadkiej choroby skóry – ziarniniaka grzybiastego. Dzięki swojemu działaniu przeciwnowotworowemu, pomaga ograniczać zmiany skórne u dorosłych pacjentów. Preparat z chlormetyną przeznaczony jest do stosowania wyłącznie na skórę i wymaga szczególnej ostrożności podczas aplikacji.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Chlormetyna, stosowana miejscowo w leczeniu niektórych chorób skóry, charakteryzuje się niskim ryzykiem przedawkowania. Dotychczas nie odnotowano przypadków przedawkowania podczas badań klinicznych ani po wprowadzeniu leku do obrotu. Mimo to warto wiedzieć, jak postępować w przypadku kontaktu z większą ilością żelu oraz jakie środki ostrożności są zalecane.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ledaga 160 mikrogramów/g żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera chlorowodorek chlormetyny w ilości równoważnej 160 mikrogramów chlormetyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tuba zawiera 10,5 gramów glikolu propylenowego oraz 6 mikrogramów butylohydroksytoluenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Przezroczysty, bezbarwny żel.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ledaga jest wskazany do miejscowego leczenia ziarniniaka grzybiastego, będącego postacią chłoniaka skóry z limfocytów T (ang. MF-type CTCL ), u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Ledaga powinno być rozpoczęte przez lekarza z odpowiednim doświadczeniem. Dawkowanie Na zmienione chorobowo miejsca na skórze należy raz na dobę nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego Ledaga. Leczenie produktem leczniczym Ledaga należy przerwać w przypadku wystąpienia owrzodzenia lub pęcherzy o dowolnym stopniu nasilenia lub zapalenia skóry (np. wyraźnie zaczerwienionej, obrzękniętej skóry) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Po nastąpieniu poprawy leczenie produktem leczniczym Ledaga można wznowić z mniejszą częstością stosowania wynoszącą raz na 3 dni. Jeśli wznowione leczenie jest tolerowane przez co najmniej 1 tydzień, częstość stosowania produktu można zwiększyć do aplikowania co drugi dzień przez co najmniej 1 tydzień, a następnie raz na dobę, jeśli leczenie jest tolerowane.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (  65 lat) są takie same, jak zalecenia dla młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ledaga u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ledaga jest przeznaczony do stosowania miejscowego. Podczas aplikowania produktu leczniczego Ledaga pacjenci i opiekunowie powinni stosować się do następujących instrukcji:  Pacjenci muszą dokładnie umyć ręce wodą z mydłem natychmiast po kontakcie z produktem Ledaga lub po zaaplikowaniu produktu. Pacjenci powinni stosować produkt Ledaga się na obszary skóry dotknięte chorobą. W razie ekspozycji zdrowej skóry na produkt Ledaga, pacjent powinien zmyć taki obszar skóry wodą z mydłem.  Opiekunowie muszą stosować rękawice nitrylowe jednorazowego użytku do aplikowania produktu leczniczego Ledaga pacjentom.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie
Opiekunowie powinni ostrożnie zdjąć rękawice (wywracając je na drugą stronę przy zdejmowaniu w celu uniknięcia kontaktu z produktem Ledaga) oraz dokładnie umyć ręce wodą z mydłem po zdjęciu rękawic. Jeśli dojdzie do przypadkowego narażenia skóry na produkt Ledaga, opiekunowie muszą niezwłocznie dokładnie umyć miejsca narażenia wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut. Zdjąć i wyprać zanieczyszczoną odzież.  Otwór tuby jest zabezpieczony foliową plombą. Do przekłucia plomby należy użyć zakrętki. Nie używać tuby, jeśli nie ma plomby, jest ona przekłuta lub uniesiona oraz skontaktować się z farmaceutą.  Produkt leczniczy Ledaga należy aplikować natychmiast po wyjęciu z lodówki lub w ciągu 30 minut od wyjęcia. Tubę należy chować do lodówki zaraz po każdorazowym użyciu. Tubę włożyć czystymi rękami z powrotem do oryginalnego pudełka, a pudełko umieścić w dostarczonej przezroczystej zamykanej plastikowej torebce, przeznaczonej do przechowywania w lodówce.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie
 Produkt leczniczy Ledaga aplikuje się na całkowicie suchą skórę na co najmniej 4 godziny przed wzięciem prysznica lub myciem lub 30 minut po. Pacjent powinien odczekać 5 do 10 minut po aplikacji, aby leczone miejsca wyschły i dopiero potem nałożyć odzież. W miejscach na skórze, gdzie zaaplikowano produkt leczniczy Ledaga, nie należy stosować opatrunku okluzyjnego (niedopuszczającego wilgoci ani powietrza).  Emolienty (produkty nawilżające) oraz inne produkty do stosowania miejscowego można nakładać na leczone miejsca na 2 godziny przed nałożeniem produktu Ledaga lub 2 godziny po.  Należy unikać kontaktu z ogniem, płomieniami oraz palenia tytoniu, dopóki produkt Ledaga nie wyschnie na skórze.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na chlormetynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kontakt z błoną śluzową lub oczami Należy unikać kontaktu z błonami śluzowymi, w szczególności błonami śluzowymi oka. Kontakt z błonami śluzowymi, np. jamy ustnej lub nosa, powoduje ból, zaczerwienienie i owrzodzenie, i może mieć poważne skutki. Kontakt chlormetyny z oczami powoduje ból, pieczenie, zapalenie, światłowstręt i niewyraźne widzenie. Może dojść do ślepoty i poważnego, nieodwracalnego uszkodzenia przedniego odcinka oka. Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi:  natychmiast przepłukali oko przez co najmniej 15 minut dużą ilością wody (lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań albo okulistycznym roztworem do irygacji BSS w przypadku kontaktu z oczami) oraz  należy natychmiast udać się po pomoc lekarską (w tym skonsultować się z okulistą w przypadku kontaktu z oczami).
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności
Miejscowe reakcje skórne Pacjenci powinni być badani podczas leczenia pod kątem reakcji skórnych, takich jak zapalenie skóry (np. zaczerwienienie, obrzęk, zapalenie), świąd, pęcherze, owrzodzenia oraz zakażenia skóry. Skóra okolicy twarzy, narządów płciowych, odbytu i okolic wyprzeniowych jest bardziej narażona na wystąpienie reakcji na chlormetynę stosowaną miejscowo. Aby uzyskać informacje o modyfikacji dawki w przypadku reakcji skórnych, patrz punkt 4.2. Nadwrażliwość W piśmiennictwie opisane zostały reakcje nadwrażliwości, w tym pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej, po zastosowaniu produktów chlormetyny przeznaczonych do stosowania miejscowego (patrz punkt 4.3 i 4.8). Nowotwór skóry Terapie ziarniniaka grzybiastego obejmujące skórę są kojarzone z wtórnymi nowotworami skóry, chociaż nie ustalono konkretnego wpływu chlormetyny. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowotworów skóry podczas leczenia chlormetyną lub po jego zakończeniu.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności
Wtórna ekspozycja na produkt leczniczy Ledaga Osoby niebędące pacjentami powinny unikać bezpośredniego kontaktu produktu leczniczego Ledaga ze skórą. Ryzyko związane z wtórną ekspozycją może obejmować reakcje skórne, uszkodzenie błony śluzowej oraz nowotwory skóry. Należy stosować się do przekazanych instrukcji w celu uniknięcia wtórnej ekspozycji (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy oraz butylohydroksytoluen. Glikol propylenowy może powodować podrażnienie skóry. Butylohydroksytoluen może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Ledaga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania chlormetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu systemowym (patrz punkt 5.3). Produkt Ledaga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Laktacja Nie wiadomo, czy chlormetyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt z powodu możliwości zaistnienia kontaktu miejscowego lub systemowego u niemowlęcia karmionego piersią poprzez kontakt ze skórą matki. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Ledaga, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ chlormetyny na płodność u samców po podaniu systemowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie powyższego dla ludzi leczonych miejscowo chlormetyną nie jest znane.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Ledaga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W randomizowanym badaniu kontrolowanym (n=128 uczestników narażonych na produkt Ledaga średnio przez 52 tygodnie) najczęstsze działania niepożądane produktu Ledaga obejmowały skórę: zapalenie skóry (54,7%; np. podrażnienie skóry, rumień, wysypka, pokrzywka, uczucie pieczenia, ból), świąd (20,3%), zakażenie skóry (11,7%), owrzodzenie skóry i pęcherze (6,3%), przebarwienia skóry (5,5%). Skórne reakcje nadwrażliwości były zgłaszane u 2,3% leczonych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane produktu Ledaga u pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym zgłoszone w badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Częstość występowania została określona według następującego schematu: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane
W ramach każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według stopnia ciężkości.

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Często Nadwrażliwość
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Zapalenie skóry, zakażenie skóry, świąd
Często Owrzodzenie skóry i pęcherze, przebarwienia skóry

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane
Osoby w podeszłym wieku W kontrolowanym badaniu klinicznym 31% (79/255) uczestników badania było w wieku 65 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów w podeszłym wieku był zgodny z profilem bezpieczeństwa ogólnej populacji pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania po miejscowym zastosowaniu produktu Ledaga w trakcie klinicznego programu opracowywania leku lub w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu. Środki bezpieczeństwa w przypadku przedawkowania powinny obejmować przemycie wodą miejsca kontaktu z produktem.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA05. Mechanizm działania Chlormetyna jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym hamującym szybką proliferację komórek. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ledaga zostały ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności z zastosowaniem metodologii ślepej próby wobec obserwatora, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (Badanie 201), obejmującym 260 dorosłych pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym (ang. MF-type CTCL ) w stopniu zaawansowania IA (141), IB (115) i IIA (4), którzy otrzymali co najmniej jedną terapię obejmującą skórę. Dopuszczalne terapie stosowane uprzednio obejmują stosowane miejscowo kortykosteroidy, beksaroten oraz iperyt azotowy, a także fototerapię. Pacjenci nie musieli wykazywać oporności ani braku tolerancji na uprzednio stosowane terapie.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zostali stratyfikowani według stopnia zaawansowania choroby (IA vs IB i IIA), a następnie poddani i randomizacji do grupy otrzymującej produkt Ledaga (odpowiadający 0,02% chlorowodorkowi chlormetyny) lub lek porównawczy (maść z 0,02% roztworem chlorowodorku chlormetyny na bazie substancji ropopochodnych). Badany produkt leczniczy miał być stosowany miejscowo raz na dobę przez 12 miesięcy. Dawkowanie można było przerwać lub kontynuować z ograniczoną częstością w przypadku wystąpienia reakcji skórnych. Średnia dobowa dawka produktu Ledaga wynosiła 1,8 g. Maksymalna indywidualna dawka dobowa w badaniu wynosiła 10,5 g żelu (tj. 2,1 mg chlorowodorku chlormetyny). Pierwszorzędowym punktem końcowym w Badaniu 201 była ocena odsetka odpowiedzi na leczenie na podstawie CAILS (ang. Composite Assessment of Index Lesion Severity ). Oceny dokonano z zastosowaniem metodologii ślepej próby wobec obserwatora.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie została zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa w stosunku do wyniku początkowego wg CAILS, potwierdzona na kolejnej wizycie po co najmniej 4 tygodniach. Odpowiedź całkowita została zdefiniowana jako potwierdzony wynik wg CAILS wynoszący 0. Odpowiedź częściowa została zdefiniowana jako zmniejszenie początkowego wyniku wg CAILS o co najmniej 50%. Jeśli dolna granica 95-procentowego przedziału ufności dla wskaźnika odsetków odpowiedzi na leczenie (Ledaga/lek porównawczy) była równa lub przekraczała 0,75, uważano, że została wykazana równoważność. Wynik wg CAILS został skorygowany poprzez usunięcie wyniku dotyczącego przebarwień oraz uproszczenie skali do oceny uniesienia zmian. W ramach głównego drugorzędowego punktu końcowego pacjenci byli także oceniani wg SWAT (ang. Severity Weighted Assessment Tool ), która to ocena obejmowała wszystkie zmiany. Kryteria odpowiedzi na leczenie były takie same, jak kryteria dla CAILS.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność była oceniania w populacji kwalifikującej się do oceny skuteczności (ang. Efficacy Evaluable , EE), obejmującej 185 pacjentów, którzy byli leczeni przez co najmniej 6 miesięcy bez poważnych odstępstw od protokołu [tabela 1], oraz w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. Intent-To-Treat , ITT), obejmującej wszystkich 260 pacjentów poddanych randomizacji. Tabela 1 Odsetki odpowiedzi na leczenie potwierdzone na podstawie CAILS i SWAT po 12 miesiącach Badania 201 (populacja kwalifikująca się do oceny skuteczności)

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki odpowiedzi na leczenie (%) Wskaźnik 95% CI
Ledaga N=90 Lek porównawczyN=95
Odpowiedź ogólna wg CAILS(CR+PR)Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR) 76,7%18,9%57,8% 58,9%14,7%44,2% 1,301 1,065’-1,609’
Odpowiedź ogólna wg SWAT(CR+PR)Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR) 63,3%8,9%54,4% 55,8%4,2%51,6% 1,135 0,893’-1,448’

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
CATILS= ang. Composite Assessment of Index Lesion Severity , CI= przedział ufności, CR= odpowiedź całkowita, PR= odpowiedź częściowa, SWAT= ang. Severity Weighted Assessment Tool . Wskaźnik odpowiedzi na leczenie i 95-procentowy przedział ufności w populacji ITT wynosił 1,226 (0,974-1,552) dla CAILS oraz 1,017 (0,783-1,321) dla SWAT, co było zgodne z wynikami w populacji EE zarówno dla odpowiedzi ogólnej wg CAILS, jak i wg SWAT. Spadek średnich wyników wg CAILS był obserwowany już po 4 tygodniach, a w przypadku kontynuowania terapii obserwowano dalszy spadek wartości. W populacji EE odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź potwierdzoną wg CAILS, był podobny w przypadku choroby w stopniu zaawansowania IA (79,6%) oraz IB-IIA (73,2%). Wyniki w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych (odpowiedź wyrażona jako procent zmienionej chorobowo powierzchni ciała, czas do wystąpienia pierwszej odpowiedzi potwierdzonej wg CAILS, czas trwania pierwszej odpowiedzi potwierdzonej wg CAILS oraz czas do wystąpienia progresji choroby) były zgodne z wynikami dla CAILS i SWAT.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielka liczba uczestników badania (6,3%, 8/128) leczona produktem Ledaga stosowała miejscowe kortykosteroidy. Z tego powodu bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania produktu Ledaga z miejscowymi kortykosteroidami nie zostało do tej pory określone. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ledaga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka skóry z limfocytów T (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów, którzy otrzymywali produkt Ledaga w Badaniu 201, nie zaobserwowano mierzalnego stężenia chlormetyny we krwi pobranej 1 godzinę, 3 godziny i 6 godzin po aplikacji produktu w dniu 1. oraz na wizycie w pierwszym miesiącu. U pacjentów, którzy otrzymywali chlormetynę w postaci 0,04% żelu w badaniu obserwacyjnym (Badanie 202) nie zaobserwowano mierzalnego stężenia chlormetyny ani jej produktu rozpadu (półiperytu) we krwi pobranej godzinę po aplikacji produktu w dniu 1. oraz po 2, 4 lub 6 miesiącach leczenia.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykazano genotoksyczny wpływ chlormetyny na komórki bakterii, roślin i ssaków. W badaniach nad rakotwórczością prowadzonych na szczurach i myszach chlormetyna była rakotwórcza po podaniu podskórnym lub dożylnym. Aplikacja chlormetyny na skórę u myszy w dawce 15 mg/kg przez okres do 33 tygodni spowodowała powstanie guzów skóry (rak kolczystokomórkowy skóry i brodawczak skóry). Nie było doniesień o guzach systemowych po miejscowym zastosowaniu chlormetyny. Chlormetyna podawana dożylnie w dawce wynoszącej  0,25 mg/kg raz na 2 tygodnie przez 24 tygodnie spowodowała upośledzenie płodności u samców szczurów. Nie ma doniesień w piśmiennictwie o badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu chlormetyny na płodność u samic. Chlormetyna, podawana w formie jednorazowego wstrzyknięcia w dawce 1-2,5 mg/kg, była przyczyną deformacji płodów u myszy i szczurów.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne ustalenia dotyczące zwierząt obejmowały śmiertelność zarodków i opóźnienie wzrostu przy podaniu w formie jednorazowego wstrzyknięcia.
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikolu dietylenowego eter monoetylowy Glikol propylenowy (E 1520) Alkohol izopropylowy Glicerol (E 422) Kwas mlekowy (E 270) Hydroksypropylceluloza (E 463) Sodu chlorek Mentol racemiczny Wersenian disodowy Butylohydroksytoluen (E 321) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Zamrożona tuba 5 lata w zamrażarce (–15°C do –25°C). Po rozmrożeniu 60 dni w lodówce (+2°C do +8°C). Produkt Ledaga powinien zostać wyjęty z lodówki bezpośrednio przed aplikacją i umieszczony w niej z powrotem od razu po każdym użyciu w pudełku i w zabezpieczonej przed dostępem dzieci przezroczystej zamykanej plastikowej torebce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta tuba Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (  15°C do  25°C) lub w stanie schłodzonym (+2°C do +8°C). Po rozmrożeniu Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (+2°C do +8°C).
CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Ledaga jest dostarczany w polakierowanej wewnątrz białej aluminiowej tubie z aluminiową plombą i białą polipropylenową zakrętką. Każda tuba zawiera 60 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ledaga jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Opiekunowie muszą nosić rękawiczki nitrylowe podczas wszelkich manipulacji produktem Ledaga. Pacjenci i opiekunowie muszą umyć ręce po wszelkich manipulacjach produktem Ledaga jest produktem na bazie alkoholu i jest łatwopalny. Należy stosować się do przekazanych instrukcji dotyczących aplikacji (patrz punkt 4.2). Niezużyty, przechowywany w lodówce produkt Ledaga należy usunąć po 60 dniach razem z plastikową torebką. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym plastikową torebkę i nitrylowe rękawice, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leukeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 67,65 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3” po jednej stronie i „L” po drugiej stronie.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób: choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej), niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma), przewlekłej białaczki limfatycznej, makroglobulinemii Waldenströma.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ. PRODUKT LECZNICZY LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW. Dawkowanie Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa) Dorośli W paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium choroby produkt leczniczy Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go według licznych protokołów. Produkt leczniczy Leukeran jest również stosowany zamiast iperytów azotowych, z podobnym efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma) Dorośli W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę, stosuje się przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone dawki dobowe, albo leczenie cykliczne. Produkt leczniczy Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie występują znaczące różnice w ogólnym wskaźniku odpowiedzi między monoterapią produktem leczniczym Leukeran a polichemioterapią. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Przewlekła białaczka limfatyczna Dorośli Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi obwodowej. Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg mc. na dobę. Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic w odpowiedzi terapeutycznej lub częstości działań niepożądanych pomiędzy dwoma grupami leczenia. Makroglobulinemia Waldenströma Dorośli Leukeran jest jedną z dostępnych opcji leczenia tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do 12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8 mg na dobę. 4.3 SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby podać odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań u osób starszych, jednakże wskazane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie zaburzenia ich czynności należy zachować ostrożność. Pomimo że doświadczenie kliniczne nie wykazało różnicy w wykazywanej odpowiedzi zależnej od wieku, dawka leku powinna być ostrożnie zwiększana u osób starszych, zaczynając od najniższej dawki z zakresu dawkowania.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Leukeran podaje się doustnie i należy go przyjmować codziennie na pusty żołądek (co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi. U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie pacjentów. Pacjenci, którzy mogą potencjalnie przejść autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie powinni otrzymywać chlorambucylu długoterminowo. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran Patrz punkt 6.6. Monitorowanie Ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach leczniczych produkt Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi. Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc. na dobę. Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Mutagenność i rakotwórczość Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów. Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące. U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową. Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do oczekiwanych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nietolerancja cukrów Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów z zaburzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran. Płodność Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie stosowania leku. U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające. Teratogenność Podobnie jak inne leki cytotoksyczne Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz jednoczesnego stosowanymi innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia, mielosupresja Często Niedokrwistość Bardzo rzadko Nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, np.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub kolejnych dawek (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym Rzadko Ogniskowe i (lub) uogólnione drgawki u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu Bardzo rzadko Zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi; neuropatia obwodowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Śródmiąższowe włóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Hepatotoksyczność; żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka 1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest odstawiony wystarczająco wcześnie. 2. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie są szczególnie narażeni. 3. Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być odwracalne po odstawieniu chlorambucylu. 4. Opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu grand mal. Postępowanie Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA02. Mechanizm działania Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzenia replikacji DNA chlorambucyl indukuje apoptozę komórek poprzez akumulację cytosolowego p53 i następnie aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie farmakodynamiczne Działanie cytotoksyczne chlorambucylu jest spowodowane zarówno przez chlorambucyl, jak również jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (patrz punkt 5.2). Mechanizm oporności Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego i oporność na iperyty azotowe zgłaszano jako wtórną do: zmian transportowania tych substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje i zmian apoptozy i zmienionej aktywności naprawczej DNA.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP 1 lub ABCC1), ale jego koniugaty glutationu są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Chlorambucyl jest dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego i możliwe jest jego zmierzenie w ciągu 15-30 minut od podania. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym wynosi około 70% do 100% po podaniu dawek pojedynczych 10-200 mg. W badaniu z udziałem 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (492 ± 160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu. Zgodnie z szybkim, przewidywalnym wchłanianiem chlorambucylu zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki chlorambucylu w osoczu jest, jak wykazano względnie mała po dawkach doustnych od 15 do 70 mg (2-krotna zmienność wewnątrzosobnicza i 2-4-krotna zmienność międzyosobnicza w AUC). Wchłanianie chlorambucylu jest zmniejszone w przypadku przyjmowania po posiłku.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie posiłków zwiększało medianę czasu do osiągnięcia Cmax o więcej niż 100%, zmniejszało szczytowe stężenie w osoczu o więcej niż 50% i zmniejszało średnie AUC (0-∞) o około 27% (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Objętość dystrybucji chlorambucylu wynosi około 0,14-0,24 L/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie z albuminą (98%) i wiąże się kowalencyjnie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Chlorambucyl jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, tworząc iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM) jako główny metabolit, który posiada udział w czynności alkilującej u zwierząt. Chlorambucyl i PAAM ulegają rozkładowi in vivo tworząc pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ponadto chlorambucyl reaguje z glutationem tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu około 0,2 mg/kg doustnego chlorambucylu PAAM wykryto w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach, a średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) wynoszące 306 ± 73 nanogramów/ml wystąpiło w ciągu 1 do 3 godzin. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w zakresie od 1,3 do 1,5 godzin dla chlorambucylu i wynosi około 1,8 godzin dla PAAM. Stopień wydalania przez nerki niezmienionego chlorambucylu lub PAAM jest bardzo niski; mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalany w moczu w ciągu 24 godzin, a reszta dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię jąder. Teratogenność Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie 4-20 mg/kg wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony brak palców, krótkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia. Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Farmakokinetyka w mózgu i osoczu Po podaniu doustnym chlorambucylu znakowanego 14C szczurom najwyższe stężenia radioaktywnego znaczonego materiału znaleziono w osoczu, w wątrobie i w nerkach. W tkance mózgowej szczurów oznaczono jedynie niewielkie stężenie po podaniu dożylnym chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Mikrokrystaliczna celuloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Otoczka tabletki (Opadry Brown YS-1-16655A) o składzie Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2C – 8C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 szt. Pojemnik ze szkła oranżowego z zakrętką w tekturowym pudełku. 6.6 Specialne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek Leukeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego. Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 50mg, tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka drażowana zawiera: 50 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 53,5 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki drażowane.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być stosowany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów, leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią /żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. 6. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby). busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 – < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 – < 1/100 Rzadko >1/10 000 – <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomoanafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niemiarowość Migotanie przedsionków Częstoskurcz Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlAT gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana laktoza jednowodna wapnia fosforan dwuwodny talk magnezu stearynian żelatyna glicerol Otoczka: sacharoza talk tytanu dwutlenek wapnia węglan glikol polietylenowy 35 000 krzemu dwutlenek poliwinylopirolidon 25 sól sodowa karboksymetylocelulozy polisorbat 20 wosk (Montan glycol wax) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, tabletki drażowane, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg jest pakowany w blistry. W każdym blistrze znajduje się 10 tabletek drażowanych, a w każdym pudełku jest 5 blistrów.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Otoczka tabletek drażowanych uniemożliwi osobom podającym tabletki drażowane bezpośredni kontakt z substancją czynną. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na działanie substancji czynnej, nie należy dzielić ani kruszyć tabletek drażowanych.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 200 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 213,8 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. I. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. II.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. III. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. IV. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 – < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 – < 1/100 Rzadko >1/10 000 – <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana W dalszej części dokumentu znajdują się szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych w różnych układach i narządach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 200 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 200 mg cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 200 mg suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 10 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1069 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktorzy ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 – < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 – < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 – < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny 0BZaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo-anafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowy Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT, AlAT, gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza), Fosfatazy alkalicznej, Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01. Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra. W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła. Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN , 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu ( Cyclophosphamidum ) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1070 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe  ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:  rak jajnika,  rak piersi,  drobnokomórkowy rak płuc,  neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),  mięsak Ewinga,  mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,  kostniakomięsak,  ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:  ciężka anemia aplastyczna,  ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,  przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania  Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.  Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne.  Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.  Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).  W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).  Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;  obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia  Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.  Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.  Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.  Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.  W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.  W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.  W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.  Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ).  U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.  Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.  Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.  W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi – Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe  Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.  W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).  Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.  Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.  Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.  Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.  Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.  Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.  Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.  Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.  W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.  Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.  W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca  W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.  Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.  Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.  U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.  Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca  W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.  Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.  Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory  Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.  Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.  Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby  U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).  Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.  Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.  Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: – istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, – uprzednia radioterapia brzucha oraz – obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność  Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.  Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.  Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.  Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.  Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. – ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. – inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.  Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna. Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia). Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo . Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD 50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2 o C do 8 o C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań , jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu . Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:  5% roztwór glukozy;  roztwór 0,9% chlorku sodu;  roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zapalenie skóry, zakażenie skóry, świąd
Często	Owrzodzenie skóry i pęcherze, przebarwienia skóry

	Odsetki odpowiedzi na leczenie (%)	Wskaźnik	95% CI
Ledaga N=90	Lek porównawczyN=95
Odpowiedź ogólna wg CAILS(CR+PR)Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR)	76,7%18,9%57,8%	58,9%14,7%44,2%	1,301	1,065’-1,609’
Odpowiedź ogólna wg SWAT(CR+PR)Odpowiedź całkowita (CR) Odpowiedź częściowa (PR)	63,3%8,9%54,4%	55,8%4,2%51,6%	1,135	0,893’-1,448’

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często> 1/ 10	Często> 1/ 100 -< 1/ 10	Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100	Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000	Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

					Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika					GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca		Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe			Krwawienie	Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty		Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Łysina	WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna	Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz	SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu			Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki	Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

Chlormetyna – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania chlormetyny – najważniejsze informacje

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie chlormetyny u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Chlormetyna – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Chlormetyna – środki ostrożności i monitorowanie

Pytania i odpowiedzi

Czy chlormetyna jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Czy mogę prowadzić samochód stosując chlormetynę?

Jakie są najczęstsze działania niepożądane chlormetyny?

Czy chlormetyna może być stosowana u dzieci?

Czy podczas stosowania chlormetyny należy unikać alkoholu?

Najczęstsze działania niepożądane chlormetyny

Ryzyko wtórnej ekspozycji – na co uważać?

Substancje pomocnicze i ich wpływ

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWskazania do stosowania

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gPrzeciwwskazania

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gInterakcje

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gPrzedawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDane farmaceutyczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/gDane farmaceutyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przeciwwskazania

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Interakcje

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedawkowanie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ledaga, Żel, 160 mcg/g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności