Menu

Bulewirtyd – działania niepożądane i skutki uboczne

Bulewirtyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i D. Jego działania niepożądane są na ogół łagodne i przewidywalne, choć mogą wystąpić także poważniejsze reakcje. Profil działań ubocznych zależy od sposobu podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Poznaj najczęstsze oraz rzadsze działania niepożądane bulewirtydu i dowiedz się, jak reagować w przypadku ich wystąpienia.

Spis treści

Bulewirtyd – ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Bulewirtyd jest substancją czynną stosowaną głównie w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i D. Większość zgłaszanych działań niepożądanych związanych z bulewirtydem ma charakter łagodny lub umiarkowany, a tylko niektóre z nich mogą mieć poważniejszy przebieg¹. Najczęściej pojawiające się objawy uboczne to świąd, ból głowy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz wzrost stężenia soli kwasów żółciowych we krwi. Warto podkreślić, że nie u każdego pacjenta muszą wystąpić działania niepożądane, a ich rodzaj i nasilenie mogą być różne w zależności od indywidualnej reakcji organizmu, dawki, czasu leczenia czy współistniejących chorób¹. Ryzyko wystąpienia objawów ubocznych może być także większe u osób z zaburzeniami czynności nerek². Zalecając stosowanie bulewirtydu, zawsze bierze się pod uwagę potencjalne korzyści oraz możliwe zagrożenia dla pacjenta.

Najczęstsze działania niepożądane

Do bardzo częstych działań niepożądanych, czyli takich, które mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów, zalicza się:

Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych – najczęściej nie daje objawów i ustępuje po zakończeniu leczenia. Może być bardziej nasilone u osób z chorobami nerek¹².
Ból głowy – może mieć charakter łagodny lub umiarkowany³.
Świąd – uczucie swędzenia skóry³.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – mogą obejmować zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, wysypkę, stwardnienie, krwiak lub zapalenie skóry w miejscu podania leku³².

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych jest związane z mechanizmem działania bulewirtydu i zwykle nie powoduje dolegliwości. Po zakończeniu leczenia wartości wracają do normy. U osób z niewydolnością nerek podwyższenie może być bardziej widoczne, jednak nie ma danych o długotrwałych skutkach takich zmian²⁴.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia to typowe objawy związane z podawaniem leku podskórnie. Ryzyko ich wystąpienia wzrasta, gdy lek zostanie podany nieprawidłowo, na przykład poza zalecane miejsce².

Ważne: Najpoważniejszym zgłaszanym działaniem niepożądanym po bulewirtydzie jest zaostrzenie zapalenia wątroby po odstawieniu leku, które może być związane z nawrotem zakażenia. Taka sytuacja wymaga szczególnej uwagi i monitorowania, zwłaszcza u osób z przewlekłymi chorobami wątroby. Jeśli zauważysz u siebie pogorszenie samopoczucia po zakończeniu leczenia, niezwłocznie poinformuj personel medyczny¹.

Częste działania niepożądane

Do częstych działań niepożądanych, które mogą pojawić się u 1 do 10 na 100 pacjentów, należą:

Eozynofilia – zwiększenie liczby określonych białych krwinek (eozynofilów); zwykle nie powoduje objawów i nie wpływa na czynność wątroby³⁴.
Zawroty głowy – mogą występować w trakcie leczenia³.
Nudności – uczucie mdłości, rzadko prowadzi do wymiotów³.
Ból stawów – dolegliwości bólowe w obrębie stawów³.
Zmęczenie – uczucie osłabienia lub braku energii³.
Objawy grypopodobne – mogą obejmować podwyższoną temperaturę, bóle mięśni i ogólne złe samopoczucie³.

Rzadziej występujące działania niepożądane

Niektóre działania niepożądane pojawiają się znacznie rzadziej:

Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna – bardzo rzadko mogą wystąpić reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk czy duszność. W razie ich wystąpienia należy natychmiast szukać pomocy medycznej³².

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde podejrzewane działanie niepożądane po zastosowaniu bulewirtydu powinno być zgłaszane do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do producenta. Zgłoszenia te pomagają w ciągłym monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania leku⁵.

Pamiętaj: Działania niepożądane bulewirtydu mogą być różne u poszczególnych pacjentów i nie zawsze wymagają odstawienia leku. Najczęściej mają charakter łagodny i ustępują samoistnie po zakończeniu leczenia. W przypadku nasilonych objawów lub ich niepokojącego charakteru, zawsze należy zgłosić je personelowi medycznemu. Długotrwałe skutki podwyższenia stężenia soli kwasów żółciowych nie są do końca poznane, dlatego regularne kontrole podczas terapii są bardzo ważne¹⁴.

Tabela – działania niepożądane bulewirtydu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Krew i układ chłonny		Eozynofilia
Układ immunologiczny			Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna
Układ nerwowy	Ból głowy	Zawroty głowy
Układ żołądka i jelit		Nudności
Wątroba i drogi żółciowe	Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych
Skóra i tkanka podskórna	Świąd
Mięśnie, stawy, tkanka łączna		Ból stawów
Ogólne i w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Zmęczenie, objawy grypopodobne

Bulewirtyd – bezpieczeństwo stosowania w praktyce

Bulewirtyd, stosowany podskórnie, cechuje się przewidywalnym profilem działań niepożądanych. Większość zgłaszanych objawów ubocznych ma łagodny przebieg i ustępuje po zakończeniu leczenia. U części pacjentów mogą pojawić się reakcje w miejscu wstrzyknięcia, świąd, ból głowy lub zmęczenie. Rzadziej dochodzi do poważniejszych reakcji, takich jak nadwrażliwość czy zaostrzenie zapalenia wątroby po nagłym odstawieniu leku. Regularne monitorowanie stanu zdrowia oraz szybkie zgłaszanie niepokojących objawów pomaga minimalizować ryzyko powikłań i zwiększa bezpieczeństwo terapii bulewirtydem¹³⁴.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane bulewirtydu?

Najczęstsze to zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych, ból głowy, świąd oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia¹³.

Czy bulewirtyd może powodować poważne działania niepożądane?

Najpoważniejszym działaniem jest zaostrzenie zapalenia wątroby po odstawieniu leku. Rzadko mogą wystąpić reakcje alergiczne¹³.

Co zrobić w przypadku wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia?

Reakcje te są zwykle łagodne i ustępują samoistnie. W przypadku silnych objawów należy skonsultować się z personelem medycznym³².

Czy działania niepożądane bulewirtydu są zależne od drogi podania?

Tak, bulewirtyd podaje się podskórnie, co sprzyja występowaniu miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia³².

Co oznaczają reakcje w miejscu wstrzyknięcia?

Podczas stosowania bulewirtydu najczęściej pojawiają się miejscowe objawy, takie jak zaczerwienienie, obrzęk, ból, świąd, wysypka, krwiak czy stwardnienie w miejscu podania leku. Objawy te są zazwyczaj łagodne i ustępują samoistnie. Ich występowanie może być związane z techniką wstrzyknięcia, dlatego warto zwracać uwagę na prawidłowe wykonywanie zastrzyków³².

Czy działania niepożądane zawsze wymagają przerwania leczenia?

W większości przypadków działania niepożądane bulewirtydu nie są powodem do natychmiastowego przerwania leczenia. Najczęściej mają łagodny charakter i ustępują samoistnie po zakończeniu terapii. Jednak w przypadku ciężkich reakcji alergicznych lub znacznego pogorszenia stanu zdrowia, decyzję o dalszym leczeniu podejmuje personel medyczny¹³.

Jak długo mogą utrzymywać się działania niepożądane?

Niektóre objawy uboczne, jak zwiększone stężenie soli kwasów żółciowych, zwykle ustępują po zakończeniu leczenia. Długoterminowy wpływ takiego podwyższenia nie jest jednak do końca poznany, szczególnie u osób z chorobami nerek²⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Bulewirtyd to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D. Lek podaje się podskórnie, a dawkowanie zostało opracowane tak, aby zapewnić skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Poznaj szczegóły dotyczące schematów dawkowania dla różnych grup pacjentów oraz najważniejsze zasady stosowania bulewirtydu.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Bulewirtyd to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu wnikania wirusów do komórek wątroby, dzięki czemu hamuje dalszy rozwój infekcji. Poznaj, jak bulewirtyd działa w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany, oraz jakie wyniki uzyskano w badaniach klinicznych i przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Bulewirtyd, adefowir i entekawir to leki należące do nowoczesnych terapii przeciwwirusowych, wykorzystywane w leczeniu przewlekłych schorzeń wątroby wywołanych przez wirusy. Każda z tych substancji ma własny mechanizm działania i zastosowanie, a także różni się pod względem skuteczności, bezpieczeństwa oraz możliwości stosowania u dzieci, kobiet w ciąży czy osób z innymi chorobami. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa między tymi trzema substancjami oraz dowiedz się, kiedy i dla kogo mogą być najlepszym wyborem terapeutycznym.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Bulewirtyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV). Jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego i charakteryzuje się dobrze poznanym profilem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. Mimo że jest skuteczny w terapii, jego stosowanie wymaga zachowania ostrożności w niektórych grupach pacjentów, takich jak osoby z zaburzeniami czynności wątroby, nerek czy kobiety w ciąży. Sprawdź, jak bezpieczne jest leczenie bulewirtydem i na co warto zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Bulewirtyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D. Chociaż wykazuje wysoką skuteczność w hamowaniu namnażania wirusa, jej stosowanie nie jest możliwe u wszystkich pacjentów. Poznaj, w jakich sytuacjach bulewirtyd jest przeciwwskazany, kiedy należy zachować ostrożność oraz jakie mogą być skutki podania leku w niewłaściwych przypadkach.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w przypadku nowoczesnych terapii przeciwwirusowych. Bulewirtyd, wykorzystywany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D, jest lekiem o określonym zastosowaniu, jednak obecnie jego bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Poznaj szczegółowe informacje na temat możliwości stosowania bulewirtydu u dzieci, zasad dawkowania oraz ograniczeń wynikających z aktualnych danych naukowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Bulewirtyd to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu D. Choć jej głównym celem jest walka z wirusem, warto wiedzieć, jak wpływa na codzienne funkcjonowanie, w tym prowadzenie samochodu czy obsługę maszyn. Zdarza się, że niektóre leki mogą powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, które mogą mieć znaczenie dla bezpieczeństwa w pracy lub podczas jazdy autem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Bulewirtyd to lek przeciwwirusowy, który znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D. Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej rozwagi, ze względu na możliwość wpływu substancji czynnych na rozwijające się dziecko. W przypadku bulewirtydu dostępne dane są ograniczone, dlatego zaleca się szczególną ostrożność i podejmowanie decyzji w porozumieniu z lekarzem.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Bulewirtyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D (HDV) u dorosłych. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania pomaga chronić komórki wątroby przed dalszym uszkodzeniem. Wskazania do jego stosowania są ściśle określone i dotyczą głównie osób dorosłych z potwierdzonym zakażeniem HDV oraz wyrównaną chorobą wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Bulewirtyd to nowoczesny lek przeciwwirusowy stosowany u osób z przewlekłym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu D. Chociaż substancja ta jest podawana w ściśle kontrolowanych dawkach, wiedza o możliwych skutkach przedawkowania jest ważna dla bezpieczeństwa pacjenta. Dowiedz się, jakie są potencjalne objawy przedawkowania bulewirtydu, jak postępować w takiej sytuacji oraz dlaczego monitorowanie stanu zdrowia jest kluczowe.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HEPCLUDEX 2 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera bulewirtydu octan w ilości odpowiadającej 2 mg bulewirtydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań). Proszek ma kolor biały do białawego. Po rekonstytucji powstaje roztwór o pH wynoszącym około 9,0 i osmolalności około 300 mOsm/kg.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hepcludex jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D (HDV) u dorosłych pacjentów z pozytywnym wynikiem badania na obecność RNA HDV w osoczu (lub surowicy) i wyrównaną chorobą wątroby.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać jedynie lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HDV. Dawkowanie Bulewirtyd należy podawać w dawce 2 mg raz na dobę (co 24 godziny ± 4 godziny) we wstrzyknięciu podskórnym w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem nukleozydu/nukleotydu stosowanym w leczeniu zakażenia podstawowego wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Informacje na temat jednoczesnego podawania z analogami nukleozydów/nukleotydów stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV znajdują się w punkcie 4.4. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować dopóty, dopóki przynosi korzyści kliniczne. Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadku uzyskania długotrwałej (6-miesięcznej) serokonwersji HBsAg lub utraty odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli wstrzyknięcie zostało pominięte i od planowego czasu przyjęcia upłynęły mniej niż 4 godziny, należy jak najszybciej wykonać wstrzyknięcie. Czasu następnego wstrzyknięcia nie należy wtedy obliczać od uzupełnionego wstrzyknięcia, ale wykonać je zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem. Dlatego konieczne jest, aby następnego dnia powrócić do dotychczasowego schematu podawania leku o wyznaczonej porze. Jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętego wstrzyknięcia upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać pominiętej dawki. Następne wstrzyknięcie należy wykonać zgodnie z dotychczasowym schematem (w przepisanej dawce, nie w dawce podwójnej) o wyznaczonej porze następnego dnia. Jeśli wstrzyknięcie zostanie omyłkowo wykonane ponad 4 godziny po planowym czasie podania, następne podanie musi mieć miejsce tak jak dotychczas (tj. zgodnie z pierwotnym harmonogramem).
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie są dostępne dane u pacjentów w wieku > 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy uważnie monitorować czynność nerek. W trakcie leczenia może wystąpić zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych. Ze względu na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki zwiększenie to może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podania podskórnego.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie
Bulewirtyd można wstrzykiwać w miejsca, takie jak górna część uda lub brzuch. Pacjentów, którzy samodzielnie będą wykonywać wstrzyknięcia produktu, należy odpowiednio przeszkolić, aby zminimalizować ryzyko reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Pacjent powinien ściśle przestrzegać „Szczegółowej instrukcji podawania wstrzyknięcia” dołączonej do opakowania. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Genotyp HDV i HBV Wśród uczestników badań klinicznych przeważał HDV o genotypie 1. Nie wiadomo, czy genotyp wirusów HDV lub HBV ma wpływ na skuteczność kliniczną bulewirtydu. Niewyrównana choroba wątroby Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Jednoczesne zakażenie HBV Zakażenie podstawowe HBV należy leczyć równocześnie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. W badaniu klinicznym bulewirtydu MYR202 brali udział tylko pacjenci z objawami czynnego zapalenia wątroby pomimo leczenia analogami nukleozydów/nukleotydów; jednocześnie z bulewirtydem podawany był fumaran dizoproksylu tenofowiru. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia DNA HBV.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia Przerwanie leczenia bulewirtydem może prowadzić do reaktywacji zakażeń HDV i HBV oraz zaostrzenia zapalenia wątroby. W przypadku przerwania leczenia należy uważnie monitorować wyniki badań czynności wątroby, w tym aktywność aminotransferaz, a także miano DNA HBV i RNA HDV. Jednoczesne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) Brak dostępnych danych na temat pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV lub HCV. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że niektóre produkty lecznicze mogą hamować polipeptydowy kotransporter taurocholanu sodu (NTCP), będący celem dla bulewirtydu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych (np. sulfasalazyny, irbesartanu, ezetymibu, rytonawiru i cyklosporyny A). Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne, jeśli jednocześnie z bulewirtydem podaje się substraty NTCP (np. siarczan 3-estronu, fluwastatynę, atorwastatynę, pitawastatynę, prawastatynę, rozuwastatynę i hormony tarczycy). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów. W badaniach in vitro zaobserwowano hamowanie transporterów OATP1B1/3 przez bulewirtyd, ale tylko w stężeniu ≥ 0,5 µM, które in vivo osiąga się dopiero po podaniu dużych dawek bulewirtydu (10 mg podskórnie). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje
Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania substratów OATP1B1/3 (np. atorwastatyny, bozentanu, docetakselu, feksofenadyny, glekaprewiru, gliburydu (glibenklamidu), grazoprewiru, nateglinidu, paklitakselu, parytaprewiru, pitawastatyny, prawastatyny, repaglinidu, rozuwastatyny, symeprewiru, symwastatyny, olmesartanu, telmisartanu, walsartanu, woksylaprewiru). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób jednoczesne podawanie tenofowiru i bulewirtydu nie wykazało wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. W badaniach in vitro nie obserwowano hamowania CYP przez bulewirtyd w stężeniach istotnych klinicznie. W badaniu klinicznym stwierdzono jednak około 40% zwiększenie wartości średniej geometrycznej częściowego AUC 2–4 h midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego jednocześnie z dużą dawką bulewirtydu (10 mg) i tenofowiru (245 mg), podczas gdy nie stwierdzono znaczącego wpływu na AUC 2–4 h midazolamu w przypadku stosowania tylko z tenofowirem.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje
Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. cyklosporyny, karbamazepiny, symwastatyny, syrolimusu i takrolimusu).
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bulewirtydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania bulewirtydu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bulewirtyd przenika do mleka ludzkiego. Dlatego należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bulewirtydem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu bulewirtydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie odnotowano żadnego wpływu bulewirtydu na kojarzenie i płodność samców i samic.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia bulewirtydem zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych (bardzo często), ból głowy (bardzo często), świąd (bardzo często) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (bardzo często). Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych było zwykle bezobjawowe i przemijające po zaprzestaniu leczenia. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest zaostrzenie zapalenia wątroby po odstawieniu bulewirtydu, prawdopodobnie związane z nawrotem wirusologicznym po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe informacje dotyczące działań niepożądanych oparte są na zbiorczych danych z badań klinicznych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktycznaa
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często Zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Reakcje w miejscu wstrzyknięciab
Często Zmęczenie
Często Objawy grypopodobne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. b Obejmuje rumień w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, krwiaka w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia oraz zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych W badaniach klinicznych bulewirtydu bardzo często obserwowano bezobjawowe zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych związane z mechanizmem działania bulewirtydu; takie zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych ustępowało po zakończeniu leczenia bulewirtydem. Ze względu na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki, zwiększenie ich stężenia może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane
Nie ma dostępnych danych dotyczących długoterminowego wpływu (> 48 tygodni) takiego zwiększenia stężenia soli kwasów żółciowych wywołanego przez bulewirtyd. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Bulewirtyd jest przeznaczony do podawania podskórnego, co wiąże się z ryzykiem występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak obrzęk, zaczerwienienie, podrażnienie, świąd, zakażenie, krwiak, wysypka, stwardnienie i zlokalizowany ból. Ryzyko takich miejscowych reakcji jest większe podczas przypadkowego podania wstrzyknięcia w nieodpowiednie miejsca lub przypadkowego błędnego wstrzyknięcia roztworu w obrębie tkanek miękkich. Eozynofilia U pacjentów leczonych bulewirtydem często obserwowano zwiększenie liczby eozynofili; nie wystąpiły żadne następstwa kliniczne, działania niepożądane dotyczące wątroby ani znaczące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma danych na temat przedawkowania bulewirtydu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta, czy nie występują u niego objawy toksyczności, i w razie potrzeby zastosować standardowe leczenie wspomagające.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX28 Mechanizm działania Bulewirtyd blokuje wnikanie wirusów HBV i HDV do hepatocytów przez przyłączanie się do NTCP — transportera soli kwasów żółciowych w komórkach wątroby pełniącego funkcję receptora wejścia dla HBV/HDV — i jego inaktywację. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania bulewirtydu badano w jednym badaniu fazy III i dwóch badaniach fazy II. Uczestniczyli w nich pacjenci z przewlekłym zakażeniem HDV i aktywnym zapaleniem wątroby. Populacja pacjentów w tych trzech badaniach była głównie rasy białej, w większości z HDV o genotypie 1. Badanie MYR301 W badaniu 301, 100 ze 150 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HDV zrandomizowano do grupy otrzymującej leczenie bulewirtydem w dawce 2 mg raz na dobę (N=49) bezpośrednio po randomizacji lub do grupy, w której leczenie odroczono na 48 tygodni (N=51).
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana pod względem obecności lub braku skompensowanej marskości wątroby. Wśród 49 pacjentów z grupy bezzwłocznie leczonej średni wiek wynosił 44 lata; 61% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% było rasy białej, a 16% było pochodzenia azjatyckiego. Wśród 51 pacjentów z grupy odroczonego leczenia średni wiek wynosił 41 lat; 51% pacjentów stanowili mężczyźni, 78% było rasy białej, a 22% pochodzenia azjatyckiego. U wszystkich 100 pacjentów występowało zakażenie HDV o genotypie 1. Charakterystyka początkowa pacjentów w grupie bezzwłocznie leczonej i w grupie, w której leczenie zostało odroczone, była zrównoważona. Wśród pacjentów, którzy w punkcie początkowym otrzymywali bulewirtyd w dawce 2 mg, średnie miano RNA HDV w osoczu wynosiło 5,1 log 10 j.m./ml, średnia aktywność AlAT wynosiła 108 j.m./l, u 47% pacjentów występowała w wywiadzie marskość wątroby, 53% pacjentów było wcześniej leczonych interferonem. Podczas badania (do 48.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia) 63% tych pacjentów było jednocześnie leczonych z powodu występującego u nich podstawowego zakażenia HBV zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania: najczęściej jednocześnie stosowanymi lekami były produkty zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru lub alafenamid tenofowiru (49%) i entekawir (14%). W poniższej tabeli przedstawiono wirusologiczne i biochemiczne wyniki uzyskane w grupie bezzwłocznie leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg raz na dobę oraz w grupie z odroczonym leczeniem w 48. tygodniu.

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzieńa
Bulewirtyd w dawce 2 mg(grupa bezzwłocznie leczona) (N=49) Grupa, w której odroczono leczenie(N=51)
Niewykrywalnyb RNA HDVlub zmniejszenie miana RNA HDVo ≥ 2 log10 j.m./ml i normalizacja AlATc 45%d 2%
Niewykrywalnyb RNA HDVlub zmniejszenie miana RNA HDVo ≥ 2 log10 j.m./ml 71%e 4%
Normalizacja aktywności AlATc 51% e 12%

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. W odniesieniu do pierwszego punktu końcowego, w przypadku brakujących danych zastosowano metodę przeniesienia wyniku ostatniej obserwacji (LOCF), jeśli brak był związany z chorobą COVID-19; w przeciwnym razie brak danych = niepowodzenie leczenia; w odniesieniu do drugiego i trzeciego punktu końcowego, brak danych = niepowodzenie leczenia. b. < dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) (nie wykryto celu) c. zdefiniowana jako aktywność AlAT w granicach normy: ośrodki w Rosji: ≤ 31 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 41 j.m./l w przypadku mężczyzn; wszystkie inne ośrodki: ≤ 34 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 49 j.m./l w przypadku mężczyzn d. wartość p < 0,0001 e. Bez kontroli pod względem porównań wielokrotnych. Badanie MYR202 W badaniu MYR202 56 ze 118 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HDV i trwającą replikacją wirusa, którzy byli wcześniej leczeni interferonem, u których występowało przeciwwskazanie do leczenia interferonem lub u których występowała marskość wątroby, zrandomizowano do grupy leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg + TDF (N=28) lub do grupy leczonej TDF w monoterapii (N=28) przez 24 tygodnie.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24. tygodniu u 21% pacjentów z grupy leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg + TDF uzyskano złożoną odpowiedź, u 54% pacjentów uzyskano niewykrywalne miano RNA HDV [zdefiniowane jako miano poniżej granicy wykrywalności (ang. limit of detection, LOD), gdzie wynosiło 14 j.m./ml] lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥2 log 10 j.m./ml, a u 43% pacjentów uzyskano normalizację aktywności AlAT. W 24. tygodniu u żadnego z pacjentów z grupy leczonej TDF nie uzyskano złożonej odpowiedzi, u 4% uzyskano niewykrywalne miano RNA HDV lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥ 2 log 10 j.m./ml, a u 7% uzyskano normalizację aktywności AlAT (prawidłową aktywność AlAT zdefiniowano jako ≤ 31 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 41 j.m./l w przypadku mężczyzn). Badanie MYR203 W badaniu MYR203 15 pacjentów leczono bulewirtydem w dawce 2 mg na dobę przez 48 tygodni. Pod względem skuteczności i profili bezpieczeństwa ta niewielka populacja nie różniła się znacząco od pacjentów leczonych przez 24 tygodnie.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwóch pacjentów wystąpił przełom wirusologiczny, prawdopodobnie związany z nieprzestrzeganiem zasad leczenia. Immunogenność Bulewirtyd może indukować wytwarzanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies , ADA), co wykazano w badaniach klinicznych przy zastosowaniu testu immunoenzymatycznego (ELISA). W badaniach MYR203 i MYR301 łącznie 64 pacjentów leczonych bulewirtydem w dawce 2 mg w monoterapii przez 48 tygodni kwalifikowało się do oceny w kierunku obecności ADA; u 18 z tych pacjentów (28,1%) wykryto obecność ADA, przy czym u 3 z nich (4,7%) wykryto ADA w punkcie początkowym. Nie ma danych wskazujących na to, aby farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania czy skuteczność bulewirtydu były zmienione u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań bulewirtydu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bulewirtydu zostały opisane na podstawie podania dożylnego i podskórnego. Ekspozycja na bulewirtyd zwiększała się nieproporcjonalnie, podczas gdy pozorny klirens i pozorna objętość dystrybucji zmniejszały się wraz ze zwiększeniem dawki. Dystrybucja Szacowana objętość dystrybucji jest mniejsza od całkowitej objętości wody w organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki: > 99% bulewirtydu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Nie przeprowadzono badań metabolizmu bulewirtydu. Bulewirtyd to peptyd liniowy zbudowany z L-aminokwasów, który najprawdopodobniej jest rozkładany do mniejszych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Nie oczekuje się powstawania aktywnych metabolitów. Na podstawie wyników badań interakcji in vitro bulewirtyd nie wykazywał działania hamującego CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano in vitro działania indukującego CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 przez bulewirtyd. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z większością najpowszechniejszych transporterów wypływu (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 i MATE2K) i wychwytu (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 i OCT2). Zaobserwowano swoistą interakcję in vitro z polipeptydami transportującymi aniony organiczne, OATP1B1 i OATP1B3, przy czym wartość IC 50 wynosiła odpowiednio 0,5 i 8,7 µM. Eliminacja U zdrowych ochotników nie wykryto wydalania bulewirtydu z moczem. Za główną drogę eliminacji uważa się przyłączanie do miejsca docelowego (NTCP). Parametry zarówno dystrybucji, jak i eliminacji po podaniu wielokrotnym były zmniejszone w porównaniu z wartościami oszacowanymi po pierwszej dawce. Współczynniki kumulacji przy dawce 2 mg dla C max i AUC były około dwukrotne. Przyjmuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu pierwszych tygodni podawania.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie w osoczu zmniejszało się przy t 1/2 wynoszącym 4–7 godzin. Inne szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ze względu na charakter i mechanizm działania produktu nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Badanie rozwoju pre- i postnatalnego (PPND) przeprowadzono na szczurach; nie wykazało ono żadnych działań toksycznych związanych z bulewirtydem.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan bezwodny Sodu wodorowęglan Mannitol Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po rekonstytucji produkt gotowy do podania zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem fiolki przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła z korkiem z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej zabezpieczonym wieczkiem typu flip-off (aluminiowym z plastikowym krążkiem). Opakowanie zawiera 30 fiolek.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia, a pozostałości produktu należy usunąć w odpowiedni sposób. Pacjentowi należy przekazać jałową wodę do wstrzykiwań, strzykawki, igły i waciki nasączone alkoholem. Instrukcja użycia Fiolkę z bulewirtydem należy wyjąć z lodówki bezpośrednio przed podaniem i usunąć niebieskie wieczko typu flip-off. Do pobrania 1 ml jałowej wody do wstrzykiwań trzeba użyć jednorazowej strzykawki, do której należy przymocować igłę. Igłę strzykawki zawierającej jałową wodę do wstrzykiwań należy następnie wbić do fiolki z bulewirtydem przez gumowy korek. Należy wstrzyknąć jałową wodę ze strzykawki do fiolki z bulewirtydem, po czym należy ostrożnie kołysać fiolką aż do uzyskania klarownego roztworu. Całą zawartość fiolki z bulewirtydem należy pobrać z powrotem do tej samej strzykawki za pomocą tej samej igły.
CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy zdjąć końcówkę igły ze strzykawki. Na strzykawkę trzeba założyć igłę do wstrzykiwań podskórnych, a przed wykonaniem wstrzyknięcia usunąć ze strzykawki wszelkie pozostałe pęcherzyki powietrza. Zawartość fiolki bulewirtydu należy podać we wstrzyknięciu podskórnym. Usuwanie produktu leczniczego i akcesoriów Wszelkie zużyte akcesoria / odpady należy usuwać zgodnie z obowiązującymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hepsera 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 113 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GILEAD” i „10” po jednej stronie i stylizowanym kształtem wątroby po drugiej stronie.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Hepsera wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych:  z wyrównaną czynnością wątroby ze stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i zwłóknieniem wątroby. Rozpoczęcie leczenia produktem Hepsera należy rozważać tylko w przypadkach, gdy stosowanie alternatywnego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej dla wytworzenia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby w skojarzeniu z drugim lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na produkt Hepsera.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli: zalecana dawka produktu Hepsera to 10 mg (jedna tabletka) przyjmowana doustnie jeden raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Nie wolno podawać wyższych dawek. Nieznany jest optymalny czas leczenia. Nieznany jest związek pomiędzy odpowiedzią na leczenie oraz jego długookresowymi następstwami, takimi jak rak wątroby czy niewyrównana marskość wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby adefowir należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na adefowir, w celu zmniejszenia ryzyka oporności i w celu osiągnięcia szybkiej supresji wirusa. Co sześć miesięcy należy kontrolować u pacjentów parametry biochemiczne, wirusologiczne i serologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Można rozważyć zaprzestanie leczenia w następujących przypadkach: – U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg oraz zanik DNA HBV przy wykrywalnych mianach przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs albo utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przynajmniej do serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecane jest regularne ocenianie leczenia w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się przerwania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością lub marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek: adefowir jest wydalany przez nerki. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub poddawanych dializie należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami. W zależności od czynności nerek nie należy przekraczać zalecanej częstotliwości dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Proponowane modyfikacje przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (end stage renal disease, ESRD) i mogą nie być optymalne. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest podawanie adefowiru dipiwoksylu (jednej tabletki 10 mg) co 48 godzin.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Dostępne są tylko ograniczone dane o bezpieczeństwie i skuteczności tych wytycznych dotyczących dostosowania przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami. Dlatego też u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, na których można oprzeć zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Z tego powodu zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u tych pacjentów nie jest zalecane i powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. W tym przypadku dostępne, ograniczone dane sugerują, że pacjentom z klirensem kreatyniny między 10 a 29 ml/min można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 72 godziny; pacjentom poddawanym hemodializie można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 7 dni po 12 godzinach ciągłej dializy (lub 3 sesjach dializy, każdej trwającej po 4 godziny).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Brak zaleceń dotyczących przerw między dawkami dla innych pacjentów poddawanych dializie (np. pacjentów poddawanych ambulatoryjnie dializie otrzewnowej) lub pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Oporność kliniczna: pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i pacjentów z HBV z udokumentowaną opornością na lamiwudynę [mutacje w rtL180M, rtA181T i (lub) rtM204I/V] nie należy leczyć adefowirem dipiwoksylu w monoterapii, aby zredukować ryzyko oporności na adefowir. Adefowir można stosować w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i u pacjentów z HBV z mutacjami w rtL180M i (lub) rtM204I/V.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Należy jednak rozważyć alternatywne schematy leczenia dla pacjentów z HBV zawierającym mutację rtA181T, ze względu na ryzyko zmniejszonej wrażliwości na adefowir (patrz punkt 5.1). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności, u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii należy rozważyć modyfikację leczenia, jeśli po leczeniu trwającym 1 rok lub dłużej miano DNA HBV w surowicy będzie się utrzymywać na poziomie powyżej 1 000 kopii/ml. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hepsera u dzieci w wieku poniżej 18 lat, gdyż dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Tabletki Hepsera należy podawać doustnie raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne: należy poinformować pacjenta, że nie zostało dowiedzione, aby leczenie adefowirem dipiwoksylu zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Czynność nerek: adefowir jest wydalany przez nerki, zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do zaburzenia czynności nerek. Długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może zwiększać ryzyko zaburzenia czynności nerek. O ile ogólne ryzyko zaburzenia czynności nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest niewielkie, nabiera ono szczególnej wagi w przypadku zarówno pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub nimi zagrożonych, jak również pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia adefowirem dipiwoksylu zaleca się u każdego pacjenta obliczenie klirensu kreatyniny i kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co cztery tygodnie w pierwszym roku i następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, u których rozwija się niewydolność nerek, należy rozważyć dostosowanie przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami adefowiru lub zastosowanie alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów tych nie zaleca się przerwania leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest dostosowanie przerwy pomiędzy dawkami adefowiru dipiwoksylu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Podanie adefowiru dipiwoksylu tym pacjentom powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Jeśli leczenie adefowirem dipiwoksylu jest uważane za niezbędne, należy dostosować przerwę pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.2). Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia. Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek: adefowiru dipiwoksylu nie należy podawać równocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (produktem leczniczym Viread).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek lub które wydalane są przez nerki (np. cyklosporynę i takrolimus, podawane dożylnie aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, pentamidynę, wankomycynę lub produkty lecznicze wydzielane z udziałem tego samego przenośnika nerkowego – ludzkiego nośnika anionów organicznych 1 (hOAT1, ang. human Organic Anion Transporter 1) , takich jak cydofowir). Równoczesne podawanie pacjentom 10 mg adefowiru dipiwoksylu i tych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia w surowicy stężenia adefowiru lub równocześnie podawanego produktu leczniczego. U tych pacjentów należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania ze względu na czynność nerek u pacjentów z HBV opornym na lamiwudynę, przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu, patrz punkt 4.8.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby: stosunkowo częste są przypadki spontanicznego zaostrzenia przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego, wraz ze spadkiem miana DNA HBV w surowicy, aktywność AlAT może się zwiększać. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, wraz z takim wzrostem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie podwyższa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie zwiększa dekompensacja czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby, która może zakończyć się zgonem. U takich pacjentów, w tym także u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, nie zaleca się przerwania leczenia, a pacjentów tych w trakcie leczenia należy ściśle obserwować.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie rozwijania się niewydolności nerek u tych pacjentów, patrz powyżej Czynność nerek. Jeżeli przerwanie leczenia jest konieczne, podczas kilku miesięcy po zakończeniu leczenia należy ściśle obserwować pacjentów, ze względu na przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Zaostrzenia takie występowały przy braku serokonwersji HBeAg i objawiały się podwyższoną aktywnością AlAT oraz wzrostem miana DNA HBV w surowicy. Wraz ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy krwi u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nie występowały zmiany parametrów klinicznych i laboratoryjnych związanych z dekompensacją czynności wątroby. Po zaprzestaniu leczenia pacjentów należy ściśle obserwować. Większość przypadków zaostrzenia zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu obserwowano w ciągu 12 tygodni od zaprzestania zażywania 10 mg adefowiru dipiwoksylu.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi) zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ adefowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższony poziom mleczanów w surowicy.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (w szczególności otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka schorzeń wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia wzrostu aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych na temat skuteczności adefowiru dipiwoksylu u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV: dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B równocześnie zakażonych HIV.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Do chwili obecnej nie ma dowodów na to, że dobowa dawka 10 mg adefowiru dipiwoksylu powoduje powstanie mających związek z adefowirem mutacji opornościowych w odwrotnej transkryptazie HIV. Niemniej jednak istnieje potencjalne ryzyko wyselekcjonowania szczepów HIV opornych na adefowir o możliwej oporności krzyżowej na inne przeciwwirusowe produkty lecznicze. Na ile jest to możliwe, u pacjentów równocześnie zakażonych HIV, leczenie zapalenia wątroby typu B adefowirem dipiwoksylu powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których miano RNA HIV znajduje się pod kontrolą. Nie wykazano, aby leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oddziaływało skutecznie przeciw replikacji wirusa HIV, dlatego też nie powinno się go stosować w celu opanowania zakażenia HIV. Osoby w podeszłym wieku: doświadczenie kliniczne u pacjentów > 65 roku życia jest bardzo ograniczone.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przepisując adefowir dipiwoksylu osobom w podeszłym wieku należy zachować ostrożność oraz brać pod uwagę większą częstość występowania w tej grupie pacjentów słabszej czynności nerek lub serca, a także większą ilość współistniejących schorzeń lub równocześnie zażywanych innych produktów leczniczych. Oporność: oporność na adefowir dipiwoksylu (patrz punkt 5.1) może prowadzić do nawrotu miana wirusa, co może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby typu B i w związku z osłabioną czynnością wątroby, do dekompensacji czynności wątroby i możliwego zgonu. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu, oznaczając miano DNA HBV co 3 miesiące. Jeśli dojdzie do nawrotu wiremii, należy przeprowadzić badanie oporności. W przypadku pojawienia się oporności należy zmodyfikować leczenie. Produkt Hepsera zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też preparat ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro, w których adefowir nie oddziaływał na jakąkolwiek ze znanych izoform CYP, biorących udział w metabolizmie leków u ludzi, i znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji adefowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów po przeszczepie wątroby nie wykazało interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu (podaje się jeden raz na dobę) równocześnie z takrolimusem, produktem leczniczym immunosupresyjnym metabolizowanym głównie przez układ CYP450. Uznaje się również, że mało prawdopodobna jest interakcja farmakokinetyczna pomiędzy adefowirem a cyklosporyną (produktem leczniczym o działaniu immunosupresyjnym), gdyż cyklosporyna podlega temu samemu szlakowi metabolicznemu co takrolimus.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
Niemniej jednak, mając na uwadze, że takrolimus i cyklosporyna mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zaleca się ścisłą obserwację pacjentów podczas równoczesnego podawania któregokolwiek z tych środków z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oraz 100 mg lamiwudyny nie zmieniło profilu farmakokinetycznego żadnej z tych substancji czynnych. Adefowir jest wydalany przez nerki, w wyniku połączenia procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu z innymi produktami leczniczymi wydalanymi w wyniku wydzielania kanalikowego lub zmieniającymi czynność kanalików może podwyższać w surowicy stężenie adefowiru lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
Ze względu na dużą różnorodność farmakokinetyczną pegylowanego interferonu nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków odnośnie wpływu równoczesnego podawania adefowiru i pegylowanego interferonu na profil farmakokinetyczny każdej z tych substancji czynnych. Chociaż interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, gdyż obie substancje czynne są wydalane różnymi drogami, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas równoczesnego podawania obu produktów.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Dane dotyczące stosowania adefowiru dipiwoksylu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach, którym adefowir podawano dożylnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach przyjmujących lek doustnie nie wykazano działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Adefowir dipiwoksylu należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści ze stosowania przeważają potencjalne zagrożenie dla płodu. Brak jest danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na przenoszenie zakażenia HBV z matki na niemowlę.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też, aby zapobiec zakażeniu noworodka wirusem HBV, należy przestrzegać standardowo zalecanych procedur immunizacji niemowląt. Karmienie piersią Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby matka leczona adefowirem dipiwoksylu nie karmiła dziecka piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u kobiet i u mężczyzn.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie profilu bezpieczeństwa i mechanizmu działania można się spodziewać, że adefowir dipiwoksylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na tę zdolność.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu były astenia (13%), ból głowy (9%), ból brzucha (9%) i nudności (5%). U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia adefowirem dipiwoksylu przez okres do 203 tygodni były: zwiększone stężenie kreatyniny (7%) i astenia (5%). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniach z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu oraz z trzech zasadniczych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B:  dwa badania kontrolowane placebo, w których 522 pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz wyrównaną czynnością wątroby przez 48 tygodni podawano, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, 10 mg adefowiru dipiwoksylu (n=294) lub placebo (n=228);  badanie prowadzone metodą otwartej próby, w którym pacjentów przed przeszczepieniem (n=226) lub po przeszczepieniu wątroby (n=241), z HBV opornym na lamiwudynę, leczono 10 mg adefowiru dipiwoksylu podawanego raz na dobę przez okres do 203 tygodni (uśredniony czas to odpowiednio 51 i 99 tygodni).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, uważane za przynajmniej mogące mieć związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej zgodnie z systemem klasyfikacji układów narządowych oraz częstości (patrz tabela 1). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100, < 1/10) lub częstość nieznana (w przypadku działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z adefowirem dipiwoksylu, oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Adefowir dipiwoksylu
Zaburzenia układu nerwowego:
częste: ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
częste: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności, wzdęcia
częstość nieznana: zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
częste: wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
częstość nieznana: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się dozłamań) i miopatia, oba mające związek z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
bardzo częste: zwiększenie stężenia kreatyniny
częste: niewydolność nerek, nieprawidłowa czynność nerek, hipofosfatemia
częstość nieznana: zespół Fanconi’ego, zaburzenia czynności kanalika bliższego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo częste: astenia

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
c. Opis wybranych działań niepożądanych Zaostrzenie zapalenia wątroby: po przerwaniu podawania 10 mg adefowiru dipiwoksylu pojawiały się kliniczne i laboratoryjne dowody zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 125 pacjentów o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby profil działań niepożądanych nie uległ zmianie, gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 226 tygodni. Nie wystąpiły klinicznie znaczące zmiany w czynności nerek. Jednakże podczas przedłużonego stosowania obserwowano lekkie do umiarkowanego podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny u odpowiednio 3%, 4% i 6% pacjentów.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 65 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby (uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 234 tygodnie) u 6 pacjentów (9%) potwierdzono podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy o przynajmniej 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowych, przy czym 2 pacjentów przerwało badanie z powodu podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci z potwierdzonym podwyższonym stężeniem kreatyniny do ≥ 0,3 mg/dl w tygodniu 48. byli statystycznie znacząco bardziej zagrożeni wystąpieniem późniejszego potwierdzonego podwyższenia stężenia kreatyniny do ≥ 0,5 mg/dl. Podczas przedłużonego stosowania zgłaszano hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny, każde u 3% pacjentów. Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do postępujących zmian czynności nerek, powodując zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: nefrotoksyczność jest ważną cechą profilu bezpieczeństwa adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów oczekujących na przeszczep lub będących po przeszczepieniu wątroby u 4% pacjentów (19/467) zaprzestano leczenia z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu ze względu na działania niepożądane dotyczące nerek. d. Dzieci i młodzież Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produktu leczniczego Hepsera nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania 500 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę przez 2 tygodnie oraz 250 mg na dobę przez 12 tygodni występowały wymienione powyżej zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz brak łaknienia. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Adefowir można usunąć za pomocą hemodializy, uśredniony klirens hemodializacyjny adefowiru wynosi 104 ml/min. Nie badano eliminacji adefowiru metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne: adefowir dipiwoksylu jest stosowanym doustnie prekursorem leku adefowiru, acyklicznego nukleotydowo-fosfonianowego analogu monofosforanu adenozyny, który jest czynnie transportowany do komórek ssaków, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Difosforan adefowiru hamuje polimerazy wirusa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem (trifosforanem deoksyadenozyny) o bezpośrednie wiązanie, a po wbudowaniu się do DNA wirusa powoduje zakończenie łańcucha DNA. Difosforan adefowiru wybiórczo hamuje polimerazy DNA wirusa HBV w stężeniach odpowiednio 12-, 700- i 10-krotnie niższych od stężeń niezbędnych do zahamowania ludzkich polimeraz DNA α, β, oraz γ.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu adefowiru w aktywowanych i znajdujących się w stanie spoczynku limfocytach wynosi od 12 do 36 godzin. Adefowir w warunkach in vitro działa na wirusy DNA hepatotropowe, w tym na wszystkie znane postaci HBV odporne na lamiwudynę (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), z mutacjami mającymi związek z famcyklowirem (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S lub rtV207I), a także z mutacjami (escape) powodującymi brak rozpoznawalności przez immunoglobulinę zapalenia wątroby typu B (rtT128N i rtW153Q) oraz wykazuje aktywność w warunkach in vivo w zwierzęcych modelach replikacji wirusów DNA hepatotropowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: korzyści, jakie daje adefowir dipiwoksylu wykazano na podstawie odpowiedzi histologicznej, wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej osób dorosłych z:  przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby;  HBV opornym na lamiwudynę z wyrównaną lub niewyrównaną czynnością wątroby, w tym u pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby lub równocześnie zakażonych HIV.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W większości z tych badań 10 mg adefowiru dipiwoksylu dodawano do schematu leczenia pacjentom leczonym lamiwudyną w tych przypadkach, gdy terapia lamiwudyną zawodziła. W tych badaniach klinicznych u pacjentów występowała aktywna replikacja wirusa (DNA HBV ≥ 100 000 kopii/ml) oraz podwyższenie aktywności AlAT (≥ 1,2 x górna granica normy (GGN) ). Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w dwóch badaniach kontrolowanych placebo (całkowite n=522) z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby, w grupach przyjmujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu u znacząco większej liczby pacjentów (p < 0,001) (odpowiednio 53 i 64%) nastąpiła w 48. tygodniu poprawa histologiczna w odniesieniu do parametrów początkowych, niż w grupach otrzymujących placebo (25 i 33%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę określono jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Poprawę histologiczną obserwowano niezależnie od początkowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym uprzednio prowadzonego leczenia interferonem alfa. Wysoka początkowa aktywność AlAT (≥ 2 x GGN) i wartości współczynnika aktywności histologicznej (Histology Activity Index, HAI) Knodella (≥ 10) oraz niskie miano DNA HBV (< 7,6 log 10 kopii/ml) występowała razem z większą poprawą histologiczną. Prowadzona metodą ślepej próby ocena stopnia zmian martwiczo-zapalnych oraz zwłóknienia na początku leczenia oraz w 48. tygodniu wykazała, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nastąpiła poprawa stanu martwiczo-zapalnego oraz zwłóknienia w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena zmian stopnia zwłóknienia po 48 tygodniach leczenia, z zastosowaniem skali Knodella, potwierdza, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu występuje większy stopień regresji i mniejszy postęp zwłóknienia niż u pacjentów otrzymujących placebo. W tych dwóch badaniach wspomnianych powyżej leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu było związane ze znaczącym spadkiem miana DNA HBV w surowicy, w porównaniu z placebo, (odpowiednio 3,52 i 3,91 log 10 kopii/ml, w porównaniu z 0,55 i 1,35 log 10 kopii/ml), wyższym odsetkiem pacjentów o znormalizowanej aktywności AlAT (48 i 72% w porównaniu z 16 i 29%) lub wyższym odsetkiem pacjentów o mianie DNA HBV w surowicy poniżej granicy oznaczalności (< 400 kopii/ml, oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR) (21 i 51% w porównaniu z 0%). W badaniu z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg po 48 tygodniach leczenia, serokonwersję HBeAg (12%) oraz zanik HBeAg (24%) obserwowano znacznie częściej u pacjentów otrzymujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 6% i 11%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z udziałem pacjentów o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, leczenie przez okres ponad 48 tygodni powodowało dalsze obniżenie miana DNA HBV w surowicy oraz wzrost odsetka pacjentów, u których doszło do normalizacji AlAT, z zanikiem oraz serokonwersją HBeAg. W badaniu z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg przyjmujących adefowir dipiwoksylu (przez 0-48 tygodni) zostali oni powtórnie losowo przydzieleni metodą ślepej próby do grup, które miały przez okres kolejnych 48 tygodni kontynuować leczenie adefowirem dipiwoksylu lub przyjmować placebo. W 96. tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu utrzymała się supresja poziomu wirusa HBV w surowicy przy zachowaniu obniżenia miana wirusa zaobserwowanego w 48. tygodniu. U ponad dwóch trzecich pacjentów supresja miana DNA HBV w surowicy występowała razem z normalizacją aktywności AlAT.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów, którzy zaprzestali leczenia adefowirem dipiwoksylu, miano DNA HBV oraz aktywność AlAT w surowicy powróciły do wartości zbliżonych do początkowych. Leczenie adefowirem dipiwoksylu powodowało w okresie 96 tygodniowej terapii poprawę stopnia zwłóknienia wątroby w stosunku do wartości początkowych, ocenianą z zastosowaniem skali Ishak’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Stosując skalę zwłóknienia Knodell’a, między obiema grupami nie zaobserwowano różnic w uśrednionym stopniu zwłóknienia. Pacjentom o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg, którzy odbyli pierwsze 96 tygodni badania oraz przyjmowali adefowir dipiwoksylu w okresie od 49. do 96. tygodnia, zaproponowano udział w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu od 97. do 240. tygodnia. U około dwóch trzecich pacjentów podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu przez okres do 240 tygodni, miana DNA HBV w surowicy pozostały niewykrywalne i utrzymywała się prawidłowa aktywność AlAT.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy początkiem leczenia adefowirem dipiwoksylu a końcem badania (240. tydzień) zaobserwowano klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie stopnia zwłóknienia wątroby w skali Ishaka’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Na końcu badania 7 z 12 pacjentów (58%) ze zwłóknieniem mostkowym lub marskością wątroby, występującymi na początku leczenia, wykazywało poprawę w skali zwłóknienia Ishak’a o ≥ 2 punkty. U pięciu pacjentów uzyskano i utrzymano serokonwersję HBsAg (ujemny wynik oznaczenia HBsAg, dodatni wynik oznaczenia HBsAb). Doświadczenia z udziałem pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę: w badaniu klinicznym z udziałem 394 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę [przed przeszczepieniem wątroby (n=186) lub po przeszczepieniu wątroby (n=208)], leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało w 48.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu uśrednione obniżenie miana DNA HBV w surowicy o odpowiednio 4,1 i 4,2 log 10 kopii/ml. W grupach osób przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu wątroby, odpowiednio u 77 ze 109 (71%) i u 64 ze 159 (40%) pacjentów, w 48. tygodniu uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV (< 1 000 kopii/ml oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR). Leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu wykazywało zbliżoną skuteczność niezależnie od początkowych rodzajów mutacji oporności na lamiwudynę w polimerazach DNA HBV. W skali Child-Pugh-Turcott’a odnotowano poprawę lub stabilizację. W 48. tygodniu zauważono normalizację AlAT, albuminy, bilirubiny oraz czasu protrombinowego u 51-85% pacjentów. W grupie osób przed przeszczepieniem wątroby, u 25 z 33 (76%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, zaś u 84% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT w 96. tygodniu. W grupie osób po przeszczepieniu wątroby, w 96. i 144.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, u odpowiednio: 61 z 94 (65%) oraz 35 z 45 (78%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, a odpowiednio: u 70% i 58% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT podczas badań. Znaczenie kliniczne tych odkryć oraz ich związek z poprawą histologiczną są nieznane. Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównawczym z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę (n=58), po 48 tygodniach leczenia lamiwudyną nie następowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV w stosunku do wartości początkowych. Czterdziestoośmiotygodniowe leczenie adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg, samym lub w skojarzeniu z lamiwudyną, powodowało podobne znaczące obniżenie uśrednionych mian DNA HBV w surowicy w stosunku do wartości początkowych (odpowiednio 4,04 log 10 kopii/ml i 3,59 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zostało ustalone znaczenie kliniczne tych odnotowanych zmian miana DNA HBV. Doświadczenia z udziałem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: u 40 pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z HBV opornym na lamiwudynę i z niewyrównaną czynnością wątroby, leczonych 100 mg lamiwudyny, dodatkowe 52-tygodniowe leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV rzędu 4,6 log 10 kopii/ml. Po jednym roku leczenia obserwowano również poprawę czynności wątroby. Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV opornym na lamiwudynę: w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby przez niezależnych badaczy, z udziałem 35 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę, równocześnie zakażonych HIV, leczenie ciągłe 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało postępujące obniżanie się miana DNA HBV w surowicy oraz aktywności AlAT w czasie leczenia trwającego do 144 tygodni.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu prowadzonym w jednej grupie, metodą otwartej próby, dodano 10 mg adefowiru dipiwoksylu i pegylowany interferon alfa-2a do trwającego leczenia lamiwudyną u 18 pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, opornym na lamiwudynę. Wszyscy pacjenci mieli dodatni wynik oznaczenia HBeAg i mediana liczby komórek CD4 wynosiła 441 komórek/mm 3 (u żadnego z pacjentów liczba CD4 nie była < 200 komórek/mm 3 ). Podczas leczenia miana DNA HBV w surowicy były znamiennie niższe w porównaniu z początkiem badania przez okres do 48 tygodni leczenia, podczas gdy aktywność AlAT obniżała się progresywnie od 12 tygodnia. Jednak odpowiedź DNA HBV na leczenie nie była utrzymana po terapii, ponieważ u wszystkich pacjentów wystąpił ponowny nawrót DNA HBV po przerwaniu podawania adefowiru dipiwoksylu i pegylowanego interferonu alfa-2a. U żadnego z pacjentów oznaczenia HBsAg ani HBeAg nie zmieniły się na ujemne podczas badania klinicznego.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na małą liczebność próby i na metodykę badania, szczególnie brak grup pacjentów leczonych pegylowanym interferonem alfa 2 w monoterapii i adefowirem w monoterapii, nie jest możliwe wyciągnięcie formalnych wniosków odnośnie najlepszego postępowania terapeutycznego u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV opornym na lamiwudynę. Oporność kliniczna u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii oraz w skojarzeniu z lamiwudyną: w kilku badaniach klinicznych (z udziałem pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, przed i po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę oraz z HBV opornym na lamiwudynę równocześnie zakażonych HIV) przeprowadzono analizy genotypowe HBV wyizolowanych od 379 z ogólnej liczby 629 pacjentów leczonych przez 48 tygodni adefowirem dipiwoksylu. Podczas badań genotypów wirusów występujących u pacjentów zarówno na początku badania, jak i w 48.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, nie stwierdzono mutacji polimerazy DNA HBV mających związek z opornością na adefowir. Po 96, 144, 192 oraz 240 tygodniach leczenia adefowirem dipiwoksylu przeprowadzono badania kontrolne oporności u odpowiednio 293, 221, 116 oraz 64 pacjentów. W genie polimerazy DNA HBV zidentyfikowano dwie nowe mutacje zachowywanych ewolucyjnie pozycji aminokwasowych (rtN236T i rtA181V) będące przyczyną oporności klinicznej na adefowir dipiwoksylu. Łączne prawdopodobieństwa rozwinięcia się tych mających związek z adefowirem mutacji opornościowych u wszystkich pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu wynosiły 0% po 48 tygodniach i około 2%, 7%, 14% i 25% po odpowiednio: 96, 144, 192 i 240 tygodniach. Oporność kliniczna w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami: u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w monoterapii (badanie u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg) łączne prawdopodobieństwo rozwinięcia się mutacji odpornościowych mających związek z adefowirem wynosiło 0%, 3%, 11%, 18% i 29% odpowiednio w 48., 96., 144., 192.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
i 240. tygodniu. Ponadto długookresowy (4 do 5 lat) rozwój oporności na adefowir dipiwoksylu u pacjentów, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy było poniżej granicy oznaczalności (< 1 000 kopii/ml), był znacząco niższy w porównaniu z pacjentami, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy wynosiło powyżej 1 000 kopii/ml. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg częstotliwość mutacji mających związek z adefowirem wynosiła 3% (2/65), 17% (11/65) i 20% (13/65), gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił odpowiednio 135, 189 i 235 tygodni. Oporność kliniczna w badaniach z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, którym adefowir dipiwoksylu dodano do schematu leczenia lamiwudyną: w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów przed przeszczepem i po przeszczepie wątroby, z udokumentowanym klinicznie HBV opornym na lamiwudynę, w 48. tygodniu nie obserwowano mutacji opornościowych mających związek z adefowirem.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie narażenia na działanie leku wynoszącym do 3 lat, u żadnego z pacjentów przyjmujących adefowir dipiwoksylu i lamiwudynę nie rozwinęła się oporność na adefowir dipiwoksylu. Jednakże u 4 pacjentów, u których przerwano leczenie lamiwudyną, podczas monoterapii z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu rozwinęła się mutacja rtN236T i u wszystkich z nich nastąpił nawrót miana HBV w surowicy. Dostępne obecnie dane, zarówno z badań in vitro jak i z udziałem pacjentów, sugerują, że HBV wykazujący związaną z opornością na adefowir mutację rtN236T jest wrażliwy na lamiwudynę. Wstępne dane kliniczne sugerują, że mająca związek z adefowirem mutacja opornościowa rtA181V może warunkować zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę, a mająca związek z lamiwudyną mutacja rtA181T może warunkować zmniejszoną wrażliwość na adefowir dipiwoksylu. Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat) badano z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 173 dzieci (115 pacjentów otrzymywało adefowir dipiwoksylu, 58 placebo) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, aktywnością AlAT w surowicy ≥ 1,5  GGN i wyrównaną czynnością wątroby. W 48. tygodniu u dzieci w wieku od 2 do 11 lat nie obserwowano statystycznie znamiennej różnicy w liczbie pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy miana DNA HBV w surowicy < 1 000 kopii/ml i prawidłową aktywność AlAT, między grupą otrzymującą placebo, a grupą otrzymującą adefowir dipiwoksylu. W populacji młodzieży (n=83) (w wieku od 12 do < 18 lat) znamiennie więcej pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskało istotne zmniejszenie miana DNA HBV (23%) w surowicy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak stosunek pacjentów, którzy osiągnęli serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu, był podobny (11%) w grupie młodzieży otrzymującej placebo i w grupie młodzieży otrzymującej 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu u dzieci był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych. Jednak zaobserwowano częstsze występowanie osłabienia łaknienia i (lub) ilości przyjmowanego pokarmu w grupie otrzymującej adefowir niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. i 96. tygodniu średnie zmiany w odniesieniu do wartości początkowych masy ciała i współczynnika BMI Z miały tendencję do zmniejszania się u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu. W 48. tygodniu wszystkim pacjentom otrzymującym placebo, którzy nie wykazali serokonwersji HBeAg lub HBsAg, oraz wszystkim pacjentom leczonym adefowirem dipiwoksylu zaoferowano możliwość otrzymywania adefowiru dipiwoksylu metodą otwartej próby od 49. tygodnia badania do 240. tygodnia.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszono wysoki odsetek (30%) nawrotów zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania adefowiru dipiwoksylu podczas trwającej 3 lata fazy badania prowadzonej metodą otwartej próby. Ponadto u niewielu pacjentów, którzy w 240. tygodniu nadal przyjmowali produkt leczniczy (n=12), współczynnik BMI Z był mniejszy niż zwykle u osób w ich wieku i tej samej płci. U bardzo niewielu pacjentów w okresie do 5 lat wystąpiły mutacje mające związek z adefowirem; liczba pacjentów, którzy po 96. tygodniu nadal przyjmowali produkty lecznicze, była jednak ograniczona. Ze względu na to, że dostępne dane kliniczne są ograniczone, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących stosunku korzyści do ryzyka leczenia adefowirem u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Adefowir dipiwoksylu jest estrem dipiwaloiloksymetylowym – prekursorem substancji czynnej – adefowiru, acyklicznego analogu nukleotydowego, który jest czynnie transportowany do komórek, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Wchłanianie: biodostępność adefowiru po podaniu doustnym 10 mg adefowiru dipiwoksylu wynosi 59%. W następstwie podania doustnego pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uśrednione (rząd wielkości) maksymalne stężenie w surowicy (C max ), było osiągane po upływie 1,75 h (0,58-4,0 h). Uśrednione wartości C max i AUC 0-∞ wynosiły odpowiednio 16,70 (9,66-30,56) ng/ml oraz 204,40 (109,75-356,05) ng · h/ml. Ogólnoustrojowa ekspozycja na adefowir nie zmieniała się, gdy 10 mg adefowiru dipiwoksylu przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Wartość t max zwiększyła się o dwie godziny.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja: badania niekliniczne wykazują, że po podaniu doustnym adefowiru dipiwoksylu, adefowir przenika do większości tkanek, najwyższe stężenia uzyskując w nerce, wątrobie i tkankach jelit. W warunkach in vitro stopień wiązania się adefowiru z białkami ludzkiego osocza lub ludzkiej surowicy wynosi ≤ 4%, w zakresie stężeń adefowiru od 0,1 do 25 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę wynosi odpowiednio 392±75 i 352±9 ml/kg. Metabolizm: po podaniu doustnym adefowir dipiwoksylu ulega szybkiej przemianie do adefowiru. W stężeniach znacząco wyższych (> 4 000-razy) niż obserwowane w warunkach in vivo , adefowir nie hamował żadnego z następujących ludzkich izoenzymów CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że zdolność adefowiru do interakcji z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja: adefowir jest wydalany przez nerki poprzez połączenie procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Uśredniony (min-max) klirens nerkowy adefowiru u osób z prawidłową czynnością nerek (Cl cr > 80 ml/min) wynosi 211 ml/min (172-316 ml/min), około dwukrotnie więcej niż obliczony klirens kreatyniny (metoda Cockrofta- Gaulta). Po wielokrotnym podaniu 10 mg adefowiru dipiwoksylu, 45% dawki jest odzyskiwane z moczem w postaci adefowiru w ciągu 24 godzin. Stężenia adefowiru w osoczu ulegały obniżeniu w sposób dwuwykładniczy, z uśrednionym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 7,22 h (4,72-10,70 h). Liniowość lub nieliniowość: przemiany farmakokinetyczne adefowiru są proporcjonalne do dawki po podaniu w postaci adefowiru dipiwoksylu w zakresie dawek od 10 do 60 mg. Wielokrotne podawanie adefowiru dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę nie miało wpływu na farmakokinetykę adefowiru.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć oraz pochodzenie etniczne: przemiany farmakokinetyczne adefowiru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej były podobne. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Badania farmakokinetyczne przeprowadzano głównie z udziałem pacjentów rasy Kaukaskiej. Dostępne dane wydają się nie wskazywać żadnej różnicy w farmakokinetyce ze względu na rasę. Zaburzenia czynności nerek: w poniższej tabeli przedstawiono średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne adefowiru, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom o zróżnicowanym stopniu zaburzenia czynności nerek:

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wg czynności nerek Prawidłowa czynność Lekkie zaburzenia Umiarko- wane zaburzenia Ciężke zaburzenia
Początkowy klirens kreatyniny (ml/min) > 80 (n=7) 50-80 (n=8) 30-49 (n=7) 10-29 (n=10)
Cmax (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3
AUC0-∞ (ng·h/ml) 201±40,8 266±55,7 455±176 1 240±629
CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3
CLrenal (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Trwająca cztery godziny hemodializa usuwała około 35% dawki adefowiru. Nie przeprowadzono oceny wpływu dializy otrzewnowej na usuwanie adefowiru. Zaleca się dostosowanie przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min ani u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: właściwości farmakokinetyczne u pacjentów ze umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby były podobne jak u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież: przemiany farmakokinetyczne adefowiru dipiwoksylu były badane w badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc. do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyczna wykazała, że stężenie adefowiru było porównywalne w 3 grupach wiekowych, 2 do 6 lat (0,3 mg/kg mc.), 7 do 11 lat (0,25 mg/kg mc.) i 12 do 17 lat (10 mg) i we wszystkich grupach wiekowych stężenie adefowiru było w granicach normy (wyniki dotyczące skuteczności, patrz punkt 5.1), określonej na podstawie stężenia adefowiru w osoczu u osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z ustalonymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotnym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę, mającym związek z podawaniem adefowiru dipiwoksylu zwierzętom (myszy, szczury i małpy), była nefropatia kanalików nerkowych charakteryzująca się zmianami histologicznymi i (lub) podwyższeniem poziomu azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy. Działanie nefrotoksyczne obserwowano u zwierząt przy ekspozycjach ogólnoustrojowych przynajmniej 3-10 razy wyższych niż osiągane u ludzi przyjmujących zalecaną dawką leczniczą 10 mg/dobę. U szczurów nie wystąpił wpływ na płodność samców ani samic ani na wydajność rozrodczą, ponadto u szczurów i królików, którym doustnie podawano adefowir dipiwoksylu nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego. Gdy adefowir podawano dożylnie ciężarnym samicom szczurów w dawkach, mających związek z widocznym działaniem toksycznym na przebieg ciąży (ekspozycja ogólnoustrojowa 38 razy wyższa niż uzyskiwana u ludzi po podaniu dawki leczniczej), obserwowano działanie embriotoksyczne i zwiększoną częstotliwość występowania wad rozwojowych płodu (puchlina, zahamowanie uwypuklenia oczu, przepuklina pępkowa oraz załamany ogon).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy ekspozycjach ogólnoustrojowych około 12 razy wyższych niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawki leczniczej nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój. Adefowir dipiwoksylu wykazywał działanie mutagenne w teście in vitro na mysich komórkach chłoniaka (z aktywacją metaboliczną lub bez), lecz nie powodował uszkodzenia chromosomów in vivo w teście mikrojądrowym w komórkach myszy. Z aktywacją metaboliczną lub bez, adefowir nie wykazywał działania mutagennego w testach mutagenności na Salmonella typhimurium (Ames) oraz Escherichia coli. Adefowir indukował aberracje chromosomalne w teście in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej bez aktywacji metabolicznej. W długookresowych badaniach działania rakotwórczego adefowiru dipiwoksylu na szczurach i myszach, nie wykryto ani u myszy ani u szczurów wzmożonej częstotliwości pojawiania się nowotworów, mającej związek z leczeniem (ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiednio 10 i 4 razy wyższe niż osiągane u ludzi po podaniu dawki leczniczej 10 mg/dobę).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Hepsera dostępny jest w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzonych w zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek, żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz włóknisty materiał opakowaniowy. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Baraclude 1 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Baraclude 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 120,5 mg laktozy. Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor biały do białawego i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1611” na drugiej. Baraclude 1 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor różowy i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1612” na drugiej.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest Baraclude w postaci roztworu doustnego lub Baraclude w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg lub 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego, niezależnie od posiłków. U pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg należy stosować roztwór doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).  u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie produktu Baraclude*
Nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50 0,5 mg raz na dobę 1 mg raz na dobę
30 – 49 0,25 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin 0,5 mg raz na dobę
10 – 29 0,15 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny 0,3 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lubCAPD** 0,05 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 5 do 7 dni 0,1 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest roztwór doustny Baraclude. ** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy stosować doustnie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 241 mg laktozy. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny Baraclude niezawierający laktozy.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Interakcje
Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 – 5 tygodni.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia sięaktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (027).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022) Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę
n 314a 314a 296a 287a
Poprawa histologicznab 72%* 62% 70%* 61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 39% 35% 36% 38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy) 68%* 60% 78%* 71%
Serokonwersja HBeAg 21% 18%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę LVD 100 mg raz na dobę
n 124a 116a
Poprawa histologicznab 55%* 28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 34%* 16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 11% 26%
n 141 145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -5,11* -0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 19%* 1%
normalizacja AlAT (w granicachnormy) 61%* 15%
Serokonwersja HBeAg 8% 3%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV (DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy spełnili kryteria wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych, kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne. Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68% leczonych lamiwudyną. Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych. Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach normy) u 27% i 21% badanych.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie. Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg), biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg. Brak odpowiedzi na lamiwudynę Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg. Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u 40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych. Wiek i płeć Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe badanie obserwacyjne Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Model for End Stage Liver Disease – model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log 10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24. Tydzień 48.
ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n 100 91 100 91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d 66% 71% 61% 67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
Utrata HBsAgb 1% 0 5% 0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml). b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml). c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji) d Definiowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP. e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru. f W mianowniku – liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy. * p<0,05 GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy. Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm 3 (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm 3 ).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log 10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log 10 kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pewnych przypadkach doszło do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4). Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru. Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log 10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir Placebo*
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48.
n 120 120 60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga 24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla 49,2% 64,2% 3,3%
serokonwersja HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
normalizacja aktywności AlATa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaPoczątkowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Początkowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)
28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie) * Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni. Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku. Oporność kliniczna u dorosłych: monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia. W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 663 278 149 121 108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 1 1 1 0 0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1 0 1 0 0
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥1 log 10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 187 146 80 52 33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 11 12 16 6 2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 2e 14e 13e 9e 1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji. e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10 7 log 10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych 14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10 4 log 10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)]. Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.: Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem. Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) 0,5-1,5 godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją C max i C min w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C max o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja: oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C 14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja: entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C max stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny. Niewydolność wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny (ml/min)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Brak Małe Umiarkowane Ciężkie Ciężkie, Ciężkie,
> 80 > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30 leczeniehemodializą leczenie CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 Nie Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1 (78,1)309,2 (31,6)226,3 (10,1)100,6 dotyczy50,6 dotyczy35,7
(ml/min) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(SD) Po przeszczepieniu wątroby: narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Płeć: AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku: wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa: badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u ludzi. W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie wyatępujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi. Dane kliniczne, patrz punkt 5.1 .
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Baraclude 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelki Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera albo:  30 x 1 tabletka powlekana; 3 blistry po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze, albo  90 x 1 tabletka powlekana; 9 blistrów po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi zawiera 30 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Baraclude 1 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Baraclude 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 120,5 mg laktozy. Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor biały do białawego i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1611” na drugiej. Baraclude 1 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor różowy i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1612” na drugiej.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest Baraclude w postaci roztworu doustnego lub Baraclude w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg lub 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego, niezależnie od posiłków. U pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg należy stosować roztwór doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).  u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie produktu Baraclude*
Nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50 0,5 mg raz na dobę 1 mg raz na dobę
30 – 49 0,25 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin 0,5 mg raz na dobę
10 – 29 0,15 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny 0,3 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lubCAPD** 0,05 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 5 do 7 dni 0,1 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest roztwór doustny Baraclude. ** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy stosować doustnie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 241 mg laktozy. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny Baraclude niezawierający laktozy.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 – 5 tygodni.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia sięaktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (027).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022) Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę
n 314a 314a 296a 287a
Poprawa histologicznab 72%* 62% 70%* 61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 39% 35% 36% 38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy) 68%* 60% 78%* 71%
Serokonwersja HBeAg 21% 18%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę LVD 100 mg raz na dobę
n 124a 116a
Poprawa histologicznab 55%* 28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 34%* 16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 11% 26%
n 141 145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -5,11* -0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 19%* 1%
normalizacja AlAT (w granicachnormy) 61%* 15%
Serokonwersja HBeAg 8% 3%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV (DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy spełnili kryteria wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych, kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne. Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68% leczonych lamiwudyną. Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych. Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach normy) u 27% i 21% badanych.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie. Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg), biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg. Brak odpowiedzi na lamiwudynę Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg. Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u 40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych. Wiek i płeć Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe badanie obserwacyjne Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Model for End Stage Liver Disease – model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log 10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24. Tydzień 48.
ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n 100 91 100 91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d 66% 71% 61% 67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
Utrata HBsAgb 1% 0 5% 0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml). b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml). c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji) d Definiowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP. e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru. f W mianowniku – liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy. * p<0,05 GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy. Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm 3 (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm 3 ).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log 10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log 10 kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pewnych przypadkach doszło do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4). Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru. Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log 10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir Placebo*
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48.
n 120 120 60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga 24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla 49,2% 64,2% 3,3%
serokonwersja HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
normalizacja aktywności AlATa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaPoczątkowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Początkowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)
28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie) * Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni. Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku. Oporność kliniczna u dorosłych: monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia. W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 663 278 149 121 108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 1 1 1 0 0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1 0 1 0 0
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥1 log 10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 187 146 80 52 33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 11 12 16 6 2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 2e 14e 13e 9e 1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji. e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10 7 log 10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych 14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10 4 log 10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)]. Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.: Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem. Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) 0,5-1,5 godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją C max i C min w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C max o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja: oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C 14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja: entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C max stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny. Niewydolność wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny (ml/min)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Brak Małe Umiarkowane Ciężkie Ciężkie, Ciężkie,
> 80 > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30 leczeniehemodializą leczenie CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 Nie Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1 (78,1)309,2 (31,6)226,3 (10,1)100,6 dotyczy50,6 dotyczy35,7
(ml/min) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(SD) Po przeszczepieniu wątroby: narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Płeć: AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku: wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat).
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa: badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u ludzi. W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie wyatępujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi. Dane kliniczne, patrz punkt 5.1 .
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Baraclude 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelki Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera albo:  30 x 1 tabletka powlekana; 3 blistry po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze, albo  90 x 1 tabletka powlekana; 9 blistrów po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi zawiera 30 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu maltitol 380 mg/ml metylu hydroksybenzoesan 1,5 mg/ml propylu hydroksybenzoesan 0,18 mg/ml sód 0,3 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Po zażyciu dawki leku zaleca się przepłukanie wodą łyżki miarowej służącej do odmierzania dawki. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4). Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chrobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
Zalecaną dawkę raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg przedstawiono w poniższej tabeli. Pacjenci mogą otrzymywać lek niezależnie od posiłków. Roztwór doustny należy stosować u pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego lub jedną tabletkę 0,5 mg raz na dobę.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie

Dawkowanie u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży wwieku 2 do <18 lat
Masa ciałaa Zalecana dawka przyjmowanego raz na dobęroztworu doustnegob
10,0 – 14,1 kg 4,0 ml
14,2 – 15,8 kg 4,5 ml
15,9 – 17,4 kg 5,0 ml
17,5 – 19,1 kg 5,5 ml
19,2 – 20,8 kg 6,0 ml
20,9 – 22,5 kg 6,5 ml
22,6 – 24,1 kg 7,0 ml
24,2 – 25,8 kg 7,5 ml
25,9 – 27,5 kg 8,0 ml
27,6 – 29,1 kg 8,5 ml
29,2 – 30,8 kg 9,0 ml
30,9 – 32,5 kg 9,5 ml
Co najmniej 32,6 kgb 10,0 ml

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
a Masę ciała należy zaokrąglić do najbliższej 0,1 kg. b Dzieci o masie ciała co najmniej 32,6 kg powinny otrzymać 10,0 ml (0,5 mg) roztworu doustnego lub jedną tabletkę 0,5 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
 u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie produktu Baraclude
Nie leczeni uprzednio analogami nukleozydów Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50 0,5 mg raz na dobę 1 mg raz na dobę
30 – 49 0,25 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin 0,5 mg raz na dobę
10 – 29 0,15 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny 0,3 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lub CAPD** 0,05 mg raz na dobęlub0,5 mg co 5 do 7 dni 0,1 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dawkowanie
** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego zjawiska nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Maltitol: Baraclude roztwór doustny zawiera maltitol. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Baraclude w postaci tabletek nie zawiera maltitolu i może być przyjmowany przez pacjentów z nietolerancją fruktozy. Parahydroksybenzoesany: Baraclude roztwór doustny zawiera konserwanty – metylu hydroksybenzoesan i propylu hydroksybenzoesan, które mogą wywoływać reakcje uczuleniowe (ich objawy mogą występować z opóźnieniem).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód: Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,015 mmola (lub 0,3 mg) sodu.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Interakcje
Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4. – 5. tygodni.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę funkcji wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodoroweglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV, przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna w szerokim zakresie stężeń, nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe wartości ALAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (027).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022) Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę ETV 0,5 mgraz na dobę LVD100 mg razna dobę
n 314a 314a 296a 287a
Poprawa histologicznab 72%* 62% 70%* 61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 39% 35% 36% 38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy) 68%* 60% 78%* 71%
Serokonwersja HBeAg 21% 18%

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę LVD 100 mg raz na dobę
n 124a 116a
Poprawa histologicznab 55%* 28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 34%* 16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 11% 26%
n 141 145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c -5,11* -0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 19%* 1%
normalizacja AlAT (≤ 1 razprzekraczający górną granicę normy) 61%* 15%
Serokonwersja HBeAg 8% 3%

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV (DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, którzy spełnili kryteria wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych, kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne. Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenie entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68% leczonych lamiwudyną. Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych. Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach normy) u 27% i 21% badanych.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie. Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg), biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg. Brak odpowiedzi na lamiwudynę Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg. Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u 40%, a normalizację ALT (wartość w granicach normy) u 81% chorych. Wiek i płeć Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe badanie obserwacyjne Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Model for End Stage Liver Disease – model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log 10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24. Tydzień 48.
ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę ETV1 mgraz na dobę Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n 100 91 100 91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d 66% 71% 61% 67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
Utrata HBsAgb 1% 0 5% 0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml). b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml). c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji) d Definiowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP. e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru. f W mianowniku – liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy. * p<0,05 GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy. Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm 3 (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm 3 ).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log 10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log 10 kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W pewnych przypadkach doszło do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4). Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru. Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc. do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log 10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir Placebo*
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48.
n 120 120 60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga 24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla 49,2% 64,2% 3,3%
serokonwersja HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
normalizacja aktywności ALTa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaWyjściowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Wyjściowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)
28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29)

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie) * Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni. Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku. Oporność kliniczna u dorosłych: monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia. W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 663 278 149 121 108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 1 1 1 0 0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1 0 1 0 0
Skumulowane prawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥1 log 10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadającychna leczenie lamiwudyną
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb 187 146 80 52 33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc 11 12 16 6 2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd 2e 14e 13e 9e 1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd 1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie  1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji. e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10 7 log 10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych 14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10 4 log 10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)]. Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.: Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem. Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) 0,5-1,5 godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją. C max i C min w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C max o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja: oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C 14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja: entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C max stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz dziennie wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny. Niewydolność wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny (ml/min)

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

Brak Małe Umiarkowane Ciężkie Ciężkie, Ciężkie,
> 80 > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30 leczeniehemodializą leczenie CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 Nie Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1 (78,1)309,2 (31,6)226,3 (10,1)100,6 dotyczy50,6 dotyczy35,7
(ml/min) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
(SD) Po przeszczepieniu wątroby: narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Płeć: AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku: wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat).
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa: badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u ludzi. W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeżeli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie wystepujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie wystepujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi. Dane kliniczne, patrz punkt 5.1 .
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Maltitol (E965) Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny Metylu hydroksybenzoesan (E218) Propylu hydroksybenzoesan (E216) Substancje o smaku pomarańczowym (akacja i naturalne substancje smakowe) Sodu wodorotlenek w celu osiągnięcia pH około 6 Kwas solny w celu osiągnięcia pH około 6 Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z wodą, innymi rozpuszczalnikami ani innymi lekami. 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu roztwór należy zużyć przed upływem daty ważności umieszczonej na butelce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 210 ml roztworu doustnego w butelce wykonanej z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi.
CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W każdym kartoniku umieszczona jest łyżka miarowa (polipropylenowa) służąca do dawkowania leku z podziałką od 0,5 ml do 10 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entecavir Sandoz, 0,5 mg, tabletki powlekane Entecavir Sandoz, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entecavir Sandoz, 0,5 mg Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg entekawiru (Entecavirum) w postaci entekawiru jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114,4 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Entecavir Sandoz, 1 mg Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru (Entecavirum) w postaci entekawiru jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 228,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Entecavir Sandoz, 0,5 mg Biała, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 8,0 mm, z wytłoczonym napisem „SZ” na jednej stronie i „108” na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Entecavir Sandoz, 1 mg Różowa, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 10,0 mm, z wytłoczonym napisem „SZ” na jednej stronie i „109” na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Entekawir jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby i stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej, jak i niewyrównanej czynności wątroby wskazanie to opiera się na danych z badania klinicznego u nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów pacjentów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Informacje na temat pacjentów z opornym na leczenie lamiwudyną wirusowym zapaleniem wątroby typu B, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Wskazania do stosowania
Dzieci i młodzież Entekawir jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. Informacje na temat podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią podczas leczenia lamiwudyną lub z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę [LVDr]), patrz punkty 4.4 i 5.1: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
Niewyrównana czynność wątroby Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach: u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs albo stwierdzenia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4); u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub stwierdzenia braku skuteczności leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
Podczas leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę w celu potwierdzenia, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy Entecavir Sandoz w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg, a do podania dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w razie kontynuowania leczenia należy ocenić wobec zagrożeń związanych z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 32,6 kg powinny otrzymywać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg, niezależnie od posiłków. Dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży, zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3-6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4). u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz punkt 5.2). Płeć i rasa Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO) zaleca się modyfikację dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej, stosując entekawir w roztworze doustnym, zgodnie z tabelą. Alternatywnie, gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, patrz tabela. Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie entekawiru* ≥50 30 – 49 10 – 29 Pacjenci nieleczeni wcześniej analogami nukleozydów 0,5 mg raz na dobę 0,25 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 48 godzin 0,15 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 72 godzin Choroba wątroby oporna na leczenie lamiwudyną lub niewyrównana czynność wątroby 1 mg raz na dobę 0,5 mg raz na dobę 0,3 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 48 godzin <10 Pacjenci poddawani hemodializie lub CADO** 0,05 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 5-7 dni 0,1 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 72 godzin * Do podania dawek <0,5 mg zaleca się entekawir w roztworze doustnym.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dawkowanie
** W dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podawania Produkt leczniczy Entecavir Sandoz należy podawać doustnie.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może zwiększyć się aktywność AlAT w surowicy i zmniejszyć miano DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio (mediana) po 4-5 tygodniach.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy z reguły nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego ich stan należy ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem. Wśród otrzymujących entekawir pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodni i w większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować kliniczne i laboratoryjne parametry czynności wątroby. W razie konieczności należy ponownie wdrożyć leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Childa-Turcotte’a-Pugha (CTP), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby również może istnieć zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy w tej grupie pacjentów ściśle kontrolować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki (czasami zakończone zgonem) kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. W razie gwałtownego zwiększenia aktywności aminotransferazy, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać. Na rozwój kwasicy mleczanowej mogą wskazywać łagodne objawy dotyczące układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby i (lub) stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek i zwiększone stężenie mleczanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Stan tych pacjentów należy ściśle kontrolować. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyn? Mutacje polimerazy HBV, które kodują substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną stwierdzano przed rozpoczęciem leczenia substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło, odpowiednio, 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często kontrolować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć połączenie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Dzieci i młodzież Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 IU/ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ IU/ml (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Entekawir należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepu wątroby U otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy uważnie kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w trakcie jego trwania (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem HIV (ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego Nie oceniano działania entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy, HAART), patrz punkt 5.1. Dlatego nie należy stosować entekawiru w leczeniu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci z zakażeniem HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART obejmującą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z małą liczbą komórek CD4 (<200 komórek/mm³).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Specjalne środki ostrozności
Uwagi ogólne Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Entecavir Sandoz zawiera laktozę Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne jego stosowanie z produktami leczniczymi, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, adefowirem dipiwoksylem i fumaranem tenofowiru dizoproksylu, nie badano skutków jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle kontrolować, czy podczas stosowania entekawiru z tymi produktami leczniczymi nie występują u pacjenta działania niepożądane. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP450), patrz punkt 5.2.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Interakcje
Dlatego wystąpienie interakcji entekawiru z lekami metabolizowanymi przez CYP450 jest mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję entekawiru stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Entecavir Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka, dlatego należy przestrzegać zalecanych procedur w celu zapobiegania zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Karmienie piersią należy przerwać na czas stosowania produktu Entecavir Sandoz. Płodność Badania toksykologiczne na zwierzętach otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu entekawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzanymi (niezależnie od ciężkości) działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Zgłaszano również zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie leczenia entekawirem i po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4 i c. „Opis wybranych działań niepożądanych”). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu entekawiru do obrotu oraz czterech badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało przez okres do 107 tygodni entekawir (n=862) lub lamiwudynę (n=858), patrz punkt 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
Profile bezpieczeństwa w tych badaniach (w tym nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych) entekawiru w dawce dobowej 0,5 mg (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg, których mediana czasu leczenia wynosiła 53 tygodnie), entekawiru w dawce dobowej 1 mg (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów, których mediana czasu leczenia wynosiła 69 tygodni) i lamiwudyny, były porównywalne. Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem entekawirem wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
rzadko: reakcje rzekomoanafilakyczne często: bezsenność często: ból głowy, zawroty głowy, senność często: wymioty, biegunka, nudności, niestrawność często: zwiększenie aktywności aminotransferaz niezbyt często: wysypka, łysienie często: zmęczenie Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi ciężkimi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). c. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, u 5% z nich aktywność AlAT była ponad 3-krotnie większa niż wartość początkową, u <1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej było ponad 2-krotnie większe niż górna granica normy (GGN) i ponad 2-krotnie większe niż wartość początkowa.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
Stężenie albuminy poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa odnotowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek <50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, u 4% z nich stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, u <1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi <50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
Zaostrzenia w czasie leczenia W badaniach u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotnie przekraczające GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową stwierdzono u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. Wsród pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu do wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. Zwiększenie aktywności AlAT ustępowało na ogół podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
Zaostrzenia po zakończeniu leczenia U pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach z udziałem osób uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i u 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [ponad 10-krotnie większe niż GGN i ponad 2-krotnie większe niż wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. Wśród otrzymujących entekawir pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosi 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
W badaniach u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być większa. d. Dzieci i młodzież Informacje o bezpieczeństwie stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV: jednym badaniu farmakokinetycznym 2 fazy (badanie 028) i jednym badaniu 3 fazy (badanie 189).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez średnio (mediana) 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących entekawir były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz podpunkt a. „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa” i punkt 5.1) z wyjątkiem następujących działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży: bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e. Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n=102) lub adefowir dipiwoksyl w dawce 10 mg/dobę (n=89). W porównaniu z działaniami niepożądanymi podanymi w punkcie b.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
„Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych”, u pacjentów otrzymujących przez 48 tygodni entekawir stwierdzono wystąpienie jednego dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany odsetek zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie działania niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, a ich skumulowana częstość w badaniu wyniosła 69%. U pacjentów z większą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych było większe (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W 48. tygodniu spośród leczonych entekawirem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby u żadnego nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie wobec GGN ani ponad dwukrotnie w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
U 1% pacjentów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotne wobec GGN i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin <2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek <50 000/mm³ u 20%. Doświadczenie u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów w wieku >65 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, nukleozydy i nukleotydy – inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania Entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej postaci trifosforanu (TP) o wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania wynoszącym 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem, trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjację polimerazy HBV, (2) odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) syntezę dodatniej nici DNA HBV. Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA α, β i δ z wartościami Ki wynoszącymi od 18 do 40 μM.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto ekspozycja na duże dawki entekawiru nie ma istotnego niekorzystnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki >160 μM). Aktywność przeciwwirusowa Entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 μM (zakres od 0,010 do 0,059 μM). Wirusy rekombinowane warunkujące oporność na adefowir, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1 wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia wykazała, że wartości EC50 zmieniają się od 0,026 do >10 μM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, gdy w badaniu stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
W kulturach komórkowych wybrany do substytucji M184I entekawir w stężeniach mikromolowych potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). Oporność w hodowlach komórkowych W porównaniu z dzikim typem wirusa, wirusy LVDr zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu z dzikim typem wirusa.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir, a nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów. Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną, biochemiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru oceniano także badaniu klinicznym z aktywną kontrolą u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako zmniejszenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Odpowiedź na leczenie pacjentów z początkową wartością 4 (marskość) w skali włóknienia Knodella była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (u wszystkich pacjentów czynność wątroby była wyrównana). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe aktywności AlAT były ≥2-krotnie większe od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (miano DNA HBV w 48. tygodniu <400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych wartości parametrów u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Entekawir jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po 0,5 do 1,5 godziny. Nie określono całkowitej biodostępności leku. Na podstawie nerkowego wydalania niezmienionego leku, biodostępność oszacowano na co najmniej 70%. Po podawaniu dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości Cmax i AUC. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 6 do 10 dni dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją. Wartości Cmax i Cmin w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml po podaniu dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml po podaniu dawki 1 mg. U zdrowych osób wykazano biorównoważność tabletek i roztworu doustnego, więc obie postacie farmaceutyczne można stosować zamiennie. Podanie entekawiru w dawce 0,5 mg podczas standardowego wysokotłuszczowego posiłku (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkiego posiłku (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godziny po posiłku wobec 0,75 godziny na czczo), zmniejszenie wartości Cmax o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenia wartości Cmax i AUC po przyjęciu leku z posiłkiem nie uważa się za istotne klinicznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów, ale u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza w badaniach in vitro wynosi około 13%. Metabolizm Entekawir nie jest ani substratem, ani inhibitorem lub induktorem układu enzymów CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego ¹⁴C nie stwierdzono obecności utlenionych lub acetylowanych metabolitów, ale obserwowano niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów. Wydalanie Entekawir jest wydalany głównie przez nerki, a w stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki entekawiru znajduje się w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w zakresie 360-471 ml/min, co wskazuje, że entekawir podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu kanalikowemu. Po osiągnięciu największej wartości, stężenie entekawiru w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godzin. Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z prawidłową czynnością wątroby były zbliżone. Zaburzenia czynności nerek Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, a 0,3% w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO).
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Początkowy klirens kreatyniny (ml/min) Czynność prawidłowa >80 (n=6): Cmax (ng/ml) 8,1 (CV%), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 27,9 (CV), Clkr (ml/min) 383,2 (OS), CLT/F (ml/min) 588,1 (OS) Lekkie zaburzenia >50; ≤80 (n=6): Cmax (ng/ml) 10,4 (37,2), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 51,5 (22,8), Clkr (ml/min) 197,9 (78,1), CLT/F (ml/min) 309,2 (62,6) Umiarkowane zaburzenia 30-50 (n=6): Cmax (ng/ml) 10,5 (22,7), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 69,5 (22,7), Clkr (ml/min) 135,6 (31,6), CLT/F (ml/min) 226,3 (60,1) Ciężkie zaburzenia 20- <30 (n=6): Cmax (ng/ml) 15,3 (33,8), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 145,7 (31,5), Clkr (ml/min) 40,3 (10,1), CLT/F (ml/min) 100,6 (29,1) Ciężkie zaburzenia, leczenie hemodializą (n=6): Cmax (ng/ml) 15,4 (56,4), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 233,9 (28,4), ND 50,6 (16,5) Ciężkie zaburzenia, leczenie CADO (n=4): Cmax (ng/ml) 16,6 (29,7), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 221,8 (11,6), ND 35,7 (19,6) CV: współczynnik zmienności; OD: odchylenie standardowe; Clkr: klirens kreatyniny; CLT/F: klirens doustny; ND: nie dotyczy Po przeszczepieniu wątroby Narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących ustalone dawki cyklosporyny A lub takrolimusu (n=9), było około dwukrotnie większe niż u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek przyczyniały się u tych pacjentów do większej ekspozycji na entekawir (patrz punkt 4.4). Płeć Wartość AUC była o 14% większa u kobiet niż u mężczyzn ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji między kobietami i mężczyznami. Osoby w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku (od 65 do 83 lat [średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata]) i osoby młode (w wieku od 20 do 40 lat [średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat]). Wartość AUC u osób w podeszłym wieku była większa o 29% niż u osób młodych, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu wartość AUC u osób w podeszłym wieku była o 12,5% większa niż u osób młodych.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca osoby w wieku od 16 do 75 lat nie wykazała, aby sam wiek był istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić tylko do osób rasy białej i Azjatów ze względu na za małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, z których 24 nie otrzymywało wcześniej analogów nukleozydów. Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Właściwości farmakokinetyczne
do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji uzyskanej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmₐₓ, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie większym niż narażenie u ludzi (odpowiednio po dawce 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie co najmniej 100-krotnie przekraczające narażenie u ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, w których entekawir podawano szczurom przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano zmniejszenia płodności samców ani samic przy dużej ekspozycji na działanie leku. W przeprowadzonych na gryzoniach i psach badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów) przy ekspozycji przekraczającej co najmniej 26-krotnie narażenie u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym rok badaniu na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Podawanie ciężarnym samicom szczura i królika entekawiru w dawce 21-krotnie przekraczającej narażenie u ludzi nie wywołało objawów działania embriotoksycznego ani toksycznego dla matek. U szczurów większa ekspozycja powodowała działanie toksyczne na ciężarne samice, działanie toksyczne na zarodek lub płód (resorpcja), mniejszą masę ciała płodów, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra. U królików większa ekspozycja powodowała toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg mc., wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i przenikanie entekawiru do mleka. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110. do 114. po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Przy uwzględnieniu marginesu ekspozycji nie wydaje się, aby obserwacja ta miała znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames’a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane w warunkach klinicznych entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości U samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie było ponad 4- i 2-krotnie większe niż narażenie u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne. Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczura, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczura obserwowano tylko przy dużym, trwającym całe życie zwierzęcia narażeniu na lek. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane z badań klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Dodatkowo tabletki 1 mg: Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 3 lata Butelka z HDPE: 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub w białe butelki z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 30 lub 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100374430
Dane farmaceutyczne
Butelki: 30 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entecavir Sandoz, 0,5 mg, tabletki powlekane Entecavir Sandoz, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entecavir Sandoz, 0,5 mg Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg entekawiru (Entecavirum) w postaci entekawiru jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114,4 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Entecavir Sandoz, 1 mg Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru (Entecavirum) w postaci entekawiru jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 228,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Entecavir Sandoz, 0,5 mg Biała, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 8,0 mm, z wytłoczonym napisem „SZ” na jednej stronie i „108” na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Entecavir Sandoz, 1 mg Różowa, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 10,0 mm, z wytłoczonym napisem „SZ” na jednej stronie i „109” na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Entekawir jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby i stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej, jak i niewyrównanej czynności wątroby wskazanie to opiera się na danych z badania klinicznego u nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów pacjentów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Informacje na temat pacjentów z opornym na leczenie lamiwudyną wirusowym zapaleniem wątroby typu B, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Wskazania do stosowania
Dzieci i młodzież Entekawir jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. Informacje na temat podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią podczas leczenia lamiwudyną lub z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę [LVDr]), patrz punkty 4.4 i 5.1: zalecana dawka dla osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
Niewyrównana czynność wątroby Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz na dobę, na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku), patrz punkt 5.2. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach: u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs albo stwierdzenia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4); u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub stwierdzenia braku skuteczności leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
Podczas leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę w celu potwierdzenia, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy Entecavir Sandoz w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg, a do podania dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w razie kontynuowania leczenia należy ocenić wobec zagrożeń związanych z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 32,6 kg powinny otrzymywać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg, niezależnie od posiłków. Dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg może być dostępny entekawir w roztworze doustnym. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży, zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie co najmniej 3-6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4). u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz punkt 5.2). Płeć i rasa Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO) zaleca się modyfikację dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej, stosując entekawir w roztworze doustnym, zgodnie z tabelą. Alternatywnie, gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, patrz tabela. Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie entekawiru* ≥50 30 – 49 10 – 29 Pacjenci nieleczeni wcześniej analogami nukleozydów 0,5 mg raz na dobę 0,25 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 48 godzin 0,15 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 72 godzin Choroba wątroby oporna na leczenie lamiwudyną lub niewyrównana czynność wątroby 1 mg raz na dobę 0,5 mg raz na dobę 0,3 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 48 godzin <10 Pacjenci poddawani hemodializie lub CADO** 0,05 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 5-7 dni 0,1 mg raz na dobę* LUB 0,5 mg co 72 godzin * Do podania dawek <0,5 mg zaleca się entekawir w roztworze doustnym.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dawkowanie
** W dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podawania Produkt leczniczy Entecavir Sandoz należy podawać doustnie.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może zwiększyć się aktywność AlAT w surowicy i zmniejszyć miano DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio (mediana) po 4-5 tygodniach.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy z reguły nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego ich stan należy ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem. Wśród otrzymujących entekawir pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodni i w większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować kliniczne i laboratoryjne parametry czynności wątroby. W razie konieczności należy ponownie wdrożyć leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Childa-Turcotte’a-Pugha (CTP), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby również może istnieć zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy w tej grupie pacjentów ściśle kontrolować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki (czasami zakończone zgonem) kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. W razie gwałtownego zwiększenia aktywności aminotransferazy, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać. Na rozwój kwasicy mleczanowej mogą wskazywać łagodne objawy dotyczące układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby i (lub) stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek i zwiększone stężenie mleczanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Stan tych pacjentów należy ściśle kontrolować. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyn? Mutacje polimerazy HBV, które kodują substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną stwierdzano przed rozpoczęciem leczenia substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło, odpowiednio, 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często kontrolować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć połączenie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Dzieci i młodzież Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 IU/ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ IU/ml (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Entekawir należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepu wątroby U otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy uważnie kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w trakcie jego trwania (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem HIV (ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego Nie oceniano działania entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy, HAART), patrz punkt 5.1. Dlatego nie należy stosować entekawiru w leczeniu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci z zakażeniem HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART obejmującą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z małą liczbą komórek CD4 (<200 komórek/mm³).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Specjalne środki ostrozności
Uwagi ogólne Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Entecavir Sandoz zawiera laktozę Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne jego stosowanie z produktami leczniczymi, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, adefowirem dipiwoksylem i fumaranem tenofowiru dizoproksylu, nie badano skutków jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle kontrolować, czy podczas stosowania entekawiru z tymi produktami leczniczymi nie występują u pacjenta działania niepożądane. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP450), patrz punkt 5.2.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Interakcje
Dlatego wystąpienie interakcji entekawiru z lekami metabolizowanymi przez CYP450 jest mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję entekawiru stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Entecavir Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka, dlatego należy przestrzegać zalecanych procedur w celu zapobiegania zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Karmienie piersią należy przerwać na czas stosowania produktu Entecavir Sandoz. Płodność Badania toksykologiczne na zwierzętach otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu entekawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzanymi (niezależnie od ciężkości) działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Zgłaszano również zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie leczenia entekawirem i po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4 i c. „Opis wybranych działań niepożądanych”). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu entekawiru do obrotu oraz czterech badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało przez okres do 107 tygodni entekawir (n=862) lub lamiwudynę (n=858), patrz punkt 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Profile bezpieczeństwa w tych badaniach (w tym nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych) entekawiru w dawce dobowej 0,5 mg (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg, których mediana czasu leczenia wynosiła 53 tygodnie), entekawiru w dawce dobowej 1 mg (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów, których mediana czasu leczenia wynosiła 69 tygodni) i lamiwudyny, były porównywalne. Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem entekawirem wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). c. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, u 5% z nich aktywność AlAT była ponad 3-krotnie większa niż wartość początkową, u <1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej było ponad 2-krotnie większe niż górna granica normy (GGN) i ponad 2-krotnie większe niż wartość początkowa. Stężenie albuminy poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa odnotowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek <50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, u 4% z nich stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, u <1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi <50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia. W badaniach u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotnie przekraczające GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową stwierdzono u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. Wsród pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu do wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT ustępowało na ogół podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia. U pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach z udziałem osób uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i u 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [ponad 10-krotnie większe niż GGN i ponad 2-krotnie większe niż wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Wśród otrzymujących entekawir pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosi 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być większa. d.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Informacje o bezpieczeństwie stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV: jednym badaniu farmakokinetycznym 2 fazy (badanie 028) i jednym badaniu 3 fazy (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez średnio (mediana) 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących entekawir były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz podpunkt a. „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa” i punkt 5.1) z wyjątkiem następujących działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży: bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e. Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n=102) lub adefowir dipiwoksyl w dawce 10 mg/dobę (n=89). W porównaniu z działaniami niepożądanymi podanymi w punkcie b. „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych”, u pacjentów otrzymujących przez 48 tygodni entekawir stwierdzono wystąpienie jednego dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany odsetek zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie działania niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, a ich skumulowana częstość w badaniu wyniosła 69%.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
U pacjentów z większą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych było większe (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. W 48. tygodniu spośród leczonych entekawirem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby u żadnego nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie wobec GGN ani ponad dwukrotnie w stosunku do wartości początkowej. U 1% pacjentów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotne wobec GGN i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin <2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek <50 000/mm³ u 20%. Doświadczenie u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek. Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów w wieku >65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, nukleozydy i nukleotydy – inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania Entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej postaci trifosforanu (TP) o wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania wynoszącym 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem, trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjację polimerazy HBV, (2) odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) syntezę dodatniej nici DNA HBV. Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA α, β i δ z wartościami Ki wynoszącymi od 18 do 40 μM.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto ekspozycja na duże dawki entekawiru nie ma istotnego niekorzystnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki >160 μM). Aktywność przeciwwirusowa Entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 μM (zakres od 0,010 do 0,059 μM). Wirusy rekombinowane warunkujące oporność na adefowir, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1 wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia wykazała, że wartości EC50 zmieniają się od 0,026 do >10 μM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, gdy w badaniu stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakodynamiczne
W kulturach komórkowych wybrany do substytucji M184I entekawir w stężeniach mikromolowych potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). Oporność w hodowlach komórkowych W porównaniu z dzikim typem wirusa, wirusy LVDr zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu z dzikim typem wirusa.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakodynamiczne
Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir, a nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów. Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną, biochemiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru oceniano także badaniu klinicznym z aktywną kontrolą u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Entekawir jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po 0,5 do 1,5 godziny. Nie określono całkowitej biodostępności leku. Na podstawie nerkowego wydalania niezmienionego leku, biodostępność oszacowano na co najmniej 70%. Po podawaniu dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości Cmax i AUC. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 6 do 10 dni dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją. Wartości Cmax i Cmin w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml po podaniu dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml po podaniu dawki 1 mg. U zdrowych osób wykazano biorównoważność tabletek i roztworu doustnego, więc obie postacie farmaceutyczne można stosować zamiennie. Podanie entekawiru w dawce 0,5 mg podczas standardowego wysokotłuszczowego posiłku (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkiego posiłku (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godziny po posiłku wobec 0,75 godziny na czczo), zmniejszenie wartości Cmax o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenia wartości Cmax i AUC po przyjęciu leku z posiłkiem nie uważa się za istotne klinicznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów, ale u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza w badaniach in vitro wynosi około 13%. Metabolizm Entekawir nie jest ani substratem, ani inhibitorem lub induktorem układu enzymów CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego ¹⁴C nie stwierdzono obecności utlenionych lub acetylowanych metabolitów, ale obserwowano niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów. Wydalanie Entekawir jest wydalany głównie przez nerki, a w stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki entekawiru znajduje się w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w zakresie 360-471 ml/min, co wskazuje, że entekawir podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu kanalikowemu. Po osiągnięciu największej wartości, stężenie entekawiru w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godzin. Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z prawidłową czynnością wątroby były zbliżone. Zaburzenia czynności nerek Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, a 0,3% w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO).
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Początkowy klirens kreatyniny (ml/min) Czynność prawidłowa >80 (n=6): Cmax (ng/ml) 8,1 (CV%), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 27,9 (CV), Clkr (ml/min) 383,2 (OS), CLT/F (ml/min) 588,1 (OS) Lekkie zaburzenia >50; ≤80 (n=6): Cmax (ng/ml) 10,4 (37,2), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 51,5 (22,8), Clkr (ml/min) 197,9 (78,1), CLT/F (ml/min) 309,2 (62,6) Umiarkowane zaburzenia 30-50 (n=6): Cmax (ng/ml) 10,5 (22,7), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 69,5 (22,7), Clkr (ml/min) 135,6 (31,6), CLT/F (ml/min) 226,3 (60,1) Ciężkie zaburzenia 20- <30 (n=6): Cmax (ng/ml) 15,3 (33,8), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 145,7 (31,5), Clkr (ml/min) 40,3 (10,1), CLT/F (ml/min) 100,6 (29,1) Ciężkie zaburzenia, leczenie hemodializą (n=6): Cmax (ng/ml) 15,4 (56,4), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 233,9 (28,4), ND 50,6 (16,5) Ciężkie zaburzenia, leczenie CADO (n=4): Cmax (ng/ml) 16,6 (29,7), AUC(0-T) (ng🢞h/ml) 221,8 (11,6), ND 35,7 (19,6) CV: współczynnik zmienności; OD: odchylenie standardowe; Clkr: klirens kreatyniny; CLT/F: klirens doustny; ND: nie dotyczy Po przeszczepieniu wątroby Narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących ustalone dawki cyklosporyny A lub takrolimusu (n=9), było około dwukrotnie większe niż u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek przyczyniały się u tych pacjentów do większej ekspozycji na entekawir (patrz punkt 4.4). Płeć Wartość AUC była o 14% większa u kobiet niż u mężczyzn ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji między kobietami i mężczyznami. Osoby w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku (od 65 do 83 lat [średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata]) i osoby młode (w wieku od 20 do 40 lat [średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat]). Wartość AUC u osób w podeszłym wieku była większa o 29% niż u osób młodych, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu wartość AUC u osób w podeszłym wieku była o 12,5% większa niż u osób młodych.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca osoby w wieku od 16 do 75 lat nie wykazała, aby sam wiek był istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić tylko do osób rasy białej i Azjatów ze względu na za małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, z których 24 nie otrzymywało wcześniej analogów nukleozydów. Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Właściwości farmakokinetyczne
do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji uzyskanej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmₐₓ, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie większym niż narażenie u ludzi (odpowiednio po dawce 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie co najmniej 100-krotnie przekraczające narażenie u ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, w których entekawir podawano szczurom przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano zmniejszenia płodności samców ani samic przy dużej ekspozycji na działanie leku. W przeprowadzonych na gryzoniach i psach badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów) przy ekspozycji przekraczającej co najmniej 26-krotnie narażenie u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym rok badaniu na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Podawanie ciężarnym samicom szczura i królika entekawiru w dawce 21-krotnie przekraczającej narażenie u ludzi nie wywołało objawów działania embriotoksycznego ani toksycznego dla matek. U szczurów większa ekspozycja powodowała działanie toksyczne na ciężarne samice, działanie toksyczne na zarodek lub płód (resorpcja), mniejszą masę ciała płodów, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra. U królików większa ekspozycja powodowała toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg mc., wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i przenikanie entekawiru do mleka. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110. do 114. po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Przy uwzględnieniu marginesu ekspozycji nie wydaje się, aby obserwacja ta miała znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames’a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane w warunkach klinicznych entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości U samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie było ponad 4- i 2-krotnie większe niż narażenie u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne. Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczura, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczura obserwowano tylko przy dużym, trwającym całe życie zwierzęcia narażeniu na lek. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane z badań klinicznych, patrz punkt 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Dodatkowo tabletki 1 mg: Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 3 lata Butelka z HDPE: 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub w białe butelki z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 30 lub 90 tabletek powlekanych. Butelki: 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100374482
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktycznaa
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięciab
Często	Zmęczenie
Często	Objawy grypopodobne

	48. tydzieńa
	Bulewirtyd w dawce 2 mg(grupa bezzwłocznie leczona) (N=49)	Grupa, w której odroczono leczenie(N=51)
Niewykrywalnyb RNA HDVlub zmniejszenie miana RNA HDVo ≥ 2 log10 j.m./ml i normalizacja AlATc	45%d	2%
Niewykrywalnyb RNA HDVlub zmniejszenie miana RNA HDVo ≥ 2 log10 j.m./ml	71%e	4%
Normalizacja aktywności AlATc	51% e	12%

Częstość występowania	Adefowir dipiwoksylu
Zaburzenia układu nerwowego:
częste:	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
częste:	biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności, wzdęcia
częstość nieznana:	zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
częste:	wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
częstość nieznana:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się dozłamań) i miopatia, oba mające związek z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
bardzo częste:	zwiększenie stężenia kreatyniny
częste:	niewydolność nerek, nieprawidłowa czynność nerek, hipofosfatemia
częstość nieznana:	zespół Fanconi’ego, zaburzenia czynności kanalika bliższego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo częste:	astenia

Grupa wg czynności nerek	Prawidłowa czynność	Lekkie zaburzenia	Umiarko- wane zaburzenia	Ciężke zaburzenia
Początkowy klirens kreatyniny (ml/min)	> 80 (n=7)	50-80 (n=8)	30-49 (n=7)	10-29 (n=10)
Cmax (ng/ml)	17,8±3,2	22,4±4,0	28,5±8,6	51,6±10,3
AUC0-∞ (ng·h/ml)	201±40,8	266±55,7	455±176	1 240±629
CL/F (ml/min)	469±99,0	356±85,6	237±118	91,7±51,3
CLrenal (ml/min)	231±48,9	148±39,3	83,9±27,5	37,0±18,4

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie produktu Baraclude*
Nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów	Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
30 – 49	0,25 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin	0,5 mg raz na dobę
10 – 29	0,15 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny	0,3 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lubCAPD**	0,05 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 5 do 7 dni	0,1 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny

	Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022)	Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę	ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę
n	314a	314a	296a	287a
Poprawa histologicznab	72%*	62%	70%*	61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	39%	35%	36%	38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	8%	10%	12%	15%
n	354	355	325	313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	67%*	36%	90%*	72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	68%*	60%	78%*	71%

Serokonwersja HBeAg	21%	18%

	Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę	LVD 100 mg raz na dobę
n	124a	116a
Poprawa histologicznab	55%*	28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	34%*	16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	11%	26%
n	141	145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-5,11*	-0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	19%*	1%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	61%*	15%

Serokonwersja HBeAg	8%	3%

	Tydzień 24.	Tydzień 48.
	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n	100	91	100	91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d	66%	71%	61%	67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Utrata HBsAgb	1%	0	5%	0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

	Entekawir	Placebo*
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.
n	120	120	60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga	24,2%	35,8%	3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla	49,2%	64,2%	3,3%
serokonwersja HBeAga	24,2%	36,7%	10,0%
normalizacja aktywności AlATa	67,5%	81,7%	23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaPoczątkowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Początkowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml	82,6% (38/46)	82,6% (38/46)	6,5% (2/31)
28,4% (21/74)	52,7% (39/74)	0% (0/29)

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	663	278	149	121	108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	1	1	1	0	0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1	0	1	0	0
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	187	146	80	52	33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	11	12	16	6	2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	2e	14e	13e	9e	1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1,1%e	10,7% e	27% e	41,3% e	43,6% e

Brak	Małe	Umiarkowane	Ciężkie	Ciężkie,	Ciężkie,
> 80	> 50; ≤ 80	30-50	20-< 30	leczeniehemodializą	leczenie CAPD
(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV%) (30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
AUC(0-T) 27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR 383,2	197,9	135,6	40,3	Nie	Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1	(78,1)309,2	(31,6)226,3	(10,1)100,6	dotyczy50,6	dotyczy35,7
(ml/min) (153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

Dawkowanie u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży wwieku 2 do <18 lat
Masa ciałaa	Zalecana dawka przyjmowanego raz na dobęroztworu doustnegob
10,0 – 14,1 kg	4,0 ml
14,2 – 15,8 kg	4,5 ml
15,9 – 17,4 kg	5,0 ml
17,5 – 19,1 kg	5,5 ml
19,2 – 20,8 kg	6,0 ml
20,9 – 22,5 kg	6,5 ml
22,6 – 24,1 kg	7,0 ml
24,2 – 25,8 kg	7,5 ml
25,9 – 27,5 kg	8,0 ml
27,6 – 29,1 kg	8,5 ml
29,2 – 30,8 kg	9,0 ml
30,9 – 32,5 kg	9,5 ml
Co najmniej 32,6 kgb	10,0 ml

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie produktu Baraclude
Nie leczeni uprzednio analogami nukleozydów	Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
30 – 49	0,25 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin	0,5 mg raz na dobę
10 – 29	0,15 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny	0,3 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lub CAPD**	0,05 mg raz na dobęlub0,5 mg co 5 do 7 dni	0,1 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny

Bulewirtyd – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Bulewirtyd – ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Najczęstsze działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Częste działania niepożądane

Rzadziej występujące działania niepożądane

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela – działania niepożądane bulewirtydu według układów narządowych i częstości

Bulewirtyd – bezpieczeństwo stosowania w praktyce

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane bulewirtydu?

Czy bulewirtyd może powodować poważne działania niepożądane?

Co zrobić w przypadku wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia?

Czy działania niepożądane bulewirtydu są zależne od drogi podania?

Co oznaczają reakcje w miejscu wstrzyknięcia?

Czy działania niepożądane zawsze wymagają przerwania leczenia?

Jak długo mogą utrzymywać się działania niepożądane?

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgInterakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgInterakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgInterakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgInterakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgInterakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgInterakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Hepcludex, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne