Brywaracetam

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań/ infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 10 mg brywaracetamu. Każda fiolka 5 ml zawiera 50 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu do wstrzykiwań/ infuzji zawiera 3,8 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ infuzji (wstrzyknięcie/ infuzja). Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Roztwór brywaracetamu do wstrzykiwań/infuzji dostarcza alternatywną drogę podania w przypadku pacjentów, u których podanie doustne jest tymczasowo niewykonalne. Brak doświadczeń dotyczących dożylnego podawania brywaracetamu dwa razy na dobę przez okres dłuższy niż 4 dni. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Leczenie brywaracetamem można rozpocząć od podania dożylnego lub doustnego. Podczas zmiany z podania doustnego na dożylne lub odwrotnie, należy zachować stosowaną dawkę dobową i częstość podawania. Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów, z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę. Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania – Wstrzyknięcie dożylne (bolus): brywaracetam może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym, bez rozcieńczania – Wlew dożylny: brywaracetam można rozcieńczyć zgodnym rozcienczalnikiem i podawać w 15- minutowej infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6). Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Brywaracetam w postaci do wstrzykiwań lub infuzji nie był badany w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy, i dlatego nie jest zalecany w takich sytuacjach.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz również punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze wspóistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 19,1 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentow przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce u wynoszącej 200 mg a etanolem podawanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi, badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań klinicznych fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak
Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu, w jakim leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to klinicznie konieczne (tj. jeśli korzyści dla matki wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy zdecydować, przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki. Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie w osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką, nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Działania niepożądane po podaniu dożylnym są podobne do obserwowanych po podaniu doustnym. Podanie dożylne wiązało się z występowaniem bólu w miejscu podania u 2,8% pacjentów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży (ocenianych w wieku od 6 lat, częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważne i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%). Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm przeciwpadaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych, badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie właczenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Zasadniczo brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,274)	20,5(2)(p = 0,010)	~
Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna ( 1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano została u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania, leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu właczenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio,12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów, obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach klinicznych z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do <16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesięce, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesięce, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym , w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do < 16 lat.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20–50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych, z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejszą masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan (trójwodny) Kwas octowy lodowaty (do dostosowania pH) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu nie można mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Brywaracetam, roztwór do wstrzykiwań/ infuzji wykazał przez 24 godziny chemiczną i fizyczną stabilność po rozcieńczeniu rozpuszczalnikami wymienionymi w punkcie 6.6 przechowywany w opakowaniach PCV lub workach poliolefinowych w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt musi być zużyty natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania roztworu spoczywają na użytkowniku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. Przechowywanie produktu leczniczego po rozcieńczeniu: patrz punkt 6.3.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklane fiolki (typu I) o pojemności nominalnej 6 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym silikonem i zabezpieczonym aluminiowo-polipropylenowym odrywanym wieczkiem. Z każdej fiolki można pobrać co najmniej 5 ml roztworu do wstrzykiwań/infuzji. Każde pudełko tekturowe zawiera 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu. Produkt leczniczy zawierający widoczne zmętnienia lub o zmienionej barwie nie powinien być stosowany. Brywaracetam roztwór do wstrzykiwań/ infuzji jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie w przypadku zmieszania z wymienionymi poniżej rozcieńczalnikami Rozcieńczalniki: – sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, – glukoza 50 mg/ml (5%) roztwór do wstrzykiwań, – płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.

CHPL leku Briviact, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 10 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 168 mg sorbitolu (E420), 1 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) i maksymalnie 5,5 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Lekko lepki, przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. Zaleca się, aby rodzic lub opiekun podawał roztwór doustny produktu Briviact przy użyciu miarki (strzykawki doustnej o pojemności 10 ml lub 5 ml) dostarczanej w opakowaniu tekturowym leku. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów, z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Dzieci i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawkę do jednorazowego przyjęcia dla każdego pacjenta należy obliczyć przy użyciu następującego wzoru: Objętość do podania (ml) = [masa ciała (kg) x dawka dobowa (mg/kg mc./dobę)] x 0,05 Z produktem leczniczym Briviact w postaci roztworu doustnego dostarczane są: – strzykawka o pojemności 5 ml (niebieska podziałka) z podziałką co 0,1 ml (każda podziałka 0,1 ml odpowiada 1 mg brywaracetamu). W zakresie od 0,25 ml do 5 ml zaznaczone są dodatkowe podziałki odpowiadające 0,25 ml i 0,75 ml; – strzykawka o pojemności 10 ml (czarna podziałka) z podziałką co 0,25 ml (każda podziałka 0,25 ml odpowiada 2,5 mg brywaracetamu). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, jaką wybrać strzykawkę. Jeżeli obliczona dawka do jednorazowego podania wynosi 5 mg (0,5 ml) i więcej, ale maksymalnie 50 mg (5 ml), należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml. Jeżeli obliczona dawka do podania wynosi więcej niż 50 mg (5 ml), należy użyć większej strzykawki doustnej o pojemności 10 ml.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższej podziałki. Jeżeli obliczona dawka wypada dokładnie między dwiema podziałkami, należy wybrać większą wartość. W tabeli poniżej podano przykładowe objętości roztworu doustnego do przyjęcia w zależności od zaleconej dawki i masy ciała. Objętość roztworu doustnego należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Uwaga: dawki są ograniczone do dostępnych podziałek na strzykawkach. Na przykład jeżeli pacjent wymaga dawki wynoszącej 2,15 ml, stosowaną objętość należy zaokrąglić w górę do 2,2 ml, ponieważ za pomocą strzykawki o pojemności 5 ml można podać tylko 2,1 ml albo 2,2 ml. Objętość 1,13 ml należy natomiast zaokrąglić w dół do podawanej objętości wynoszącej 1,1 ml.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorosłych
Przepisana dawka	Dla dawki 50 mg/dobę25 mg/podanie	Dla dawki 100 mg/dobę50 mg/podanie	Dla dawki 150 mg/dobę75 mg/podanie	Dla dawki 200 mg/dobę100 mg/podanie
Zalecana strzykawka	5 ml	10 ml
Masa ciała	Podawana objętość	Podawana objętość
50 kg lub więcej	2,5 ml(25 mg)	5 ml(50 mg)	7,5 ml(75 mg)	10 ml(100 mg)

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u młodzieży i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
Przepisana dawka	Dla dawki 1 mg/kg mc./dobę0,05 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 0,5 mg/kg mc./podanie)	Dla dawki2 mg/kg mc./dobę0,1 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 1 mg/kg mc./podanie	Dla dawki3 mg/kg mc./dobę0,15 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 1,5 mg/kg mc./podanie	Dla dawki4 mg/kg mc./dobę0,2 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 2 mg/kg mc./podanie
Zalecana strzykawka	5 ml	5 ml lub 10 ml*
Masa ciała	Podawana objętość	Podawana objętość
20 kg	1 ml(10 mg)	2 ml(20 mg)	3 ml(30 mg)	4 ml(40 mg)
25 kg	1,25 ml(12,5 mg)	2,5 ml(25 mg)	3,75 ml(37,5 mg)	5 ml(50 mg)
30 kg	1,5 ml(15 mg)	3 ml(30 mg)	4,5 ml(45 mg)	6 ml*(60 mg)
35 kg	1,75 ml(17,5 mg)	3,5 ml(35 mg)	5,25 ml*(52.5 mg)	7 ml*(70 mg)
40 kg	2 ml(20 mg)	4 ml(40 mg)	6 ml*(60 mg)	8 ml*(80 mg)

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

45 kg	2,25 ml(22,5 mg)	4,5 ml(45 mg)	6,75 ml*(67,5 mg)	9 ml*(90 mg)
* W przypadku objętości powyżej 5 ml i nie większej niż 10 ml należy poinstruować pacjenta, aby używał strzykawki doustnej o pojemności 10 ml.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Objętości roztworu doustnego do jednorazowego podania u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
Przepisana dawka	Dla dawki 1 mg/kg mc./dobę0,05 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 0,5 mg/kg mc./podanie)	Dla dawki2,5 mg/kg mc./dobę0,125 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 1,25 mg/kg mc./podanie)	Dla dawki 3 mg/kg mc./dobę0,15 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 1,5 mg/kg mc./podanie)	Dla dawki 4 mg/kg mc./dobę0,2 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 2 mg/kg mc./podanie)	Dla dawki 5 mg/kg mc./dobę0,25 ml/kg mc./podanie(co odpowiada 2,5 mg/kg mc./podanie)
Zalecana strzykawka: 5 ml
Masa ciała	Podawana objętość
10 kg	0,5 ml(5 mg)	1,25 ml(12,5 mg)	1,5 ml(15 mg)	2 ml(20 mg)	2,5 ml(25 mg)
12 kg	0,6 ml(6 mg)	1,5 ml(15 mg)	1,8 ml(18 mg)	2,4 ml(24 mg)	3,0 ml(30 mg)
14 kg	0,7 ml(7 mg)	1,75 ml(17,5 mg)	2,1 ml(21 mg)	2,8 ml(28 mg)	3,5 ml(35 mg)
15 kg	0,75 ml(7,5 mg)	1,9 ml(19,0 mg)	2,25 ml(22,5 mg)	3 ml(30 mg)	3,75 ml(37,5 mg)

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Brywaracetam, roztwór doustny można rozcieńczyć w wodzie lub soku bezpośrednio przed podaniem; można go przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Do podawania brywaracetamu, roztworu doustnego można wykorzystać sondę żołądkową lub gastrostomię. Briviact, roztwór doustny dostarczany jest wraz ze strzykawkami doustnymi o pojemności 5 ml i 10 ml do doustnego podawania leku oraz z odpowiednim łącznikiem. Instrukcję użycia zamieszczono w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych, zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz również punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze wspóistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Zawartość sodu Brywaracetam, roztwór doustny zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Nietolerancja fruktozy Ten lek zawiera 168 mg sorbitolu (E420) na każdy ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Składniki, które mogą powodować nietolerancję Roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Brywaracetam, roztwór doustny zawiera glikol propylenowy (E1520).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentow przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamu w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo , a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Badania interakcji in vitro , prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max, w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi, badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań klinicznych fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak
Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży (ocenianych w wieku od 6 lat, częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9.2(p = 0,274)	20.5(2)(p = 0,010)	~
Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna ( 1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, u 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach klinicznych z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do < 16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesięce, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤ 20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale wpływem amidazy wątrobowej i pozawątrobowej.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19. Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie w przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h. Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego) efektu została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do < 16 lat.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20–50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych, z zastosowaniem dawki wielokrotnej dla ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania stawały się mniej widoczne. W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejszą masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny (do dostosowania pH) Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Kroskarmeloza sodowa Sukraloza Sorbitol płynny (E420) Glicerol (E422) Smak malinowy (glikol propylenowy (E1520) 90 – 98%) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po pierwszym otwarciu: 8 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka o pojemności 300 ml z bursztynowego szkła (typ III) z białą nakrętką (polipropylen), zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, w pudełku tekturowym zawierajacym również strzykawki doustne z podziałką (polipropylen, polietylen) o pojemności 5 ml (niebieska podziałka) i 10 ml (czarna podziałka) i z łącznikiem strzykawki (polietylen). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Briviact, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg tabletki powlekane Briviact 25 mg tabletki powlekane Briviact 50 mg tabletki powlekane Briviact 75 mg tabletki powlekane Briviact 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu. Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 88 mg laktozy. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 94 mg laktozy. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 189 mg laktozy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 283 mg laktozy. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 377 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Briviact 10 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym napisem „u10” po jednej stronie. Briviact 25 mg tabletki powlekane Szare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 8,9 mm x 5,0 mm z wytłoczonym napisem „u25” po jednej stronie. Briviact 50 mg tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane o wymiarach 11,7 mm x 6,6 mm z wytłoczonym napisem „u50” po jednej stronie. Briviact 75 mg tabletki powlekane Fioletowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 13,0 mm x 7,3 mm z wytłoczonym napisem „u75” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 100 mg tabletki powlekane Zielonoszare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,5 mm x 8,1 mm z wytłoczonym napisem „u100” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lubwiększej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować produkt leczniczy Briviact w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Brywaracetam, tabletki powlekane zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Zawartość sodu Brywaracetam zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,0274)	20,5(2)(p = 0,010)	~

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna (1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do<16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesiące, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do <16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20-50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejsza masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Beta-cyklodekstryna (Betadex) Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Briviact 10 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Briviact 25 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Briviact 75 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Briviact 10 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium Briviact 25 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 50 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 75 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 100 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg tabletki powlekane Briviact 25 mg tabletki powlekane Briviact 50 mg tabletki powlekane Briviact 75 mg tabletki powlekane Briviact 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu. Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 88 mg laktozy. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 94 mg laktozy. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 189 mg laktozy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 283 mg laktozy. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 377 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Briviact 10 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym napisem „u10” po jednej stronie. Briviact 25 mg tabletki powlekane Szare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 8,9 mm x 5,0 mm z wytłoczonym napisem „u25” po jednej stronie. Briviact 50 mg tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane o wymiarach 11,7 mm x 6,6 mm z wytłoczonym napisem „u50” po jednej stronie. Briviact 75 mg tabletki powlekane Fioletowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 13,0 mm x 7,3 mm z wytłoczonym napisem „u75” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 100 mg tabletki powlekane Zielonoszare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,5 mm x 8,1 mm z wytłoczonym napisem „u100” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lubwiększej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować produkt leczniczy Briviact w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Brywaracetam, tabletki powlekane zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Zawartość sodu Brywaracetam zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,0274)	20,5(2)(p = 0,010)	~

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna (1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do<16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesiące, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do <16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20-50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejsza masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Beta-cyklodekstryna (Betadex) Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Briviact 10 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Briviact 25 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Briviact 75 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Briviact 10 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium Briviact 25 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 50 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 75 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 100 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg tabletki powlekane Briviact 25 mg tabletki powlekane Briviact 50 mg tabletki powlekane Briviact 75 mg tabletki powlekane Briviact 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu. Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 88 mg laktozy. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 94 mg laktozy. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 189 mg laktozy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 283 mg laktozy. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 377 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Briviact 10 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym napisem „u10” po jednej stronie. Briviact 25 mg tabletki powlekane Szare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 8,9 mm x 5,0 mm z wytłoczonym napisem „u25” po jednej stronie. Briviact 50 mg tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane o wymiarach 11,7 mm x 6,6 mm z wytłoczonym napisem „u50” po jednej stronie. Briviact 75 mg tabletki powlekane Fioletowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 13,0 mm x 7,3 mm z wytłoczonym napisem „u75” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 100 mg tabletki powlekane Zielonoszare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,5 mm x 8,1 mm z wytłoczonym napisem „u100” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lubwiększej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować produkt leczniczy Briviact w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Brywaracetam, tabletki powlekane zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Zawartość sodu Brywaracetam zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,0274)	20,5(2)(p = 0,010)	~

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna (1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do<16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesiące, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do <16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20-50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejsza masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Beta-cyklodekstryna (Betadex) Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Briviact 10 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Briviact 25 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Briviact 75 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Briviact 10 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium Briviact 25 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 50 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 75 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 100 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg tabletki powlekane Briviact 25 mg tabletki powlekane Briviact 50 mg tabletki powlekane Briviact 75 mg tabletki powlekane Briviact 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu. Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 88 mg laktozy. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 94 mg laktozy. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 189 mg laktozy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 283 mg laktozy. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 377 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Briviact 10 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym napisem „u10” po jednej stronie. Briviact 25 mg tabletki powlekane Szare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 8,9 mm x 5,0 mm z wytłoczonym napisem „u25” po jednej stronie. Briviact 50 mg tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane o wymiarach 11,7 mm x 6,6 mm z wytłoczonym napisem „u50” po jednej stronie. Briviact 75 mg tabletki powlekane Fioletowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 13,0 mm x 7,3 mm z wytłoczonym napisem „u75” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 100 mg tabletki powlekane Zielonoszare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,5 mm x 8,1 mm z wytłoczonym napisem „u100” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lubwiększej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować produkt leczniczy Briviact w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Brywaracetam, tabletki powlekane zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Zawartość sodu Brywaracetam zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,0274)	20,5(2)(p = 0,010)	~

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna (1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do<16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesiące, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do <16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20-50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejsza masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Beta-cyklodekstryna (Betadex) Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Briviact 10 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Briviact 25 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Briviact 75 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Briviact 10 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium Briviact 25 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 50 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 75 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 100 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Briviact 10 mg tabletki powlekane Briviact 25 mg tabletki powlekane Briviact 50 mg tabletki powlekane Briviact 75 mg tabletki powlekane Briviact 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu. Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Briviact 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 88 mg laktozy. Briviact 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 94 mg laktozy. Briviact 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 189 mg laktozy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 283 mg laktozy. Briviact 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 377 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Briviact 10 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym napisem „u10” po jednej stronie. Briviact 25 mg tabletki powlekane Szare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 8,9 mm x 5,0 mm z wytłoczonym napisem „u25” po jednej stronie. Briviact 50 mg tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane o wymiarach 11,7 mm x 6,6 mm z wytłoczonym napisem „u50” po jednej stronie. Briviact 75 mg tabletki powlekane Fioletowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 13,0 mm x 7,3 mm z wytłoczonym napisem „u75” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Briviact 100 mg tabletki powlekane Zielonoszare, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,5 mm x 8,1 mm z wytłoczonym napisem „u100” po jednej stronie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Briviact jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa	Zalecana dawka podtrzymująca	Zakres dawki terapeutycznej*
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej oraz dorośli
50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę)**	100 mg/dobę	50 – 200 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2 mg/kg mc./dobę)**	2 mg/kg mc./dobę	1–4 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg
1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie2,5 mg/kg mc./dobę)**	2,5 mg/kg mc./dobę	1–5 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

* W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. ** W zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów Dorośli Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych. W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę w oparciu o ocenę lekarza dotyczącą potrzeby kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Wiek i masa ciała	Zalecana dawka początkowa	Zalecana maksymalna dawka dobowa
Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lubwiększej oraz dorośli	50 mg/dobę	150 mg/dobę
Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 50 kg	1 mg/kg mc./dobę	3 mg/kg mc./dobę
Dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg	1 mg/kg mc./dobę	4 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować produkt leczniczy Briviact w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach produktami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Brywaracetam, tabletki powlekane zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Zawartość sodu Brywaracetam zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1). Interakcje z alkoholem W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu Dane pochodzące z badań in vitro sugerują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne sugerujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ryfampicyna U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło obszar powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz tabela 1). Inne induktory enzymów Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam” powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Leki przeciwpadaczkowe Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w analizie farmakokinetyki w populacji badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające polu pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „C max ”). Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Lek przeciwpadaczkowy podawanyjednocześnie	Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie brywaracetamu w osoczu	Wpływ brywaracetamu na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu
Karbamazepina	AUC 29% ↓Cmax 13% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki	Karbamazepina – brak Epoksyd karbamazepiny ↑ (patrz niżej).Brak konieczności modyfikacji dawki.
Klobazam	Brak danych	Brak
Klonazepam	Brak danych	Brak
Lakozamid	Brak danych	Brak
Lamotrygina	Brak	Brak
Lewetyracetam	Brak	Brak
Okskarbazepina	Brak	Brak (pochodna monohydroksylowa, MHD)
Fenobarbital	AUC 19% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Fenytoina	AUC 21% ↓Brak konieczności modyfikacji dawki.	Braka AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑
Pregabalina	Brak danych	Brak
Topiramat	Brak	Brak
Kwas walproinowy	Brak	Brak
Zonisamid	Brak danych	Brak

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg /dobę Karbamazepina Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji (patrz: Ciąża) z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (około 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu (patrz punkt 5.3). Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny (patrz punkt 4.5). Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Karmienie piersią Brywaracetam jest wydzielany do kobiecego mleka. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny wydzielanego z mlekiem matki może ulec zwiększeniu. Brak wystarczajcych danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu brywaracetamu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) w przypadku leczenia brywaracetamem były: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie było zwykle łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki. Odsetek przypadków odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosił 3,5%, 3,4% i 4,0% u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej brywaracetam w dawce, odpowiednio: 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę oraz 1,7% u pacjentów przyjmujących placebo. Działaniem niepożądanym najczęściej prowadzącym do odstawienia brywaracetamu były zawroty głowy (0,8%) i drgawki (0,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie analizy bazy danych dotyczących bezpieczeństwa w trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w wieku ≥16 lat, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość typu I
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, lęk, bezsenność, drażliwość
Niezbyt często	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność
Często	Drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, zaparcia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenię zgłaszano u 0,5% (6/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam oraz 0% (0/459) pacjentów przyjmujących placebo. U czterech z tych osób, liczba neutrofili odnotowana przed przystąpieniem do leczenia była obniżona. Dodatkowe zmniejszenie liczby neutrofili wystąpiło u tych pacjentów po rozpoczęciu leczenia brywaracetamem. Żaden z 6 przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia ani nie doprowadził do przerwania stosowania brywaracetamu i nie wiązał się z występowaniem infekcji. Myśli samobójcze zgłoszono u 0,3% (3/1099) pacjentów przyjmujących brywaracetam i 0,7% (3/459) pacjentów przyjmujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania brywaracetamu u pacjentów z padaczką nie odnotowano przypadków samobójstwa ani prób samobójczych, jednakże donoszono o nich w otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych dotyczących brywaracetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), zgłaszano występowanie reakcji przypominających nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych (ZN) u dzieci w wieku od 1 miesiąca życia do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego ZN w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków. Pacjenci w podeszłym wieku: Spośród 130 uczestników (44 z padaczką) w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 brywaracetamu, 100 pacjentów było w wieku 65–74 lata, a 30 w wieku 75–84 lata. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku wydaje się podobny do obserwowanego u młodszych pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone. Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Na ogół działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. Leczenie przedawkowania powinno uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX23 Mechanizm działania Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm padaczkowego działania brywaracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność brywaracetamu w leczeniu wspomagającym w napadach padaczkowych częściowych (POS, partial-onset seizures ) potwierdzono w 3 wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, z zastosowaniem stałej dawki, w których udział wzięli pacjenci w wieku powyżej 16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka dobowa brywaracetamu wynosiła w tych badaniach od 5 do 200 mg/dobę. We wszystkich badaniach zastosowano 8-tygodniowy okres początkowy oraz 12-tygodniowy okres leczenia bez zwiększania dawki. Z 1558 pacjentów otrzymujących badany lek, 1099 podawano brywaracetam. Kryteria włączenia do badania wymagały wystąpienia u pacjentów niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych, pomimo leczenia za pomocą 1 lub 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów musiało wystąpić w okresie początkowym co najmniej 8 napadów padaczkowych częściowych. Głównymi punktami końcowymi w badaniach fazy 3 było procentowe zmniejszenie częstości POS w porównaniu do grupy placebo oraz 50% odsetek odpowiedzi z 50% redukcją częstości POS, w porównaniu do wartości wyjściowych. Lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi najczęściej w momencie włączenia do badania były: karbamazepina (40,6%), lamotrygina (25,2%), walproinian (20,5%), okskarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenytoina (10,2%) i lewetyracetam (9,8%).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana początkowej częstości występowania napadów w tych 3 badaniach wynosiła 9 napadów w ciągu 28 dni. Średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił 23 lata. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 2. Ogólnie brywaracetam był skuteczny w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, po zastosowaniu dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę. Tabela 2: Główne wyniki dotyczące skuteczności dla częstości występowania napadów padaczkowych częściowych w ciągu 28 dni

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Placebo	Brywaracetam* istotność statystyczna (wartość p)
50 mg/dobę	100 mg/dobę	200 mg/dobę
Badanie N01253(1)
	n = 96	n = 101
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	16,7	32,7*(p = 0,008)	~	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	22,0*(p = 0,004)	~	~
Badanie N01252(1)
	n =100	n = 99	n =100
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadówo 50%	20,0	27,3(p = 0,372)	36,0(2)(p = 0,023)	~
Procentowe zmniejszenie częstości napadóww porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	9,2(p=0,0274)	20,5(2)(p = 0,010)	~

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie N01358
	n = 259		n = 252	n = 249
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie – redukcja napadów o 50%	21,6	~	38,9*(p <0,001)	37,8*(p <0,001)
Procentowe zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do grupy placebo (%)	nd.	~	22,8*(p <0,001)	23,2*(p <0,001)

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = przydzieleni losowo pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku ~ dawka nie była badana * Istotność statystyczna (1) Około 20% pacjentów stosowało jednocześnie lewetyracetam. (2) Główny wynik w przypadku badania N01252 nie osiągnął istotności statystycznej na podstawie procedury testowania sekwencyjnego. Dawka 100 mg/dobę była teoretycznie istotna. W badaniach klinicznych zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, w porównaniu do placebo, było większe po zastosowaniu dawki 100 mg/dobę niż po zastosowaniu dawki 50 mg/dobę. Z wyjątkiem zależnego od dawki zwiększenia częstości występowania senności i zmęczenia, brywaracetam w dawce 50 mg/dobę i 100 mg/dobę charakteryzował się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym pod względem działań niepożądanych związanych z OUN oraz w przypadku stosowania długoterminowego.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1 przedstawia odsetek pacjentów (z wyłączeniem pacjentów stosujących jednocześnie lewetyracetam) według kategorii: zmniejszenie częstości napadów częściowych w ciągu 28 dni w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich 3 badaniach. Pacjentów, u których wystąpiło ponad 25% zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w grupie kolumn po lewej stronie jako „pogorszenie”. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa pod względem procentowej redukcji częstości występowania napadów padaczkowych częściowych, przedstawiono w 4 skrajnych grupach kolumn po prawej stronie. Odsetki pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów padaczkowych, wyniosły 20,3%, 34,2%, 39,5%, i 37,8% dla, odpowiednio, placebo, dawki 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Odsetek pacjentów według kategorii: zmiana częstości napadów padaczkowych po zastosowaniu brywaracetamu i placebo (ponad 12 tygodni), we wszystkich trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie danych z trzech kluczowych badań klinicznych nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności (mierzonej jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła 50% reakcja na leczenie) w zakresie dawki od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę, po skojarzeniu brywaracetamu z indukującymi i nieindukującymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach klinicznych napady padaczkowe nie wystąpiły w 12-tygodniowym okresie leczenia u 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) pacjentów przyjmujących brywaracetam w dawce, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę w porównaniu do 0,5% (2/418) pacjentów przyjmujących placebo. Poprawę w zakresie mediany procentowej redukcji częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów z napadami typu IC (napady toniczno-kloniczne wtórnie uogólnione) w punkcie wyjściowym badania leczonych brywaracetamem [wynosiła: 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) i 82,1% (n = 75) dla pacjentów przyjmujących brywaracetam odpowiednio w dawce 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę, w porównaniu do placebo 33,3% (n = 115)].

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono skuteczności brywaracetamu w monoterapii. Nie zaleca się stosowania brywaracetamu w monoterapii. Leczenie z lewetyracetamem W dwóch badaniach klinicznych 3 fazy, z randomizacją i kontrolą z użyciem placebo, 20% pacjentów podawano lewetyracetam, jako lek przeciwpadaczkowy stosowany jednocześnie z brywaracetamem. Chociaż liczba pacjentów była ograniczona, nie zaobserwowano, by brywaracetam był bardziej skuteczny niż placebo u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam, co może wiązać się z współzawodnictwem w miejscu wiązania SV2A. Nie odnotowano innych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji. W trzecim badaniu, wstępnie przygotowana analiza, wykazała przewagę brywaracetamu w dawkach 100 mg/dobę i 200 mg/dobę nad placebo, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lewetyracetam.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejsza skutecznosć obserwowana u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali wcześniej lewetyracetamu, była prawdopodobnie związana z większa liczbą stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych i większą czestością występowania napadów padaczkowych w punkcie wyjściowym. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W trzech kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych z użyciem placebo, wzięło udział 38 pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat). Chociaż dane są ograniczone, skuteczność była porównywalna do obserwowanej u młodszych uczestników badań. Otwarte badania rozszerzone We wszystkich badaniach 81,7% pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach z randomizacją, zostało włączonych do długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od momentu włączenia do badania z randomizacją napady padaczkowe nie wystąpiły u 5,3% pacjentów poddanych ekspozycji na brywaracetam przez 6 miesięcy (n = 1500) w porównaniu do 4,6% i 3,7% uczestników poddanych ekspozycji przez, odpowiednio, 12 miesięcy (n = 1188) i 24 miesiące (n = 847). Ponieważ duży odsetek pacjentów (26%) przerwał badanie otwarte w zwiazku z brakiem skuteczności, mógł nastąpić błąd w trakcie doboru próby badanej, gdyż pacjenci, którzy kontynuowali badanie odpowiedzieli lepiej na leczenie niż ci, którzy ukończyli badanie przedwcześnie. U pacjentów obserwowanych w otwartych badaniach rozszerzonych przez okres do 8 lat, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w krótkotrwałych badaniach z kontrolą placebo. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat lub starszych napady padaczkowe częściowe mają podobną patofizjologię, jak obserwowane u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia w stosowaniu leków przeciwpadaczkowych sugerują, że wyniki badań oceny skuteczności z udziałem osób dorosłych można przenieść na dzieci w wieku co najmniej 2 lat pod warunkiem określenia dostosowanej dawki do podawania dzieciom oraz potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 5.2 i 4.8). Dawki dla dzieci w wieku od 2 lat określono poprzez dostosowanie na podstawie masy ciała i ustalono je tak, aby uzyskać stężenie leku w osoczu podobne do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących skuteczne dawki (punkt 5.2). Do długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania bez grupy kontrolnej dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania włączono dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 16 lat), które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2), dzieci, które kontynuowały leczenie po zakończeniu badania dotyczącego bezpieczeństwa dożylnego podania leku (i.v.) oraz dzieci włączone bezpośrednio do badania dotyczącego oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci włączonych bezpośrednio do badania leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 1 mg/kg mc./dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, zwiększano do 5 mg/kg mc./dobę przez podwajanie dawki w odstępach tygodniowych. Żadne dziecko nie otrzymało dawki przekraczającej 200 mg/dobę. W przypadku dzieci o masie ciała 50 kg lub większej leczenie brywaracetamem rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg/dobę, którą w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji zwiększano do 200 mg/dobę poprzez dodawanie 50 mg/dobę co tydzień. Łącznie w ramach otwartych badań dotyczących oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki brywaracetam w terapii wspomagającej podano 186 dzieciom z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do<16 lat, z których 149 przyjmowało lek przez co najmniej 3 miesiące, 138 – co najmniej 6 miesięcy, 123 – co najmniej 12 miesięcy, 107 – co najmniej 24 miesiące, a 90 – co najmniej 36 miesięcy.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego zawierającego brywaracetam w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z padaczką z napadami padaczkowymi częściowymi (aby uzyskać informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwań dożylnych charakteryzuje się taką samą wartością AUC, natomiast maksymalne stężenie w osoczu jest nieznacznie większe po podaniu dożylnym. Brywaracetam wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Cechuje go: całkowite wchłanianie, bardzo niski stopień wiązania z białkami, wydzielanie z moczem po znacznej biotransformacji. Jego metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Wchłanianie Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana wartości t max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę (zakres t max od 0,25 do 3 h).

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalniało tempo wchłaniania (mediana wartości t max 3 h) i zmniejszało maksymalne stężenie brywaracetamu w osoczu (37% niższe), podczas gdy stopień wchłaniania pozostał niezmieniony. Dystrybucja Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg, jest to wartość zbliżona do objętości dystrybucji całkowitej wody w organizmie. Ze względu na swe lipofilne właściwości (Log P) brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Metabolizm Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (około 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi przy udziale amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji brywaracetamu uczestniczy głównie CYP2C19.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc powszechnie występujący kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). In vivo u ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu wzrasta o około 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Te trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Eliminacja Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. Ponad 95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 godzin po przyjęciu. Mniej niż 1% dawki wydalany jest z kałem, a mniej niż 10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 9 godzin. Całkowity klirens osoczowy u pacjentów oszacowano na 3,6 l/h.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 10 mg do co najmniej 600 mg. Interakcje z produktami leczniczymi Brywaracetam jest wydalany z organizmu wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np.: CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję brywaracetamu. In vitro, brywaracetam w stężeniach istotnych klinicznie nie był inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (65 do 79 lat; z klirensem kreatyniny od 53 do 98 ml/min/1,73 m²) przyjmujących brywaracetam w dawce dobowej 400 mg w dwóch dawkach podzielonych, okres półtrwania brywaracetamu w osoczu wyniósł 7,9 godziny oraz 9,3 godziny w grupach, odpowiednio, od 65 do 75 lat oraz >75 lat. Klirens osoczowy brywaracetamu w fazie stacjonarnej był podobny (0,76 ml/min/kg mc.) do obserwowanego u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej (0,83 ml/min/kg mc.) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m², bez konieczności dializy) wykazano, że wartość AUC brywaracetamu w osoczu umiarkowanie się zwiększyła (+21%) w porównaniu do wartości u zdrowych osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wartość AUC metabolitów kwasowego, hydroksylowego i hydroksykwasowego wzrosła, odpowiednio, 3-, 4- i 21-krotnie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy tych nieaktywnych metabolitów zmniejszył się 10- krotnie. W przypadku metabolitu hydroksykwasowego w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Brywaracetamu nie badano u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyki u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B i C w skali Child-Pugh) wykazało podobne zwiększenie ekspozycji na brywaracetam, niezależnie od nasilenia choroby (50%, 57% i 59%), względem zdrowej grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). Masa ciała Oszacowano na 40% zmniejszenie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w zakresie masy ciała od 46 do 115 kg. Jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną statystycznie. Płeć Brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce brywaracetamu zależnych od płci.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Farmakokinetyka brywaracetamu nie zależy w istotnym stopniu od rasy (kaukaska, azjatycka), jak wykazano w modelowaniu właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z padaczką. Liczba pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym była w badaniu ograniczona. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wartość EC50 (stężenie brywaracetamu w osoczu odpowiadające 50% maksymalnego efektu) została oszacowana na poziomie 0,57 mg/l. To stężenie w osoczu jest nieznacznie wyższe od mediany ekspozycji uzyskanej po podaniu dawek brywaracetamu wynoszących 50 mg/dobę. Dalsze zmniejszanie częstości napadów można osiągnąć, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę. Po podaniu dawki 200 mg/dobę zostaje osiągnięte plateau. Dzieci i młodzież W badaniu farmakokinetycznym z 3-tygodniowym okresem oceny oraz cotygodniowym ustalonym zwiększaniem dawki, ze stosowaniem brywaracetamu w roztworze doustnym oceniono 99 uczestników w wieku od 1 miesiąca do <16 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brywaracetam podawano w dawkach zwiększanych co tydzień wynoszących około 1 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 4 mg/kg mc./dobę. Wszystkie dawki dostosowywano do masy ciała i żadna z nich nie przekroczyła, odpowiednio 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Pod koniec okresu oceny uczestnicy mogli zakwalifikować się do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym z kontynuacją leczenia w ostatniej podanej dawce (patrz punkt 4.8). Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki we wszystkich grupach wiekowych. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w niewielkiej liczbie próbek osocza zebranych podczas trzytygodniowego badania PK oraz trwającego długoterminowego badania kontynuacyjnego. W analizie uwzględniono 232 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z padaczką.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że po podaniu dawek wynoszących 5,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 10–20 kg) oraz 4,0 mg/kg mc./dobę (masa ciała 20-50 kg) średnie stężenia w osoczu w fazie stacjonarnej są takie same jak u dorosłych przyjmujących dawkę 200 mg/dobę. Szacunkowy klirens osoczowy wynosił 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania klirens osoczowy u osób dorosłych oszacowano na 3,58 l/h (masa ciała 70 kg). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących noworodków.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa główne efekty były związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) (głównie przemijająca depresja OUN i ograniczona spontaniczna aktywność ruchowa) i występowały po podaniu wielokrotności (ponad 50 razy) dawki brywaracetamu aktywnej farmakologicznie, wynoszącej 2 mg/kg mc. Procesy uczenia się i pamięć nie były zaburzone. Efektami, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale które wystąpiły u psów, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przy ekspozycji podobnej do klinicznego AUC w osoczu, była hepatotoksyczność (głównie porfiria). Jednakże zgromadzone dane toksykologiczne dotyczące brywaracetamu i związku pokrewnego strukturalnie wskazują, że zmiany w wątrobie psów powstały w wyniku mechanizmów nieistotnych u ludzi.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w wątrobie po długotrwałym stosowaniu brywaracetamu w dawce 5- i 42-krotnie przekraczającej kliniczną ekspozycję AUC. U małp objawy ze strony OUN (wyczerpanie, zaburzenia równowagi, niezdarne ruchy) wystąpiły po podaniu dawki, której odpowiadała wartość 64-krotnie przekraczająca wartość C max w warunkach klinicznych. Z upływem czasu działania te stawały się mniej widoczne W badaniach dotyczących genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone u szczurów nie wskazują potencjału onkogennego, podczas gdy u myszy obserwowano umiarkowany wzrost częstości występowania guzów wątrobowokomórkowych u samców. Uznaje się to za wynik niegenotoksycznego sposobu działania związanego z indukcją enzymów wątrobowych, podobną do wywoływanej przez fenobarbital, co jest zjawiskiem znanym i właściwym dla gryzoni. Brywaracetam nie wpływał na płodność samców ani samic.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału teratogennego u szczura i królika. Embriotoksyczność zaobserwowano u królika po podaniu dawki brywaracetamu toksycznej dla matki, przy czym ekspozycja 8-krotnie przekraczała kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej. U szczurów wykazano, że brywaracetam szybko przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka samicy, przy czym stężenia są podobne do stężeń w osoczu samic. Brywaracetam nie wykazywał właściwości uzależniających u szczurów. Badania dotyczące młodych zwierząt U młodych szczurów poziom ekspozycji przekraczający od 6 do 15 razy kliniczną ekspozycję AUC dla maksymalnej dawki zalecanej, ma niekorzystny wpływ na rozwój (tj. umieralność, objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i mniejsza masa mózgu). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na czynność OUN oraz wyniki badań neuropatologicznych i histopatologicznych mózgu.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych psów zmiany wywołane przez brywaracetam po ekspozycji 6-krotnie przekraczającej kliniczną wartość AUC, były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu w przypadku żadnego ze standardowych punktów końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Beta-cyklodekstryna (Betadex) Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Briviact 10 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Briviact 25 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Briviact 75 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Briviact 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Briviact 10 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium Briviact 25 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 50 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 75 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Briviact 100 mg tabletki powlekane  Opakowania zawierające 14, 56 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) tabletek powlekanych w blistrach z PVC/PCTFE i aluminium  Opakowania zawierające 14 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Briviact, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CEZARIUS 250 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 500 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 1000 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 250 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 500 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 750 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 1000 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: 750 mg: CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane zawierają 0,375 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 250 mg: niebieskie, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 12,9 x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 500 mg: żółte, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 16,5 x 7,7 mm.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 750 mg: pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 18,8 x 8,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 1000 mg: białe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 19,2 x 10,2 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CEZARIUS jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. CEZARIUS jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną; w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia u dorosłych i młodzieży od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i po 2 tygodniach stosowania powinna zostać zwiększona do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek” poniżej). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 – wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min) = —————————————————- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2) = —————————-x 1,73 powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów i młodzieży o masie ciała ponad 50 kg z zaburzoną czynnością nerek Czynność prawidłowa >80: 500 do 1500 mg dwa razy na dobę Niewielkie zaburzenie czynności 50-79: 500 do 1000 mg dwa razy na dobę Umiarkowane zaburzenie czynności 30-49: 250 do 750 mg dwa razy na dobę Ciężkie zaburzenie czynności <30: 250 do 500 mg dwa razy na dobę Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie (1): 500 do 1000 mg raz na dobę (1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. Dawkowanie u dzieci z zaburzoną czynnością nerek Dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz’a): wzrost (cm) x współczynnik ks CLk (ml/min/1,73 m2) = ——————————————- stężenie kreatyniny (mg/dl) wartość współczynnika ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; współczynnika ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; współczynnika ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i dorosłych o masie ciała poniżej 50 kg, z zaburzoną czynnością nerek Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy: Czynność prawidłowa >80: 7 do 21 mg/kg mc.(0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg: Czynność prawidłowa >80: 10 do 30 mg/kg mc.(0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę Niewielkie zaburzenie czynności 50-79: 7 do 14 mg/kg mc.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

(0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę Umiarkowane zaburzenie czynności 30-49: 3,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę Ciężkie zaburzenie czynności <30: 3,5 do 7 mg/kg mc.(0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie (1): 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) raz na dobę (1) w przypadku dawek poniżej 250 mg oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować lewetyracetam roztwór doustny (2) pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

(0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Podawanie u dzieci Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Lek w postaci tabletek nie jest przeznaczony do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dla tej grupy wiekowej pacjentów zalecany jest lewetyracetam w postaci roztworu doustnego.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci ważących mniej niż 25 kg, u pacjentów niemogących połykać tabletek lub otrzymujących dawki poniżej 250 mg. We wszystkich tych przypadkach należy stosować lewetyracetam w postaci roztworu doustnego. Monoterapia Brak danych pozwalających na określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia lewetyracetamem u dzieci i młodzieży poniżej 16 lat. Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Lewetyracetam w postaci roztworu doustnego jest zalecaną postacią leku przeznaczoną do stosowania u dzieci poniżej 6 lat. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała 6 kg: Dawka początkowa: 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę Masa ciała 10 kg: Dawka początkowa: 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę Masa ciała 15 kg: Dawka początkowa: 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę Masa ciała 20 kg: Dawka początkowa: 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę Masa ciała 25 kg: Dawka początkowa: 250 mg dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 750 mg dwa razy na dobę Masa ciała ponad 50 kg: Dawka początkowa: 500 mg dwa razy na dobę; Dawka maksymalna: 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lewetyracetamem w postaci roztworu doustnego o mocy 100 mg/ml.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

(2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy Roztwór doustny jest postacią przeznaczoną do stosowania u niemowląt. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania Zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie lewetyracetamu (tj. u dorosłych i młodzieży o masie ciała ponad 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; u niemowląt powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; u niemowląt (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Zaburzona czynność nerek Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwa U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i /lub myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i/lub myśli oraz zachowań samobójczych. Dzieci Produkt w postaci tabletek nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność podawania lewetyracetamu u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało lewetyracetam, 13 z nich było w wieku <6 miesięcy. 750 mg CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może powodować odczyny alergiczne.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze stosowane do leczenia padaczki Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), sulfonamidy i metotreksat.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt CEZARIUS nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersi? Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania maszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich ocenianych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano łącznie 3416 pacjentom. Uwzględniono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu podczas otwartych badań uzupełniających oraz dane pozyskane po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, infekcje Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość, leukopenia (1), pancytopenia (1, 2), neutropenia (1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (1), zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne: depresja, wrogość/agresywność, lęk (1), bezsenność, nerwowość/drażliwość, próby samobójcze (1), myśli samobójcze (1), zaburzenia psychotyczne (1), zaburzenia zachowania (1), omamy (1), uczucie samobójstwo (1), zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia złości (1), splątanie (1), chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego: senność, bóle głowy, drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ospałość, drżenie, niepamięć, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji ruchów/ataksja, parestezja (1), zaburzenia koncentracji uwagi, choreoatetoza (1), dyskineza (1), hiperkinezja Zaburzenia oka: podwójne widzenie, niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wymioty, nudności, zapalenie trzustki (1) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (1), niewydolność wątroby (1), zapalenie wątroby (1) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, łysienie (1), wyprysk, świąd, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (1), zespół Stevensa-Johnsona (1), rumień wielopostaciowy (1) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśni, ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia/zmęczenie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: urazy (1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

(2) Odnotowano kilka przypadków zahamowania czynności szpiku kostnego. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku równoczesnego stosowania topiramatu z lewetyracetamem. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po przerwaniu leczenia lewetyracetamem. Dzieci i młodzież Badania kliniczne kontrolowane placebo i otwarte badania uzupełniające przeprowadzono u 190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam podczas badań kontrolowanych placebo). Badania kliniczne kontrolowane placebo i otwarte badania uzupełniające przeprowadzono u 645 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam podczas badań kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych dane uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po jego wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Profil zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania u dzieci uzyskane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych, za wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat częściej niż w innych grupach wiekowych, lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa, zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%).

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych, lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie równoważności (ang. non-inferiority) prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ podawania lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany tzw. Złożonego wyniku testu pamięci, w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka wg. Achenbacha, ang. CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu lewetyracetamu stwierdzano senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu lewetyracetamu należy usunąć treść z żołądka, wykonując płukanie żołądka lub wywołując wymioty. Brak swoistych odtrutek dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na postępowaniu objawowym, można przeprowadzić hemodializę. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14. Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α- etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się inny niż sposób działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie jonów Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się wpływać na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do 16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez zamaskowaną osobę wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: – 7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej leku, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja pediatryczna Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu stwierdzano po upływie około 1 godziny od podania leku.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność i zdolność reprodukcji u szczurów po zastosowaniu dawek lewetyracetamu do 1800 mg/kg mc./dobę (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2) w odniesieniu do rodziców i pokolenia F1. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. Przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Wielkość dawki, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Wartość NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów po zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Krospowidon (Typ B) Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki powlekanej 250 mg: Hypromeloza Macrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk oczyszczony Indygotyna, lak (E132) Otoczka tabletki powlekanej 500 mg: Hypromeloza Macrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk oczyszczony Żelaza tlenek żółty (E172) Otoczka tabletki powlekanej 750 mg: Hypromeloza Macrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk oczyszczony Żółcień pomarańczowa (E110) Żelaza tlenek czerwony (E172) Otoczka tabletki powlekanej 1000 mg: Hypromeloza Macrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CEZARIUS 250 mg tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/PVC-PE-PVC, umieszczone w tekturowym pudełku zawierającym 50 tabletek powlekanych. CEZARIUS 500 mg tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/PVC-PE-PVC, umieszczone w tekturowym pudełku zawierającym 50 tabletek powlekanych. CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/PVC-PE-PVC, umieszczone w tekturowym pudełku zawierającym 50 tabletek powlekanych. CEZARIUS 1000 mg tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/PVC-PE-PVC, umieszczone w tekturowym pudełku zawierającym 50 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CEZARIUS 250 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 500 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 1000 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 250 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 500 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 750 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 1000 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: 750 mg: CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane zawierają 0,375 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 250 mg: niebieskie, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 12,9 x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 500 mg: żółte, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 16,5 x 7,7 mm.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 750 mg: pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 18,8 x 8,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 1000 mg: białe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 19,2 x 10,2 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CEZARIUS jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. CEZARIUS jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną; w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia u dorosłych i młodzieży od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i po 2 tygodniach stosowania powinna zostać zwiększona do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek” poniżej). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 – wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min) = —————————————————- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2) = —————————-x 1,73 powierzchnia ciała (m2)

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CEZARIUS 250 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 500 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 1000 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 250 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 500 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 750 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 1000 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: 750 mg: CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane zawierają 0,375 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 250 mg: niebieskie, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 12,9 x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 500 mg: żółte, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 16,5 x 7,7 mm.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 750 mg: pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 18,8 x 8,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 1000 mg: białe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 19,2 x 10,2 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CEZARIUS jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. CEZARIUS jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną; w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia u dorosłych i młodzieży od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i po 2 tygodniach stosowania powinna zostać zwiększona do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek” poniżej). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 – wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min) = —————————————————- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2) = —————————-x 1,73 powierzchnia ciała (m2)

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 750 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CEZARIUS 250 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 500 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane. CEZARIUS 1000 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 250 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 500 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 750 mg lewetyracetamu. CEZARIUS tabletki powlekane zawierające 1000 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: 750 mg: CEZARIUS 750 mg tabletki powlekane zawierają 0,375 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 250 mg: niebieskie, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 12,9 x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 500 mg: żółte, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 16,5 x 7,7 mm.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 750 mg: pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 18,8 x 8,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 1000 mg: białe, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym na jednej stronie, o wymiarach 19,2 x 10,2 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe części.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CEZARIUS jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. CEZARIUS jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną; w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia u dorosłych i młodzieży od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i po 2 tygodniach stosowania powinna zostać zwiększona do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek” poniżej). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 – wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min) = —————————————————- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2) = —————————-x 1,73 powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów i młodzieży o masie ciała ponad 50 kg z zaburzoną czynnością nerek Grupa Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2) Dawka i częstość stosowania Czynność prawidłowa >80: 500 do 1500 mg dwa razy na dobę Niewielkie zaburzenie czynności 50-79: 500 do 1000 mg dwa razy na dobę Umiarkowane zaburzenie czynności 30-49: 250 do 750 mg dwa razy na dobę Ciężkie zaburzenie czynności <30: 250 do 500 mg dwa razy na dobę Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie (1): 500 do 1000 mg raz na dobę (1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

CHPL leku Cezarius, tabletki powlekane, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Vimpat 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10,4 mm x 4,9 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13,2 mm x 6,1 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15,1 mm x 7,0 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,6 mm x 7,8 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy):pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
*Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg*
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg
* Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg powinny rozpocząć leczenie od produktu Vimpat 10 mg/ml syrop.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (ml), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg /kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych). U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg i osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Vimpat 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10,4 mm x 4,9 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13,2 mm x 6,1 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15,1 mm x 7,0 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,6 mm x 7,8 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy):pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
*Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg*
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg
* Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg powinny rozpocząć leczenie od produktu Vimpat 10 mg/ml syrop.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (ml), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg /kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych). U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg i osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Vimpat 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10,4 mm x 4,9 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13,2 mm x 6,1 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15,1 mm x 7,0 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,6 mm x 7,8 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy):pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
*Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg*
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg
* Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg powinny rozpocząć leczenie od produktu Vimpat 10 mg/ml syrop.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (ml), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg /kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych). U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg i osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Vimpat 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10,4 mm x 4,9 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13,2 mm x 6,1 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15,1 mm x 7,0 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,6 mm x 7,8 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy):pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
*Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg*
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg
* Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg powinny rozpocząć leczenie od produktu Vimpat 10 mg/ml syrop.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (ml), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg /kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych). U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg i osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zestaw do rozpoczynania leczenia (wyłącznie dla młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dla pacjentów dorosłych) Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Vimpat 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vimpat 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Vimpat 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vimpat 50 mg, tabletki powlekane różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10,4 mm x 4,9 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vimpat 100 mg, tabletki powlekane ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13,2 mm x 6,1 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Vimpat 150 mg, tabletki powlekane łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15,1 mm x 7,0 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Vimpat 200 mg, tabletki powlekane niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,6 mm x 7,8 mm z wytłoczonymi literami „SP” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę). W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Zestaw do rozpoczynania leczenia produktem Vimpat zawiera 4 różne opakowania (jedno opakowanie dla każdej dawki) po 14 tabletek, przeznaczone na pierwsze 2 do 4 tygodni leczenia, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji pacjenta. Opakowania są oznaczone: „Tydzień 1 (2, 3 lub 4)”. Pierwszego dnia pacjent rozpoczyna leczenie produktem Vimpat od tabletek 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). W drugim tygodniu leczenia pacjent stosuje produkt Vimpat, tabletki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji produkt Vimpat tabletki 150 mg może być stosowany dwa razy na dobę (300 mg/dobę) w trzecim tygodniu, a tabletki 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) w czwartym tygodniu. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥ 6 mg/kg/dobę lub ≥ 300 mg/dobę. Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się stosowanie dawki nie większej niż 250 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem . Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała pacjenta i dawki.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych (patrz powyżej). Dzieci (w wieku od 2 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Ta postać nie jest właściwa dla tej kategorii pacjentów. Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vimpat, tabletki powlekane, 50 mg;100 mg;150 mg;200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 10 mg/ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml syropu zawiera 10 mg lakozamidu. Butelka 200 ml zawiera 2000 mg lakozamidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml produktu Vimpat syrop zawiera 187 mg sorbitolu (E420), 2,60 mg soli sodowej parahydroksybenzoesanu metylu (E219), 2,14 mg glikolu propylenowego (E1520), 1,42 mg sodu i 0,032 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop. Lekko lepki, przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtobrązowego.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną .

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowezwiększanie dawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy):pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
* Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowezwiększanie dawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (ml), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). W poniższych tabelach podano przykładowe objętości syropu do podania zależnie od przepisanej dawki i masy ciała. Objętość syropu należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Obliczoną objętość należy zaokrąglić do najbliższej miary oznaczonej na podziałce przyrządu dozującego. Jeżeli obliczona objętość wypada dokładnie między dwoma oznaczeniami na podziałce, należy wybrać większą wartość (patrz punkt „Sposób podawania”). Dawki stosowane w monoterapii w leczeniu napadów częściowych przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci w wieku od 2 lat o masie ciała od 10 kg do poniżej 40 kg

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.	Tydzień 6.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg)	0,6 ml/kg(6 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Zalecany przyrząd dozujący:	strzykawka o pojemności 10 ml w przypadku objętości od 1 ml do 20 ml*klieliszek miarowy o pojemności 30 ml w przypadku objętości powyżej 20 ml
Masa ciała	Podawana objętość
10 kg	1 ml(10 mg)	2 ml(20 mg)	3 ml(30 mg)	4 ml(40 mg)	5 ml(50 mg)	6 ml(60 mg)
15 kg	1,5 ml(15 mg)	3 ml(30 mg)	4,5 ml(45 mg)	6 ml(60 mg)	7,5 ml(75 mg)	9 ml(90 mg)
20 kg	2 ml(20 mg)	4 ml(40 mg)	6 ml(60 mg)	8 ml(80 mg)	10 ml(100 mg)	12 ml(120 mg)
25 kg	2,5 ml(25 mg)	5 ml(50 mg)	7,5 ml(75 mg)	10 ml(100 mg)	12,5 ml(125 mg)	15 ml(150 mg)
30 kg	3 ml(30 mg)	6 ml(60 mg)	9 ml(90 mg)	12 ml(120 mg)	15 ml(150 mg)	18 ml(180 mg)
35 kg	3,5 ml(35 mg)	7 ml(70 mg)	10,5 ml(105 mg)	14 ml(140 mg)	17,5 ml(175 mg)	21 ml*(210 mg)
W przypadku objętości od 1 ml do 20 ml należy poinstruować pacjenta, aby używał strzykawki doustnej o pojemności 10 ml.*W przypadku objętości powyżej 20 ml należy poinstruować pacjenta, aby używał kieliszka miarowegoo pojemności 30 ml.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w monoterapii w leczeniu napadów częściowych przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 40 kg do poniżej 50 kg (1)

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.
Przepisa na dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Zalecany przyrząd dozujący:	strzykawka o pojemności 10 ml w przypadku objętości od 1 ml do 20 ml*kieliszek miarowy o pojemności 30 ml w przypadku objętości powyżej 20 ml
Masaciała	Podawana objętość
40 kg	4 ml(40 mg)	8 ml(80 mg)	12 ml(120 mg)	16 ml(160 mg)	20 ml(200 mg)
45 kg	4,5 ml(45 mg)	9 ml(90 mg)	13,5 ml(135 mg)	18 ml(180 mg)	22,5 ml*(225 mg)
(1) Dawkowanie u młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u dorosłych.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku objętości od 1 ml do 20 ml należy poinstruować pacjenta, aby używał strzykawki doustnej o pojemności 10 ml. * W przypadku objętości powyżej 20 ml należy poinstruować pacjenta, aby używał kieliszka miarowego o pojemności 30 ml. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg /kg/dobę). U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). W poniższych tabelach podano przykładowe objętości syropu do podania zależnie od przepisanej dawki i masy ciała. Objętość syropu należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Obliczoną objętość należy zaokrąglić do najbliższej miary oznaczonej na podziałce przyrządu dozującego.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli obliczona objętość wypada dokładnie między dwoma oznaczeniami na podziałce, należy wybrać większą wartość. Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci w wieku od 2 lat o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg)

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.	Tydzień 6.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg)	0,6 ml/kg(6 mg/kg) Zalecana dawka maksymalna
Zalecany przyrząd dozujący:	strzykawka o pojemności 10 ml w przypadku objętości od 1 ml do 20 ml
Masa ciała	Podawana objętość
10 kg	1 ml(10 mg)	2 ml(20 mg)	3 ml(30 mg)	4 ml(40 mg)	5 ml(50 mg)	6 ml(60 mg)
12 kg	1,2 ml(12 mg)	2,4 ml(24 mg)	3,6 ml(36 mg)	4,8 ml(48 mg)	6 ml(60 mg)	7,2 ml(72 mg)
14 kg	1,4 ml(14 mg)	2,8 ml(28 mg)	4,2 ml(42 mg)	5,6 ml(56 mg)	7 ml(70 mg)	8,4 ml(84 mg)
15 kg	1,5 ml(15 mg)	3 ml(30 mg)	4,5 ml(45 mg)	6 ml(60 mg)	7,5 ml(75 mg)	9 ml(90 mg)
16 kg	1,6 ml(16 mg)	3,2 ml(32 mg)	4,8 ml(48 mg)	6,4 ml(64 mg)	8 ml(80 mg)	9,6 ml(96 mg)
18 kg	1,8 ml(18 mg)	3,6 ml(36 mg)	5,4 ml(54 mg)	7,2 ml(72 mg)	9 ml(90 mg)	10,8 ml(108 mg)

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 20 kg do poniżej 30 kg

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Zalecany przyrząd dozujący:	strzykawka o pojemności 10 ml w przypadku objętości od 1 ml do 20 ml
Masa ciała	Podawana objętość
20 kg	2 ml(20 mg)	4 ml(40 mg)	6 ml(60 mg)	8 ml(80 mg)	10 ml(100 mg)
22 kg	2,2 ml(22 mg)	4,4 ml(44 mg)	6,6 ml(66 mg)	8,8 ml(88 mg)	11 ml(110 mg)
24 kg	2,4 ml(24 mg)	4,8 ml(48 mg)	7,2 ml(72 mg)	9,6 ml(96 mg)	12 ml(120 mg)
25 kg	2,5 ml(25 mg)	5 ml(50 mg)	7,5 ml(75 mg)	10 ml(100 mg)	12,5 ml(125 mg)
26 kg	2,6 ml(26 mg)	5,2 ml(52 mg)	7,8 ml(78 mg)	10,4 ml(104 mg)	13 ml(130 mg)
28 kg	2,8 ml(28 mg)	5,6 ml(56 mg)	8,4 ml(84 mg)	11,2 ml(112 mg)	14 ml(140 mg)

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 30 kg do poniżej 50 kg

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg)Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)Zalecana dawka maksymalna
Zalecany przyrząd dozujący:	strzykawka o pojemności 10 ml w przypadku objętości od1 ml do 20 ml
Masa ciała	Podawana objętość
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych) U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz u osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę. Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę i należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem . Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych. Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Lakozamid syrop należy stosować doustnie. Butelkę zawierającą produkt Vimpat syrop należy wstrząsnąć przed użyciem. Lakozamid można przyjmować niezależnie od posiłku. Do produktu lakozamid syrop dołączone są: – kieliszek miarowy o pojemności 30 ml. Jeden pełny kieliszek miarowy (30 ml) zawiera 300 mg lakozamidu. Minimalna objętość to 5 ml, co odpowiada 50 mg lakozamidu. Od kreski podziałki oznaczającej 5 ml każda kolejna kreska podziałki odpowiada przyrostowi pojemności o 5 ml, czyli o 50 mg lakozamidu; – strzykawka doustna o pojemności 10 ml (czarne kreski podziałki) z łącznikiem strzykawki. Jedna pełna strzykawka doustna (10 ml) zawiera 100 mg lakozamidu. Minimalna odciągalna objętość to 1 ml, co odpowiada 10 mg lakozamidu. Od kreski podziałki oznaczającej 1 ml każda kolejna kreska podziałki odpowiada przyrostowi pojemności o 0,25 ml, tj. o 2,5 mg lakozamidu.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Dawkowanie

Lekarz powinien poinformować pacjenta jakiego przyrządu dozującego należy użyć. Jeżeli wymagana dawka wynosi między 10 mg (1 ml) a 100 mg (10 ml), należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 10 ml. Jeżeli wymagana dawka wynosi między 100 mg (10 ml) a 200 mg (20 ml), należy użyć dwukrotnie strzykawki doustnej o pojemności 10 ml. Jeżeli wymagana dawka wynosi więcej niż 200 mg (20 ml), należy użyć kieliszka miarowego o pojemności 30 ml. Dawkę należy zaokrąglić do najbliższego oznaczenia na podziałce. Instrukcje stosowania znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Vimpat, syrop, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vetira, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu. Każda fiolka 5 ml zawiera 500 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: Każda fiolka zawiera 19.94 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty, bezbarwny płyn.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vetira jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Vetira jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką. w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Produkt Vetira koncentrat, stanowi alternatywę dla pacjentów, u których podanie doustne jest czasowo niemożliwe.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Leczenie produktem Vetira można rozpocząć poprzez podanie dożylne lub doustne. Zmiana podania na doustne lub podania doustnego na dożylne, może być dokonana bezpośrednio, bez stopniowego dostosowywania dawki. Należy utrzymać całkowitą dawkę dobową oraz częstość podawania. Częściowe napady padaczkowe: Zalecane dawkowanie w monoterapii (w wieku od 16 lat) i terapii wspomagającej jest takie samo, jak przedstawione poniżej. Dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej: Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. Jednakże można podać mniejszą dawkę początkową wynoszącą 250 mg dwa razy na dobę na podstawie przeprowadzonej przez lekarza oceny redukcji częstości występowania napadów i potencjalnych działań niepożądanych. Po dwóch tygodniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg lub 500 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg oraz dzieci od 4 roku życia: Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Patrz punkt Dzieci i młodzież, gdzie podano dostosowywanie dawki do masy ciała. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej: Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia: Brak danych na temat podawania lewetyracetamu dożylnie przez okres dłuższy niż 4 dni. Zakończenie podawania: Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni; dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być znaczniejsze niż o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie). Specjalne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej). Zaburzenia czynności nerek: Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek: Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Ostre uszkodzenie nerek: Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu. Liczba krwinek: Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie na początku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwa: U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójczych. Nietypowe i agresywne zachowania: Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów psychiatrycznych wskazujących na istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. Jeśli takie zachowania zostaną zauważone, należy rozważyć zmianę stosowania leczenia lub stopniowe odstawianie. Jeśli rozważane jest odstawienie leczenia, patrz punkt 4.2. Pogorszenie napadów: Tak jak inne leki przeciwpadaczkowe, lewetyracetam może w rzadkich przypadkach spowodować zwiększenie częstości lub nasilenie napadów. Ten paradoksalny efekt zgłaszano w większości w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia lewetyracetamem lub zwiększeniu dawki i był on odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie skontaktował się z lekarzem prowadzącym w przypadku zaostrzenia padaczki.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym: W trakcie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Lewetyracetam należy stosować ostrożnie podczas leczenia pacjentów z wydłużeniem skorygowanego odstępu QT, pacjentów leczonych jednocześnie z zastosowaniem leków wpływających na skorygowany odstęp QT lub pacjentów z występującą w przeszłości istotną chorobą serca albo zaburzeniami elektrolitowymi. Dzieci i młodzież: Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne funkcje układu rozrodczego pozostają nieznane.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze: Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zebrano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd: Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Metotreksat: Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne: Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Alkohol: Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, która planuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanych dodatkowych leków przeciwpadaczkowych. Ciąża Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobiet przyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapię produktem Vetira są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych ani na opóźnienia w rozwoju. Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie to uznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznej dawki. Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Karmienie piersi? Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko stosowania lewetyracetamu u ludzi.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Ponieważ dane związane z podawaniem lewetyracetamu dożylnie były ograniczone oraz ponieważ postacie doustna i dożylna są biorównoważne, informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu dożylnie opierają się na danych dotyczących lewetyracetamu podawanego doustnie.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży i dzieci) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane przedstawiono według stopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów narządów wg MedDRA Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, infekcje Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiponatremia Zaburzenia psychiczne depresja, wrogość/agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość/drażliwość, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia, majaczenie, omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego senność, bóle głowy, drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ospałość, drżenie, niepamięć, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji ruchów/ataksja, parestezja, zaburzenia koncentracji uwagi, choreoatetoza, dyskineza, hiperkinezja, zaburzenia chodu, encefalopatia, zaostrzenie napadów padaczkowych Zaburzenia oka podwójne widzenie, niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia kaszel Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wymioty, nudności, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostre uszkodzenie nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, łysienie, wyprysk, świąd, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej osłabienie mięśni, ból mięśni, rabdomioliza i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia/zmęczenie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach urazy * Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przypadki encefalopatii występowały zwykle na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i ustępowały po zaprzestaniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo).

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lewetyracetam w badaniu bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy. Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia – Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów, dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14. Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci w wieku od 4 lat z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do 16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: – 7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5 % leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczn? Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnion? Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny został określony po podaniu doustnym. Jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu rozcieńczonego w 100 ml odpowiedniego rozcieńczalnika i podana dożylnie w postaci 15 minutowej infuzji, jest biorównoważna z 1500 mg lewetyracetamu podawanego doustnie, w postaci 3 tabletek 500 mg. Oceniano podanie dożylne dawek do 4000 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 15 minut infuzji oraz dawek do 2500 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 5 minut infuzji. Nie wykazano problemów z bezpieczeństwem dotyczących profilu farmakokinetycznego ani profilu bezpieczeństwa. Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niezależność profilu farmakokinetycznego lewetyracetamu od czasu został również potwierdzony po podaniu dawki 1500 mg w postaci infuzji dożylnej przez okres 4 dni podawane 2 razy na dobę. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Dorośli i młodzież Dystrybucja Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) zaobserwowane u 17 pacjentów po jednorazowym podaniu dawki 1500 mg w postaci ponad 15 minutowej infuzji dożylnej wynosiło 51 ± 19 μg/ml (średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe). Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogą wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 h.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Pozorny klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetam, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Farmakokinetyka po podaniu dożylnym u pacjentów pediatrycznych nie została zbadana.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże w oparciu o charakterystykę farmakokinetyczną lewetyracetamu, farmakokinetykę po podaniu dożylnym u dorosłych oraz farmokokinetykę po podaniu doustnym u dzieci zakłada się, że ekspozycja na lewetyracetam (AUC, pole pod krzywą) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 12 lat po podaniu dożylnym, będzie podobna jak po podaniu doustnym. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 h. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie wchłaniania dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów z zastosowaniem dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych szczurach i psach nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy nie może być mieszany z żadnymi innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany niezwłocznie po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, czas i warunki przechowywania roztworu do użytku zależą od użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin, w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że przygotowanie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) z korkiem z gumy bromobutylowej, pokrywanym teflonem, aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem z PP typu flip off. Każda fiolka zawiera 5 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 10 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Tabela 1 przedstawia zalecenia dotyczące przygotowania i podawania produktu Vetira koncentrat w celu uzyskania całkowitej dawki dobowej 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielonej na dwie dawki. Tabela 1. Przygotowanie i podawanie koncentratu Vetira koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Dawka: 250 mg, Objętość produktu do rozcieńczenia: 2,5 ml (połowa fiolki 5 ml), Objętość rozcieńczalnika: 100 ml, Czas podawania: 15 minut, Częstość podawania: Dwa razy na dobę, Całkowita dawka dobowa: 500 mg/dobę Dawka: 500 mg, Objętość produktu do rozcieńczenia: 5 ml (jedna fiolka 5 ml), Objętość rozcieńczalnika: 100 ml, Czas podawania: 15 minut, Częstość podawania: Dwa razy na dobę, Całkowita dawka dobowa: 1000 mg/dobę Dawka: 1000 mg, Objętość produktu do rozcieńczenia: 10 ml (dwie fiolki 5 ml), Objętość rozcieńczalnika: 100 ml, Czas podawania: 15 minut, Częstość podawania: Dwa razy na dobę, Całkowita dawka dobowa: 2000 mg/dobę Dawka: 1500 mg, Objętość produktu do rozcieńczenia: 15 ml (trzy fiolki 5 ml), Objętość rozcieńczalnika: 100 ml, Czas podawania: 15 minut, Częstość podawania: Dwa razy na dobę, Całkowita dawka dobowa: 3000 mg/dobę Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu.

CHPL leku Vetira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Vetira koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie przez co najmniej 24 godziny, w przypadku zmieszania z wymienionymi rozcieńczalnikami i przy przechowywaniu w torebkach PCV w kontrolowanej temperaturze pokojowej, tj. od 15ºC do 25ºC. Rozcieńczalniki: Sodu chlorek (0,9%) do wstrzykiwań Płyn Ringera do wstrzykiwań z mleczanami Dekstroza 5% roztwór do wstrzykiwań Produkt leczniczy zawierający widoczne zmętnienia lub o zmienionej barwie nie powinien być stosowany. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vimpat 10 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg lakozamidu. Każda fiolka 20 ml roztworu do infuzji zawiera 200 mg lakozamidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml roztworu do infuzji zawiera 2,99 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vimpat jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Vimpat jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:  napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką;  napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Leczenie lakozamidem można rozpocząć od podawania doustnego (tabletki albo syrop) lub dożylnego (roztwór do infuzji). Roztwór do wlewów dożylnych to alternatywna opcja dla pacjentów, u których podawanie doustne jest tymczasowo niewykonalne. Całkowity czas trwania dożylnego leczenia lakozamidem jest określany przez lekarza; dostępne doświadczenie z badań klinicznych dotyczy wykonywania wlewów lakozamidu dwa razy na dobę przez maksymalnie 5 dni w ramach leczenia uzupełniającego. Zamianę z podawania doustnego na dożylne można przeprowadzić bezpośrednio, bez dostosowywania dawki. Należy utrzymać całkowitą dawkę dobową oraz podanie dwa razy na dobę.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania dawek większych niż 400 mg/dobę, należy starannie obserwować pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia serca, jednocześnie stosujących produkty wydłużające odstęp PR lub z ciężkimi chorobami serca (np.: zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca) (patrz „Sposób podawania” poniżej oraz punkt 4.4). Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę (mniej więcej co 12 godzin). Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowezwiększanie dawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę)	50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę)Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)
Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy): pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)
* Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego(patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg
Dawka początkowa	Dostosowywa nie (stopniowe zwiększaniedawki)	Zalecana dawka maksymalna
Monoterapia i terapia wspomagająca:1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę)	1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych	Monoterapia:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg
Terapia wspomagająca:(12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg(10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg(8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

– do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 6 mg/kg dwa razy na dobę – do 5 mg/kg dwa razy na dobę – do 4 mg/kg dwa razy na dobę Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). W poniższych tabelach podano przykładowe objętości roztworu do infuzji do podania zależnie od przepisanej dawki i masy ciała.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Objętość roztworu do infuzji należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Dawki stosowane w monoterapii w leczeniu napadów częściowych przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci w wieku od 2 lat o masie ciała od 10 kg do poniżej 40 kg

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.	Tydzień 6.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg)Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg)	0,6 ml/kg(6 mg/kg) Zalecana dawka maksymalna
Masa ciała	Podawana objętość
10 kg	1 ml(10 mg)	2 ml(20 mg)	3 ml(30 mg)	4 ml(40 mg)	5 ml(50 mg)	6 ml(60 mg)
15 kg	1,5 ml(15 mg)	3 ml(30 mg)	4,5 ml(45 mg)	6 ml(60 mg)	7,5 ml(75 mg)	9 ml(90 mg)
20 kg	2 ml(20 mg)	4 ml(40 mg)	6 ml(60 mg)	8 ml(80 mg)	10 ml(100 mg)	12 ml(120 mg)
25 kg	2,5 ml(25 mg)	5 ml(50 mg)	7,5 ml(75 mg)	10 ml(100 mg)	12,5 ml(125 mg)	15 ml(150 mg)
30 kg	3 ml(30 mg)	6 ml(60 mg)	9 ml(90 mg)	12 ml(120 mg)	15 ml(150 mg)	18 ml(180 mg)
35 kg	3,5 ml(35 mg)	7 ml(70 mg)	10,5 ml(105 mg)	14 ml(140 mg)	17,5 ml(175 mg)	21 ml(210 mg)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w monoterapii w leczeniu napadów częściowych przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 40 kg do poniżej 50 kg (1)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.
Przepisa na dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Masaciała	Podawana objętość
40 kg	4 ml(40 mg)	8 ml(80 mg)	12 ml(120 mg)	16 ml(160 mg)	20 ml(200 mg)
45 kg	4,5 ml(45 mg)	9 ml(90 mg)	13,5 ml(135 mg)	18 ml(180 mg)	22,5 ml(225 mg)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

(1) Dawkowanie u młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę).

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). W poniższych tabelach podano przykładowe objętości roztworu do infuzji do podania zależnie od przepisanej dawki i masy ciała. Objętość roztworu do infuzji należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka. Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci w wieku od 2 lat o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.	Tydzień 6.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg)	0,6 ml/kg(6 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Masa ciała	Podawana objętość
10 kg	1 ml(10 mg)	2 ml(20 mg)	3 ml(30 mg)	4 ml(40 mg)	5 ml(50 mg)	6 ml(60 mg)
15 kg	1,5 ml(15 mg)	3 ml(30 mg)	4,5 ml(45 mg)	6 ml(60 mg)	7,5 ml(75 mg)	9 ml(90 mg)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 20 kg do poniżej 30 kg

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.	Tydzień 5.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg) Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)	0,5 ml/kg(5 mg/kg) Zalecana dawkamaksymalna
Masa ciała	Podawana objętość
20 kg	2 ml(20 mg)	4 ml(40 mg)	6 ml(60 mg)	8 ml(80 mg)	10 ml(100 mg)
25 kg	2,5 ml(25 mg)	5 ml(50 mg)	7,5 ml(75 mg)	10 ml(100 mg)	12,5 ml(125 mg)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawki stosowane w terapii wspomagającej przyjmowane dwa razy na dobę przez dzieci i młodzież o masie ciała od 30 kg do poniżej 50 kg

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień	Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.
Przepisana dawka	0,1 ml/kg(1 mg/kg)Dawka początkowa	0,2 ml/kg(2 mg/kg)	0,3 ml/kg(3 mg/kg)	0,4 ml/kg(4 mg/kg)Zalecana dawka maksymalna
Masa ciała	Podawana objętość
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych) U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz u osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę. Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę i należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę).

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem . Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów toniczno- klonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych. Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Sposób podawania Roztwór do infuzji podaje się przez 15 do 60 minut dwa razy na dobę. Zalecany czas podawania infuzji dla dawki > 200 mg/ na infuzję (tj. > 400 mg/dobę) wynosi co najmniej 30 minut. Produkt Vimpat roztwór do infuzji można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub rozcieńczony roztworem sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań lub płynem Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.

CHPL leku Vimpat, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lacosamide Neuraxpharm, 50 mg, tabletki powlekane Lacosamide Neuraxpharm, 100 mg, tabletki powlekane Lacosamide Neuraxpharm, 150 mg, tabletki powlekane Lacosamide Neuraxpharm, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lacosamide Neuraxpharm, 50 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Lacosamide Neuraxpharm, 100 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Lacosamide Neuraxpharm, 150 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Lacosamide Neuraxpharm, 200 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMAC EUTYCZNA Tabletka powlekana Lacosamide Neuraxpharm, 50 mg, tabletki powlekane: Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10 mm x 5 mm z wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lacosamide Neuraxpharm, 100 mg, tabletki powlekane: Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13 mm x 6 mm z wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej. Lacosamide Neuraxpharm, 150 mg, tabletki powlekane: Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15 mm x 7 mm z wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej. Lacosamide Neuraxpharm, 200 mg, tabletki powlekane: Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,5 mm x 7,5 mm z wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lacosamide Neuraxpharm jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Lacosamide Neuraxpharm jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej: napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką; napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeśli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Dawka początkowa: Monoterapia: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) albo 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki): 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych. Zalecana dawka maksymalna: Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę); Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka początkowa: Monoterapia i terapia wspomagająca: 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki): 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Zalecana dawka maksymalna: Monoterapia: do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg; do 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania lakozamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8). Rytm serca i przewodzenie W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami podstawowymi sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, na przykład pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia sercowego lub ciężkimi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał, niewydolność serca, strukturalna choroba serca lub zaburzenia funkcjonowania kanałów sodowych), lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na przewodzenie serca, w tym lekami przeciwarytmicznymi i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe (patrz punkt 4.5), jak również u osób w podeszłym wieku. U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej 400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania zgłaszano w badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K) (w tym przypadki bloku P-K II stopnia lub wyższego). U pacjentów z chorobami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca opisywano przypadki tachyarytmii. W rzadkich przypadkach te zdarzenia prowadziły do asystolii, zatrzymania czynności serca i śmierci u pacjentów z chorobami podstawowymi sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca. Należy poinformować pacjentów o objawach zaburzeń rytmu serca (np. spowolnionym, szybkim lub nieregularnym tętnie, kołataniu serca, skróconym oddechu, uczuciu oszołomienia, omdlenia). Jeśli wystąpią te objawy, należy poradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego) Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstość przypadkowych urazów i upadków.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8). Możliwość wystąpienia nowych lub zaostrzenia już występujących napadów mioklonicznych Wystąpienie lub zaostrzenie napadów mioklonicznych zgłaszano zarówno u pacjentów dorosłych, jak i pacjentów pediatrycznych z PGTCS, szczególnie podczas dostosowywania dawki. U pacjentów z więcej niż jednym rodzajem napadów obserwowane korzyści z kontroli jednego rodzaju napadów należy rozważyć względem wszelkich stwierdzanych zaostrzeń innego rodzaju napadów. Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w określonych zespołach padaczkowych wieku dziecięcego. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołami padaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (w tym z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe) i u pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi. Analiza podgrup w badaniach klinicznych nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych. Dane z badań in vitro Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania in vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2C9 ani nie hamuje CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie transportuje lakozamidu w jelicie.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Dane z badań in vivo Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale Cmax midazolamu nieznacznie zwiększyło się (30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg). Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał w sposób istotny klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid. Dlatego, jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid. Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro. Silne induktory enzymów Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25% u dorosłych i o 17% u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Pozostałe Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego, uważa się, że znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Lekarze powinni omówić z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi lakozamid kwestie dotyczące planowania rodziny i antykoncepcji (patrz punkt „Ciąża”). Jeśli kobieta podejmie decyzję o zajściu w ciążę, należy ponownie uważnie przeanalizować stosowanie lakozamidu. Ciąża Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3% obserwowane w ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktu leczniczego. Karmienie piersi? Lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków dzieci niemowląt. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia lakozamidem.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była mniej niż dwa razy większa od ekspozycji na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia. W związku z tym, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lakozamid wpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło co najmniej 1 działanie niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego). Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej. Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z OUN i układem pokarmowym. Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki większe niż 400 mg do 800 mg, nie różniły się klinicznie od działań występujących u pacjentów po podaniu zalecanych dawek lakozamidu. Obserwowane objawy po przyjęciu dawki większej niż 800 mg to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu. Postępowanie Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX18 Mechanizm działania Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Działania farmakodynamiczne Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. W eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po 0,5 godzinie do 4 godzin. Tabletki i syrop doustny lakozamidu są biorównoważne. Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%. Metabolizm 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany. Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy w ilości mniejszej niż 30%.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków w moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były wykrywane w moczu (0,5–2%). Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego. Eliminacja Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów Płeć W badaniach klinicznych wykazano, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość Cmax nie zmieniła się. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy). Większa ekspozycja częściowo wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu spowodowało około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań z udziałem 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy z tych badań przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem – z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno – w populacji mieszanej. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę. Typowy klirens osoczowy oszacowano na 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h i 1,34 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosił 1,74 l/h. Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad PGTCS wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje. Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie u szczurów, po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż w trakcie ekspozycji klinicznej. Zmiany te dotyczyły zwiększenia masy narządu, przerostu hepatocytów, zwiększenia stężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Oprócz przerostu hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwych urodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy. Narażenie układowe było podobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować możliwą toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu. Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową. U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym było podobne do spodziewanego po narażeniu klinicznym. U młodych psów przejściowe i związane z dawką objawy kliniczne OUN zaczęły się pojawiać po narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Lacosamide Neuraxpharm, 50 mg: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH-21) Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90) Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Indygotyna, lak (E132) Lacosamide Neuraxpharm, 100 mg: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21) Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90) Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Lacosamide Neuraxpharm, 150 mg: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21) Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90) Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Lacosamide Neuraxpharm, 200 mg: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21) Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90) Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Lacosamide Neuraxpharm, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium. Każde opakowanie zawiera 14, 56, 84 lub 168 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.