Menu

Atazanawir – mechanizm działania

Atazanawir to substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych i dzieci. Jego skuteczność wynika z unikalnego mechanizmu hamowania namnażania wirusa, co pozwala ograniczyć postęp choroby i wspierać układ odpornościowy. Poznaj, jak atazanawir działa w organizmie, jak jest wchłaniany, rozprowadzany, metabolizowany oraz wydalany, a także jak potwierdzono jego skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach przedklinicznych.

Spis treści

Czym jest mechanizm działania atazanawiru?

Mechanizm działania substancji czynnej, takiej jak atazanawir, oznacza sposób, w jaki lek wpływa na organizm, aby osiągnąć swoje działanie lecznicze. Zrozumienie tego mechanizmu jest kluczowe, bo pozwala wyjaśnić, jak lek działa w organizmie i dlaczego jest stosowany w leczeniu określonych chorób¹. W przypadku atazanawiru, lek ten należy do grupy inhibitorów proteazy i jest wykorzystywany przede wszystkim w terapii zakażenia wirusem HIV-1, najczęściej w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi².

Warto wspomnieć o dwóch pojęciach: farmakodynamika i farmakokinetyka. Farmakodynamika opisuje, jak lek działa na organizm – czyli co lek robi z organizmem, a farmakokinetyka – jak organizm przetwarza lek, czyli co organizm robi z lekiem. Oba te zagadnienia są istotne dla zrozumienia, dlaczego i jak atazanawir skutecznie hamuje namnażanie wirusa HIV³.

Jak atazanawir działa w organizmie? (działanie na poziomie komórkowym)

Atazanawir to lek należący do tzw. inhibitorów proteazy – specjalnej grupy leków przeciwwirusowych. Jego głównym zadaniem jest blokowanie enzymu zwanego proteazą HIV-1. Ten enzym jest niezbędny dla wirusa, aby mógł się namnażać i zarażać kolejne komórki w organizmie¹³.

Atazanawir hamuje przetwarzanie wirusowych białek Gag-Pol w zakażonych komórkach.
W wyniku tego procesu nie powstają dojrzałe cząstki wirusa HIV, co uniemożliwia im dalsze zakażanie nowych komórek.
Dzięki temu liczba wirusów we krwi spada, a układ odpornościowy ma szansę lepiej funkcjonować.

Działanie atazanawiru jest skuteczne wobec różnych szczepów wirusa HIV-1, a także HIV-2 w badaniach laboratoryjnych¹. W praktyce lek stosuje się zwykle razem z innymi substancjami czynnymi, np. rytonawirem lub kobicystatem, które wspomagają jego działanie poprzez zwiększenie stężenia atazanawiru we krwi³.

Ważne: Atazanawir jest najczęściej stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, takimi jak rytonawir lub kobicystat. Ich obecność zwiększa skuteczność atazanawiru, ponieważ spowalniają jego rozkład w organizmie, co prowadzi do wyższych i stabilniejszych stężeń leku we krwi. To ważne, ponieważ odpowiednie stężenie leku jest kluczowe dla zahamowania namnażania wirusa HIV i uniknięcia rozwoju oporności na leczenie³¹.

Losy atazanawiru w organizmie (wchłanianie, rozkład, wydalanie)

Farmakokinetyka atazanawiru opisuje, jak lek jest wchłaniany, rozprowadzany, rozkładany i wydalany z organizmu⁴. Te informacje pomagają zrozumieć, jak długo lek działa i jak należy go stosować, by był skuteczny.

Wchłanianie: Po podaniu doustnym, atazanawir osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu około 2–2,5 godziny⁴.
Pokarm: Lek najlepiej przyjmować z posiłkiem, ponieważ jedzenie zwiększa jego wchłanianie i zmniejsza różnice w ilości leku, która trafia do organizmu⁵.
Dystrybucja: Atazanawir wiąże się w ok. 86% z białkami krwi, a po wielokrotnym podaniu wykryto go także w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu⁶.
Metabolizm: W wątrobie atazanawir jest rozkładany głównie przez enzym CYP3A4 do nieaktywnych produktów⁶.
Wydalanie: Lek usuwany jest przede wszystkim z kałem (ok. 79%), a w mniejszym stopniu z moczem (ok. 13%). W postaci niezmienionej w kale i moczu znajduje się odpowiednio ok. 20% i 7% dawki⁷.
Czas działania: Średni czas półtrwania atazanawiru (czyli czas, w którym ilość leku we krwi zmniejsza się o połowę) wynosi około 12 godzin przy stosowaniu z rytonawirem⁷.

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę

Niewydolność nerek: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. podczas dializ) ilość atazanawiru w organizmie może być mniejsza o 30–50%, choć dokładny mechanizm nie jest znany⁸.
Niewydolność wątroby: U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek utrzymuje się dłużej i osiąga wyższe stężenia. U tych pacjentów należy zachować ostrożność⁹.
Wiek i płeć: Nie zaobserwowano istotnych różnic w działaniu leku związanych z wiekiem lub płcią¹⁰.
Ciąża: W ciąży stężenie atazanawiru może być nieco niższe, ale po porodzie wzrasta nawet o 26–40% w porównaniu do okresu ciąży¹¹.
Dzieci: U młodszych dzieci lek jest wydalany szybciej, ale po zastosowaniu odpowiednich dawek osiąga się podobne stężenia jak u dorosłych¹².

Badania przedkliniczne atazanawiru

Przedkliniczne badania atazanawiru przeprowadzano na zwierzętach, aby ocenić bezpieczeństwo jego stosowania¹³. W badaniach tych zaobserwowano, że lek wpływał głównie na wątrobę, powodując wzrost stężenia bilirubiny i enzymów wątrobowych, a także zmiany w komórkach wątroby. W bardzo dużych dawkach (wielokrotnie wyższych niż stosowane u ludzi) odnotowano u niektórych zwierząt zmiany w cyklu płodności i przejściowe zmniejszenie masy ciała potomstwa, ale nie stwierdzono działania uszkadzającego płód ani rakotwórczego istotnego dla ludzi¹⁴.

Nie wykazano działania genotoksycznego (uszkadzającego materiał genetyczny) u ludzi w warunkach terapeutycznych.
W badaniach laboratoryjnych atazanawir w bardzo dużych stężeniach wpływał na niektóre parametry pracy serca, ale znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
Nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność, choć zmieniał cykle rozrodcze u szczurów¹⁴.

Ważne:

Atazanawir wykazuje skuteczne działanie przeciwko wirusowi HIV-1 u dorosłych i dzieci, ale nie jest skuteczny wobec szczepów wirusa, które mają wiele mutacji powodujących oporność na inhibitory proteazy.
Wydalanie leku i jego skuteczność mogą być inne u osób z poważnymi chorobami nerek lub wątroby – w takich przypadkach konieczne jest szczególne monitorowanie leczenia.
Niektóre działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach, jak wpływ na wątrobę czy serce, nie zostały uznane za istotne dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pozwoliły na szerokie zastosowanie atazanawiru w leczeniu HIV u różnych grup pacjentów.

Podsumowanie: Atazanawir jako skuteczny inhibitor namnażania wirusa HIV

Atazanawir jest nowoczesnym lekiem przeciwwirusowym, który skutecznie hamuje namnażanie wirusa HIV-1 poprzez blokowanie niezbędnego enzymu – proteazy. Dzięki temu uniemożliwia tworzenie nowych, zakaźnych cząstek wirusa i wspiera odbudowę układu odpornościowego. Lek jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, szczególnie gdy jest przyjmowany z jedzeniem, a jego rozkład i wydalanie odbywają się głównie przez wątrobę i przewód pokarmowy. Przedkliniczne badania potwierdziły bezpieczeństwo stosowania atazanawiru w zalecanych dawkach, a jego skuteczność została udowodniona w licznych badaniach klinicznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dzięki tym właściwościom atazanawir stanowi ważny element nowoczesnych terapii zakażenia HIV-1¹⁴¹³.

Pytania i odpowiedzi

Jak działa atazanawir na wirusa HIV?

Atazanawir blokuje enzym proteazę HIV-1, przez co uniemożliwia powstawanie dojrzałych cząstek wirusa i dalsze zakażanie komórek¹.

Jak długo atazanawir działa w organizmie?

Czas półtrwania atazanawiru wynosi około 12 godzin przy stosowaniu z rytonawirem, co pozwala na podawanie leku raz na dobę².

Czy atazanawir można stosować z innymi lekami?

Tak, najczęściej atazanawir jest stosowany z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, np. z rytonawirem lub kobicystatem, które wzmacniają jego działanie³.

Czy atazanawir jest bezpieczny dla dzieci?

Atazanawir jest stosowany u dzieci powyżej 3 miesiąca życia (proszek doustny) i powyżej 6 lat (kapsułki), po odpowiednim dostosowaniu dawki do masy ciała⁴.

Wpływ pokarmu na działanie atazanawiru

Atazanawir najlepiej przyjmować z jedzeniem, ponieważ pokarm zwiększa jego wchłanianie i ogranicza wahania stężenia leku we krwi. Dzięki temu działanie leku jest bardziej przewidywalne i skuteczne. Warto zwrócić uwagę, że posiłki bogate w tłuszcz mogą wydłużyć czas wchłaniania leku, ale nie zmniejszają jego skuteczności¹.

Atazanawir u dzieci i kobiet w ciąży

Atazanawir jest stosowany również u dzieci i kobiet w ciąży. U dzieci lek szybciej się wydala, dlatego dawki są odpowiednio dostosowywane do masy ciała. U kobiet w ciąży stężenia atazanawiru mogą być nieco niższe, natomiast po porodzie stężenie leku wzrasta, co wymaga odpowiedniego monitorowania leczenia².

Ryzyko rozwoju oporności wirusa HIV

W trakcie leczenia atazanawirem może dojść do rozwoju oporności wirusa HIV, zwłaszcza jeśli lek jest przyjmowany nieregularnie lub w niewłaściwych dawkach. Oporność polega na tym, że wirus uczy się omijać działanie leku, co zmniejsza skuteczność terapii. Dlatego ważne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania³.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Atazanawir to lek stosowany w terapii zakażenia HIV-1, dostępny w różnych postaciach i dawkach. Dawkowanie tego leku różni się w zależności od wieku, masy ciała, postaci farmaceutycznej oraz współistniejących chorób, dlatego tak ważne jest dobranie odpowiedniego schematu leczenia. W tym opisie przedstawiamy jasne i szczegółowe informacje na temat schematów dawkowania atazanawiru dla dorosłych, dzieci oraz osób ze szczególnymi potrzebami zdrowotnymi.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Atazanawir to lek stosowany w terapii zakażenia HIV, który – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Najczęściej są one łagodne i dotyczą przewodu pokarmowego lub zmian w kolorze skóry i oczu. Część działań niepożądanych może mieć związek z dawką, długością stosowania lub indywidualnymi cechami pacjenta, a ich profil zależy także od stosowanej postaci leku i połączenia z innymi substancjami. Poznaj szczegóły dotyczące możliwych działań niepożądanych atazanawiru, aby być dobrze poinformowanym podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Atazanawir, darunawir i lopinawir należą do tej samej grupy leków – inhibitorów proteazy, które odgrywają kluczową rolę w leczeniu zakażenia HIV-1. Choć ich działanie polega na hamowaniu namnażania wirusa, różnią się one pod względem wskazań, bezpieczeństwa stosowania w różnych grupach pacjentów oraz możliwych interakcji z innymi lekami. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi trzema substancjami czynnymi – ich mechanizmy działania, zastosowanie w terapii, przeciwwskazania oraz aspekty bezpieczeństwa u dzieci, kobiet w ciąży czy osób z chorobami nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Atazanawir to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV. Wyróżnia się korzystnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu do innych leków z tej grupy, jednak wymaga zachowania ostrożności u określonych pacjentów, szczególnie z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Ważne są również interakcje z innymi lekami oraz potencjalne skutki uboczne, które mogą wystąpić u niektórych osób.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Atazanawir to nowoczesny lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych i dzieci. Dzięki swojemu działaniu hamuje namnażanie wirusa, ale nie każdy może go przyjmować. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zabronione, w innych wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania do stosowania atazanawiru oraz sytuacje, w których należy być wyjątkowo czujnym podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Atazanawir to lek stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, który można podawać dzieciom już od 3. miesiąca życia w postaci proszku doustnego, a od 6. roku życia w postaci kapsułek. Bezpieczeństwo jego stosowania u najmłodszych pacjentów wymaga szczególnej uwagi – zarówno ze względu na różnice w metabolizmie, jak i ryzyko wystąpienia specyficznych działań niepożądanych, takich jak zmiany w pracy serca czy zaburzenia gospodarki metabolicznej. W tym opisie znajdziesz praktyczne informacje na temat stosowania atazanawiru u dzieci, dawkowania w zależności od wieku i masy ciała oraz najważniejszych środków ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Atazanawir to lek przeciwwirusowy, który znajduje zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Chociaż większość osób przyjmujących atazanawir nie odczuwa poważnych zaburzeń koncentracji czy koordynacji, to jednak w trakcie stosowania tego leku mogą pojawić się zawroty głowy. Jest to ważna informacja dla osób prowadzących pojazdy i obsługujących maszyny, ponieważ nawet niewielkie objawy mogą wpływać na bezpieczeństwo codziennych czynności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ niektóre substancje mogą wpływać na rozwój dziecka. Atazanawir, lek przeciwwirusowy wykorzystywany w terapii zakażenia HIV, ma określone zasady dotyczące bezpieczeństwa stosowania u kobiet ciężarnych oraz karmiących piersią. W poniższym opisie znajdziesz rzetelne i jasne informacje na temat możliwego wpływu atazanawiru na ciążę, laktację oraz płodność, oparte wyłącznie na oficjalnych źródłach.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Atazanawir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 3. miesiąca życia. Jego skuteczność wynika z działania blokującego namnażanie wirusa, co pozwala na skuteczną kontrolę zakażenia i poprawę jakości życia pacjentów. Atazanawir najczęściej stosowany jest w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi i wymaga indywidualnego dopasowania schematu leczenia do potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie atazanawiru, leku stosowanego w leczeniu zakażenia HIV, rzadko prowadzi do ciężkich objawów, jednak może powodować charakterystyczne dolegliwości, takie jak żółtaczka czy zmiany w pracy serca. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki, ważne jest szybkie rozpoznanie objawów i wdrożenie odpowiedniego postępowania, nawet jeśli początkowo nie występują żadne niepokojące sygnały.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%) Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3).
*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%) Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3).
*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%) Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3).
*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%) Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3).
*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) (produkt roślinny)  ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny) Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5):  kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5)  syldenafil – gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.4 i 4.5 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)  symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)  substraty CYP3A4 lub izoenzym UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym:  alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)  amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)  astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)  cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)  pochodne ergotaminy (np.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)  pimozyd, kwetiapina (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)  tikagrelor (inhibitor agregacji płytek)  triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5). Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Wybór produktu EVOTAZ u pacjentów dorosłych powinien opierać się na wynikach testów indywidualnej oporności wirusa oraz na wcześniejszym przebiegu leczenia pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. EVOTAZ należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Atazanawir Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększone stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz punkt 4.8). Jeżeli równocześnie stosowane jest leczenie przeciwwirusowe w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby lub z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Kobicystat Nie badano kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek EVOTAZ nie jest zalecany u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na szacowany klirens kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt EVOTAZ pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jeden lub więcej leków stosowanych jednocześnie wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir; patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Atazanawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego jest mało prawdopodobne, by można je było w znacznym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualne dane są niewystarczające, by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), EVOTAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy EVOTAZ jest zalecany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)). Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej i zaburzenia metaboliczne Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia). Odległe następstwa tych reakcji nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmie nie jest pełna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii wiąże się z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami związanymi z lekiem, takimi jak długość trwania leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena kliniczna powinna obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART) (w tym to, które zawiera atazanawir) jest związane z dyslipidemią. Należy wziąć pod uwagę oznaczanie na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym stopniu niż porównywane leki. Znaczenie kliniczne takich zmian nie zostało wykazane, przy braku badań oceniających specyficznie czynniki ryzyka chorób układu krążenia. Podczas wyboru leczenia przeciwretrowirusowego musi być przede wszystkim brana pod uwagę skuteczność przeciwwirusowa. Zaleca się zapoznanie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania dyslipidemii.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Hiperglikemia Odnotowano przypadki nowo wykrytej cukrzycy, występowanie hiperglikemii lub nasilenie objawów istniejącej cukrzycy u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. U niektórych z tych pacjentów hiperglikemia miała ciężki przebieg i niekiedy towarzyszyła jej kwasica ketonowa. U wielu z tych pacjentów występowały inne choroby, a niektóre z nich wymagały podawania produktów leczniczych sprzyjających rozwojowi cukrzycy lub hiperglikemii. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących EVOTAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu EVOTAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i indynawiru nie było badane i jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii .
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie produktem EVOTAZ lub jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym atazanawir. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem produktu EVOTAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem EVOTAZ. Skojarzone stosowanie z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi Produkt EVOTAZ jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z produktami zawierającymi takie same substancje czynne, w tym atazanawir, kobicystat, ani też z produktami złożonymi o ustalonych dawkach zawierającymi kobicystat. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych (tj. z innym inhibitorem proteazy lub elwitegrawirem), ponieważ nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i ich jednoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) innych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ równocześnie z innymi inhibitorami proteazy. Ponieważ jednym ze składników produktu EVOTAZ jest atazanawir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5). Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z rytonawirem lub produktami leczniczymi zawierającymi rytonawir ze względu na podobne działanie farmakologiczne kobicystatu i rytonawiru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5), ponieważ, oprócz zmniejszonych stężeń atazanawiru w osoczu na skutek indukowania CYP3A4, zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu mogłoby spowodować, że będą one niewystarczające do osiągnięcia odpowiedniego wzmocnienia właściwości farmakologicznych atazanawiru.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru). Zwiększone stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu mogą powodować nasilenie lub wydłużenie działania leczniczego lub działania niepożądane. W przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A takie większe stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu lub zakończonych zgonem działań niepożądanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Podawanie produktu EVOTAZ jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens atazanawiru i kobicystatu, powodując zwiększenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu (patrz punkt 4.5). W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku zmiany leczenia atazanawirem wzmocnionym rytonawirem na produkt EVOTAZ, należy zachować ostrożność w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem EVOTAZ, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.5). Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ponieważ atazanawir jest składnikiem produktu EVOTAZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z atorwastatyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil lub awanafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt EVOTAZ. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu EVOTAZ, chyba że ocena korzyści w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ z warfaryną może powodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu krwawienie z powodu zwiększenia stężenia warfaryny w osoczu i zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu EVOTAZ z inhibitorami pompy protonowej (PPI) ze względu na zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH w żołądku związanym ze stosowaniem PPI (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Brak zaleceń dotyczących dawkowania odnośnie stosowania produktu EVOTAZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (niehormonalnych) metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji produktu EVOTAZ. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych stosowanych osobno mogą wystąpić po zastosowaniu produktu EVOTAZ. Złożone lub nieznane mechanizmy interakcji leków uniemożliwiają ekstrapolację interakcji lekowych rytonawiru na niektóre interakcje lekowe kobicystatu. Dlatego też przedstawione zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania atazanawiru i innych produktów leczniczych mogą być różne w zależności od tego, czy atazanawir wzmocniony jest rytonawirem, czy kobicystatem. W szczególności atazanawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukowanie CYP3A (patrz punkt 4.3 oraz tabela interakcji). Należy zachować ostrożność, gdy po raz pierwszy podczas leczenia środek wzmacniający właściwości farmakologiczne jest zmieniany z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na atazanawir i kobicystat Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Kobicystat jest substratem CYP3A i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych zawierających rytonawir lub kobicystat, które są silnymi inhibitorami CYP3A, może powodować dodatkowe wzmocnienie ich właściwości oraz zwiększać stężenie atazanawiru w osoczu.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu. Do takich leków należą między innymi: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz Tabela 1). Równoczesne podawanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Do takich leków należą między innymi: etrawiryna, newirapina, efawirenz, boceprewir, flutykazon i bozentan (patrz Tabela 1). Produkty lecznicze, na które może mieć wpływ atazanawir i kobicystat Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1. Atazanawir jest słabym do umiarkowanego inhibitorem CYP2C8.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
W badaniach in vivo wykazano, że atazanawir nie indukuje swojego własnego metabolizmu ani nie nasila biotransformacji niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym opartym na mechanizmie inhibitorem CYP3A i jest słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje nośniki: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie przewiduje się, aby kobicystat hamował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie przewiduje się, aby kobicystat indukował CYP3A4 lub P-gp. W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są substratami CYP3A i charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym oraz których zwiększone stężenia w osoczu może być związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
Do takich produktów leczniczych należą: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, kolchicyna, dronedaron, pochodne sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina), lowastatyna, midazolam przyjmowany doustnie, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, symwastatyna, syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, tikagrelor, terfenadyna i triazolam (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i (lub) UGT1A1 w osoczu. Stosowanie produktu EVOTAZ u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami nośników, takich jak P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem EVOTAZ i substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19. Tabela interakcji W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje pomiędzy produktem EVOTAZ a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Zalecenia przedstawione w Tabeli 1 oparte są na badaniach interakcji atazanawiru stosowanego bez środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne, atazanawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, bądź stanowią przewidywane interakcje ze względu na spodziewaną skalę takich interakcji oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ. W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 1, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Table 1: Interakcje między produktem EVOTAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ w skojarzeniu z innymi inhibitoramiproteazy, ponieważ jednoczesne podawanie może nie zapewnić odpowiedniej ekspozycji na inhibitor proteazy.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej niezwiązanej z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem. Na podstawie uzyskanych danych i przy założeniu, że kobicystat nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTI, nie oczekuje się istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze podczas ich jednoczesnego stosowania zproduktem EVOTAZ.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg, stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej(atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane)i stawudyną.Mechanizmem interakcji jest zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozynyi stawudyny. Dydanozynę należy przyjmować na czczo 2 godziny po produkcie EVOTAZ przyjętym z posiłkiem. Nie przewiduje się, aby jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ ze stawudyną powodowało znaczące zmiany ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej(atazanawir 400 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓40%↓26%)Dydanozyna Cmax ↓36% (↓45%↓26%)Dydanozyna Cmin ↑13% (↓9%↑41%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednak podawanie z pokarmem zmniejszało stężeniadydanozyny.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↓25% (↓30%↓19%)Atazanawir Cmax ↓21% (↓27%↓14%)Atazanawir Cmin ↓40% (↓48%↓32%)Tenofowir:AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu spowoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu.Tenofowir:AUC: ↑23%Cmin: ↑55%Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i tenofowirem jest nieznany. Tenofowir może zmniejszać AUC i Cmin atazanawiru. W przypadku jednoczesnego stosowaniaz tenofowirem zaleca się, aby produkt EVOTAZ i tenofowir w dawce 300 mg przyjmować razem z posiłkiem. Atazanawir zwiększa stężenia tenofowiru. Zwiększone stężenia mogą nasilać związanez tenofowirem działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Pacjentów otrzymujących tenofowir należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z tenofowirem.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) AtazanawirAtazanawir AUC ↓74% (↓78%↓68%)Atazanawir Cmax ↓59% (↓77%↓49%)Atazanawir Cmin ↓93% (↓95%↓90%) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z efawirenzem. Efawirenz zmniejsza stężenia atazanawiru i przewiduje się zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu. Może to powodować utratę działania terapeutycznego produktu EVOTAZ i rozwój oporności na atazanawir (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg w dawcejednorazowej(kobicystat 150 mg raz na dobę) Efawirenz:AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)Cmin: Nie określoneMechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem a atazanawirem lub efawirenzem a kobicystatem polega na indukcji CYP3A4przez efawirenz.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Etrawiryna Podczas skojarzonego stosowania etrawiryny i produktu EVOTAZ przewiduje się zmniejszenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez etrawirynę. Stosowanie produktu EVOTAZ jednocześnie z etrawiryną nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na atazanawir.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobęz rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzone upacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC ↑25% (↑17%↑34%)Newirapina Cmax ↑17% (↑9%↑25%)Newirapina Cmin ↑32% (↑22%↑43%)Atazanawir AUC ↓42% (↓52%↓29%)Atazanawir Cmax ↓28% (↓40%↓14%)Atazanawir Cmin ↓72% (↓80%↓60%)Podczas skojarzonego stosowania newirapiny i kobicystatu przewiduje się zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu, podczas gdy stężenia newirapiny w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez newirapinę i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawiri kobicystat. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZi newirapiny, może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ oraz do rozwoju oporności na atazanawir.Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie newirapiny i produktu EVOTAZ może zwiększać stężenia newirapiny w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań toksycznych związanychz newirapiną (patrz punkt 4.4).
Rylpiwiryna Przewiduje się, że produkt EVOTAZ będzie zwiększał stężenia rylpiwiryny w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A. Produkt EVOTAZ można podawać jednocześnie z rylpiwiryną bez modyfikowania dawek, ponieważ przewidywane zwiększenie stężenia rylpiwiryny nie jest uznawane zaistotne klinicznie.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Inhibitory integrazy
Dolutegrawir Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń dolutegrawiru w osoczu. Nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktu EVOTAZ.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu UGT1A1 przez atazanawir. EVOTAZ i dolutegrawir mogą być stosowane bez dostosowania dawki.
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg) Raltegrawir AUC ↑72% Raltegrawir Cmax ↑53% Raltegrawir C12hr ↑95%Mechanizm polega na hamowaniu UGT1A1 przezatazanawir. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Antagoniści CCR5
Marawirok Marawirok jest substratem CYP3A i jego stężenie w osoczu zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A.Nie przewiduje się, aby marawirok miał wpływ na stężenia atazanawirui kobicystatu.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania marawiroku i produktu EVOTAZ pacjenci powinni otrzymywać marawirok w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla marawiroku.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę(atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg raz na dobę) boceprewir AUC ↔5% boceprewir Cmax ↔7% boceprewir Cmin ↔18%atazanawir AUC ↓35% atazanawir Cmax ↓25% atazanawir Cmin ↓49%Jednoczesne stosowanie boceprewiru z atazanawirem i rytonawirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Mechanizm interakcji jest nieznany. Skojarzone stosowanie boceprewiru i produktu EVOTAZ nie jest zalecane.
Symeprewir Przewiduje się, że EVOTAZ zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu. Symeprewir może zwiększać stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A. Nie zaleca stosowania produktu EVOTAZ jednocześnie z symeprewirem.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Telaprewir 750 mg trzy razy nadobę(atazanawir/rytonawir 300/100 mg raz na dobę) Telaprewir AUC ↓20% (↓24%↓15%)Telaprewir Cmax ↓21% (↓26%↓16%)Telaprewir Cmin ↓15% (↓25%↓2%) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki telaprewiru.Zaleca się monitorowanie klinicznei laboratoryjne hiperbilirubinemii.
Atazanawir AUC ↑17% (↓3%↑43%)Atazanawir Cmax ↓15% (↓27%↓2%)Atazanawir Cmin ↑85% (↑40%↑144%)
Telaprewir 750 mg trzy razy nadobę(kobicystat 150 mg raz na dobęw skojarzeniu z elwitegrawirem) Telaprewir AUC ↔ Telaprewir Cmax ↔ Telaprewir Cmin ↔
Kobicystat AUC ↔Kobicystat Cmax ↔Kobicystat Cmin ↑232%

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) Należy rozważyć alternatywne antybiotyki.
14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin↓62% (↓66% ↓58%)
Atazanawir AUC ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)
Klarytromycyna może zwiększać stężenia atazanawirui kobicystatu. Przewiduje się zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem EVOTAZ.
Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) kobicystat orazklarytromycynę.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego stężenia metforminy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem EVOTAZ. U pacjentów przyjmujących produkt EVOTAZ zaleca się ich dokładne monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Należy zachować ostrożność. Nie są dostępne szczegółowe zalecenia

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem, jak i substratem CYP3A4.Stężenia ketokonazolu, itrakonazolu i (lub) kobicystatu mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub itrakonazolu z produktem EVOTAZ.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir, kobicystat iketokonazol lub itrakonazol. dotyczące dawkowania ketokonazolu lub itrakonazoluw przypadku podawania tych leków jednocześnie z produktem EVOTAZ.Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie, dawka dobowa ketokonazolu lub itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.
Worykonazol Działania nie są znane. Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem EVOTAZ, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.4). Monitorowanie kliniczne może być konieczne w razie jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawirui flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie stosowania atazanawiru z rytonawirem jednocześnie z flukonazolem.Stężenie flukonazolu może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniaz kobicystatem. Zaleca się monitorowanie kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Kolchicyna Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ, stężenia kolchicyny w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie należy stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z kolchicyną.Zalecana dawka kolchicyny w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek lubwątroby: zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lubprzerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu EVOTAZ.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy na tydzień(atazanawir 300 mg raz na dobę zrytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%↑84%)*Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%↑206%)*Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%↑87%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC↑990% (↑714% ↑1361%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax↑677% (↑513% ↑883%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%)** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutynyi 25-O-deacetylo-ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZi ryfabutyny. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę zaleca się zwiększyć kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jesttolerowana. Należy pamiętać, że

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Ryfabutyna 150 mg co drugi dzień, elwitegrawir 150 mg raz na dobę i kobicystat 150 mg raz na dobę Kobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓66%Ryfabutyna:AUC: ↔8%Cmax: ↔9%Cmin: ↔%25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↑525%Cmax: ↑384%Cmin: ↑394%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP34A przez atazanawir i kobicystat.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% AUC atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez ryfampicynę. Ryfampicyna istotnie zmniejsza stężenie atazanawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ oraz do rozwoju oporności na atazanawir. Skojarzenie ryfampicyny i produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWASOWOŚĆ
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych HIV Atazanawir AUC ↓18% (↓25%↑1%)Atazanawir Cmax ↓20% (↓32%↓7%)Atazanawir Cmin ↔1% (↓16%↑18%) U pacjentów, którzy nie przyjmują tenofowiru, produkt EVOTAZ przyjmowany raz na dobę, podczas posiłków, należy przyjmować równocześnie z dawką antagonisty receptora H2 i (lub) co najmniej 10 godzin później. Dawka antagonisty receptora H2 nie powinna być większa od dawki porównywalnej z 20 mgfamotydyny dwa razy na dobę.
Z tenofowirem 300 mg raz na dobę

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg, rytonawir 100 mg, tenofowir 300 mg raz na dobę, jednoczesne podanie) Atazanawir AUC ↓10% (↓18%↓2%)Atazanawir Cmax ↓9% (↓16%↓1%)Atazanawir Cmin ↓19% (↓31%↓6%)Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu antagonistów receptoraH2. U pacjentów, który przyjmują tenofowir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ jednocześniez antagonistami receptora H2.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę, 2 godziny po omeprazolu) Atazanawir AUC ↓94% (↓95%↓93%)Atazanawir Cmax ↓96% (↓96%↓95%)Atazanawir Cmin ↓95% (↓97%↓93%) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZz inhibitorami pompy protonowej.
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, 2 godziny po omeprazolu) Atazanawir AUC ↓76% (↓78%↓73%)Atazanawir Cmax ↓72% (↓76%↓68%)Atazanawir Cmin ↓78% (↓81%↓74%)
Omeprazol 20 mg raz ma dobę rano (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę po południu, 12 godzin po omeprazolu) Atazanawir AUC ↓42% (↓66%↓25%)Atazanawir Cmax ↓39% (↓64%↓19%)Atazanawir Cmin ↓46% (↓59%↓29%)Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompyprotonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu EVOTAZ z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku zwiększenia pH sokużołądkowego. EVOTAZ należy podawać2 godziny przed podaniem lub 1 godzinę po podaniu lekówzobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONISTA RECEPTORA ALFA-1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może powodować niedociśnienie.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przezatazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia warfaryny w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Stosowanie jednocześnie z produktem EVOTAZ może prowadzić do ciężkiego i (lub) zagrażającego życiu krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na warfarynę. Nie badano takiego skojarzenia leków. Zaleca się monitorowanie INR(międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego).
Rywaroksaban Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i rywaroksabanu może powodować zwiększenie ekspozycji na rywaroksabani może prowadzić do zwiększenia krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i P-gpprzez kobicystat. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i rywaroksabanu.
Dabigatran Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ może wpływać na stężenia dabigatranu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu z inhibitorami P-gp zaleca się monitorowanie kliniczne.Badanie krzepliwości pomaga zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Tikagrelor Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i tikagreloru może zwiększać stężenia tego leku przeciwzakrzepowego.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A i (lub) glikoproteiny P przez atazanawiri kobicystat. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tikagrelorem jest przeciwwskazane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np. prasugrel) (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Przewiduje się, że te leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężeniaatazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez lek przeciwpadaczkowy. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi lekami przeciwpadaczkowymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
AstemizolTerfenadyna Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny. Jednoczesne stosowanie produktuEVOTAZ z astemizolemi terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z irynotekanem należy ściśle monitorować pacjentów w związku z działaniami niepożądanymi związanymi zirynotekanem.
Dazatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez kobicystat. Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktemEVOTAZ mogą być zwiększone, co może powodować nasilenie działań niepożądanych zwykle związanych z tymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.
Leki immunosupresyjne

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków immunosupresyjnych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ zaleca się częstsze monitorowanie stężenia terapeutycznego leków immunosupresyjnych.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
PimozydKwetiapina Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie pimozydu lub kwetiapiny z produktem EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Dyzopiramid Flekainid Meksyletyna Propafenon Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego tych produktów leczniczych, jeśli stosowane są jednocześnie z produktem EVOTAZ.
Amiodaron Dronedaron Chinidyna Lidokaina stosowana ogólnoustrojowo Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przezatazanawir i kobicystat. Amiodaron, dronedaron, chinidyna i lidokaina stosowana ogólnoustrojowo mają wąski indeks terapeutyczny i są przeciwwskazane ze względu na możliwe hamowanie CYP3A przez EVOTAZ (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza) i kobicystat (150 mg dawki wielokrotne) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia digoksyny w osoczu mogą być zwiększone.Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑41%Cmin: nie określoneMechanizm interakcji polega nahamowaniu P-gp przez kobicystat. Maksymalne stężenie digoksyny zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z kobicystatem. Podczas podawania jednocześniez produktem EVOTAZ należy stopniowo dostosować dawkę digoksyny i monitorować jej stężenia. Należy rozpoczynać leczenie od najmniejszej dawki digoksyny.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Metoprolol Tymolol Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężeniabeta-adrenolityków mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP2D6 przezkobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawkibeta-adrenolityków.
Antagoniści kanałów wapniowych
Beprydyl Nie należy stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mająwąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC ↑125% (↑109%↑141%)Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%↑119%)Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PRw porównaniu do samego atazanawiru.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Ekspozycja na diltiazem oraz jego metabolit, deacetylodiltiazem jest zwiększona w przypadku podawania tego leku jednocześnie z atazanawirem, który jest składnikiem produktu EVOTAZ. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej diltiazemu o 50% i zaleca się monitorowanie EKG.
Amlodypina Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych antagonistów kanałów wapniowych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć stopniowe dostosowanie dawki antagonistów kanałów wapniowych.Zaleca się monitorowanie EKG.Podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczychz produktem EVOTAZ zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Antagoniści receptorów endotelinowych
Bozentan Jednoczesne stosowanie bozentanu z kobicystatem może prowadzić do zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez bozentan. Stężenia atazanawiru w osoczu mogą zmniejszać się wskutek zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
KORTYKOSTEROIDY
Flutykazonu propionian Jednoczesne stosowanie wziewnego lub donosowego flutykazonu i produktu EVOTAZ może zwiększać stężenia flutykazonu w osoczu powodując zwiększenie stężeń kortyzoluw surowicy.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu propionianu lub innych glikokortykosteroidówwziewnych lub donosowych, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć alternatywne postępowanie, zwłaszczaw przypadku długotrwałegoleczenia.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Inne leki przeciwdepresyjne:
Trazodon Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia trazodonu w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Jeśli trazodon stosowany jest jednocześnie z produktem EVOTAZ, skojarzenie takie należy stosować z ostrożnością i rozważyć zastosowanie mniejszej dawki trazodonu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
ZABURZENIA EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil Tadalafil Wardenafil Awanafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitora PDE5 oraz nasilenia działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5, takich jak: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm.Mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5w zaburzeniach erekcji jednocześnie z produktem EVOTAZ (patrzpunkt 4.4).W leczeniu zaburzeń erekcji zaleca się, aby w przypadku skojarzonego podawania z produktem EVOTAZ syldenafil stosować ostrożniew zmniejszonej dawce 25 mg co48 godzin; tadalafil należy stosować ostrożnie w zmniejszonej dawce10 mg co 72 godziny; wardenafil należy stosować ostrożnie w zmniejszonej dawce nie większej niż 2,5 mg co 72 godziny.Należy zwiększyć częstość monitorowania działań niepożądanych.Jednoczesne stosowanie awanafilu i produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tejtabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktuEVOTAZ z syldenafilem.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z zielem dziurawca zwyczajnego może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia kobicystatu i atazanawiru w osoczu. Działanie to może być wynikiem indukcji CYP3A4.Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego irozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Progestyn/estrogen Podczas jednoczesnego stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających te lekiz atazanawirem, stężenia etynyloestradiolu i noretyndronu są zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu metabolizmu przez atazanawir.Wpływ jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZna progestyn i estrogen jest nieznany. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Zaleca się alternatywną (niehormonalną), skuteczną metodę antykoncepcji.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
SymwastatynaLowastatyna Metabolizm symwastatynyi lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4 i jednoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może powodowaćzwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem EVOTAZ jest przeciwwskazane ze względu nazwiększone ryzyko miopatii, w tymrabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest także metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem EVOTAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa(patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowaniaz inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9.Podczas jednoczesnego stosowania z produktemEVOTAZ stężenia pitawastatyny w osoczu mogą być zwiększone. Należy zachować ostrożność.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Rozuwastatyna:AUC: ↑38%Cmax: ↑89%Cmin: ↑43%Kobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Mechanizm interakcji polega na możliwym hamowaniu transportera OATP1B1 przezkobicystat. Nie należy stosować rozuwastatyny w dawce większej niż 10 mg/dobę. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone.
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanychz salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem EVOTAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
POCHODNE SPORYSZU
Dihydroergotamina Ergometryna Ergotamina Metyloergonowina Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi pochodnymi sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Jednoczesne stosowanie neuroleptyków z produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężeń neuroleptyków w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) CYP2D6 przez atazanawir i (lub)kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ może być konieczne zmniejszenie dawki neuroleptyków metabolizowanych przez CYP3A lub CYP2D6.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobęz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1 przez atazanawir.Stężenia atazanawiru nie były istotnie zmienione. Jednoczesne stosowanie uzasadnia potrzebę monitorowania klinicznego działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Buprenorfina/nalokson w skojarzeniu z kobicystatem Buprenorfina AUC: ↑35% Buprenorfina Cmax: ↑66% Buprenorfina Cmin: ↑12%Nalokson AUC: ↓28% Nalokson Cmax: ↓28%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez kobicystat.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem, nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że nie wykazano istotnego wpływu kobicystatu na stężenia metadonu, nie przewiduje się interakcji podczas podawania metadonu jednocześnie z produktemEVOTAZ. Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i produktu EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Nie ustalono bezpieczneji skutecznej dawki syldenafilu podawanego jednocześnie z produktem EVOTAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie z syldenafilem, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
LEKI USPOKAJAJĄCE I NASENNE
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Biorąc pod uwagę dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4, można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Nie należy stosować produktu EVOTAZ jednocześnie z triazolamem ani doustnie podawanym midazolamem (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt EVOTAZ jednocześnie z parenteralnie podawanym midazolamem. Stosowanie produktu EVOTAZ jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, powinno odbywać się na oddziale intensywnej terapii lub w podobnych warunkach, co pozwoli na ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta i odpowiednie postępowanie medyczne w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkęmidazolamu.
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków uspokajających i nasennych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez kobicystat. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków uspokajających i nasennych i zaleca się monitorowanie ich stężenia.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA PERYSTALTYKĘ ŻOŁĄDKA i JELIT
Cyzapryd Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu EVOTAZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu leczniczego EVOTAZ w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Atazanawir Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo czy atazanawir podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podkorowych mózgu ( kernicterus ) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Kobicystat Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kobicystatu u kobiet w ciąży.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo czy EVOTAZ lub jego aktywne składniki przenikają do mleka ludzkiego. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowąt karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu EVOTAZ. Badania na szczurach wykazały, że atazanawir przenika do mleka. Podobnie, badania na zwierzętach wykazały przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Płodność Nie badano wpływu produktu EVOTAZ na płodność u ludzi. W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych na temat wpływu kobicystatu na płodność u ludzi.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EVOTAZ nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir lub kobicystat opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu EVOTAZ opiera się na dostępnych danych z przeprowadzonych badań klinicznych atazanawiru, atazanawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, a także na danych po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdego z tych składników osobno. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy GS-US-216-0114, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym 692 wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę atazanawiru wzmocnionego kobicystatem (n = 344) lub atazanawiru wzmocnionego rytonawirem (n = 348), podawanego z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, najczęściej występujące działania niepożądane w grupie pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem w okresie 144 tygodni były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz Tabela 2).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Spośród tych 692 pacjentów 613 (300 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 313 w grupie atazanawiru z rytonawirem) otrzymywało leczenie przez co najmniej 48 tygodni, a 496 pacjentów (250 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 246 w grupie atazanawiru z rytonawirem) przez co najmniej 144 tygodnie. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających leczenie skojarzone z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi 1 806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1 151 pacjentów, mediana czasu leczenia: 52 tygodnie, maksymalny czas trwania leczenia: 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg wzmocniony rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów, mediana czasu trwania leczenia: 96 tygodni, maksymalny czas trwania leczenia: 108 tygodni), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, biegunka i żółtaczka.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków, żółtaczka wystąpiła po upływie kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często hiperglikemia a,b, zwiększony apetyt
niezbyt często cukrzycaa, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
często bezsenność, niezwykłe sny
niezbyt często depresja, zaburzenia snu, dezorientacja, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
często ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
niezbyt często neuropatia obwodowa, omdlenie, amnezja
Zaburzenia oka
bardzo często zażółcenie białek oczu
Zaburzenia serca
niezbyt często torsades de pointesa
rzadko wydłużenie odstępu QTca, obrzęk, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często nudności
często wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, powiększenie obwodubrzucha, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamyustnej

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
bardzo często żółtaczka
często hiperbilirubinemia
niezbyt często zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, cholestazaa
rzadko powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często wysypka
niezbyt często świąd, rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b,obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie.
rzadko zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wyprysk,rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często ból mięśni, zanik mięśni, ból stawów
rzadko miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowezapalenie nerek
rzadko ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często zmęczenie, zespół lipodystrofiib
niezbyt często gorączka, astenia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie
rzadko zaburzenia chodu

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zaobserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak ich częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir (stosowany z rytonawirem lub bez tego leku) w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2 321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej i zaburzenia autoimmunologiczne U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Lipodystrofia Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i w obrębie twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku (kark bawoli).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metaboliczne Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane jest z występowaniem zaburzeń metabolicznych, takich jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkty 4.4 i 5.1). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wykazano, że kobicystat, będący składnikiem produktu EVOTAZ, zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl. W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny występowało w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym ulegało stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu. Wpływ na wątrobę W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (> 1 x górna granica normy) występowała często w okresie 144 tygodni leczenia: u 97,7% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu oraz u 97,4% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej wynoszące > 2 x górna granica normy w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem (odpowiednio 88,0% i 80,9%). Odsetki pacjentów przerywających leczenie badanym lekiem z powodu działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem). Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej do poziomu > 3 x górna granica normy odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem oraz u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej [niezwiązanej] (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u ≥ 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%). U dwóch procent pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3. miesiąca do 18 lat średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących atazanawir najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. Inne szczególne populacje Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększania stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: W badaniu GS-US-216-0114, 3,6% pacjentów wykazywało obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, a 5,3% było seropozytywnych względem wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci ze znamiennymi zaburzeniami w wynikach badań czynności wątroby zwykle mieli nieprawidłowe wyniki aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT), współistniejące przewlekłe lub ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, przyjmowali równocześnie leki hepatotoksyczne (np.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Działania niepożądane
izoniazyd), lub mieli stwierdzoną chorobę alkoholową w wywiadzie lub nadużywali alkoholu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu EVOTAZ u ludzi jest ograniczone. Nie ma swoistego antidotum w razie przedawkowania produktu EVOTAZ. W razie przedawkowania produktu EVOTAZ należy obserwować pacjenta, czy nie występują objawy działania toksycznego. Leczenie powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na monitorowaniu parametrów życiowych i EKG, jak też obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ atazanawir i kobicystat są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie i w dużym stopniu związane wiążą się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tego produktu leczniczego.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; skojarzenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażeń HIV. Kod ATC: J05AR15 Mechanizm działania EVOTAZ jest złożonym lekiem przeciwwirusowym zawierającym ustalone dawki atazanawiru wzmocnionego kobicystatem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Atazanawir Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. protease inhibitor, PI). Substancja ta wybiórczo hamuje specyficzne dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Kobicystat Kobicystat jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A, takie jak atazanawir, w przypadku których ograniczona jest biodostępność, a okres półtrwania jest skrócony z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Atazanawir Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Kobicystat Kobicystat nie wykazuje działania przeciwwirusowego. Działanie farmakodynamiczne Wpływ kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru Przeciwretrowirusowe działanie produktu EVOTAZ wynika z obecności składnika, którym jest atazanawir. Aktywność kobicystatu jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne atazanawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach farmakokinetycznych ekspozycja na atazanawir w dawce 300 mg stosowany z kobicystatem w dawce 150 mg była zgodna z obserwowaną w przypadku stosowania atazanawiru wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg. Produkt EVOTAZ jest biorównoważny atazanawirowi w dawce 300 mg raz na dobę stosowanemu w skojarzeniu z kobicystatem 150 mg raz na dobę, gdy leki te są podawane w postaci osobnych produktów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci zakażeni HIV-1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru z kobicystatem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atazanawir 300 mg z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤100 000 kopii/ml lub >100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml). Wiadomo było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dyzoproksylu w punkcie początkowym. Charakterystyki demograficzna i początkowa były podobne w grupach atazanawir z kobicystatem i atazanawir z rytonawirem. Mediana wieku pacjentów wynosiła 36 lat (zakres: 19-70). Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,81 log 10 kopii/ml (zakres: 3,21-6,44). Mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiła 352 komórki/mm 3 (zakres: 1-1455), a 16,9% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ ≤200 komórek/mm 3 . Odstetek pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml wynosił 39,7%.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tabeli 3 przedstawione są wyniki leczenia w 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114. Tabela 3: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-216-0114 w 48. a i 144. b tygodniu

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzień 144. tydzień
Atazanawir zkobicystatemf (n = 344) Atazanawir z rytonawiremf(n = 348) Atazanawir zkobicystatemf(n = 344) Atazanawir z rytonawiremf(n = 348)
Powodzenie leczeniaprzeciwwirusowegoHIV-1 RNA < 50 kopii/ml 85% 87% 72% 74%
Różnica w leczeniu -2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%) -2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Niepowodzeniewirusologicznec 6% 4% 8% 5%
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym 48.tygodnia 9% 9% 20% 21%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lubzgonud 6% 7% 11% 11%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNAHIV-1 < 50 kopii/mle 3% 2% 8% 10%
Brak danych w danym przedziale, ale pacjentleczony badanym lekiem 0% 0% < 1% < 1%

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie) b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie) c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg. Połączenie atazanawiru z kobicystatem i skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml jak atazanawir z rytonawirem i skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu. W badaniu GS-US-216-0114 średnie zwiększenie początkowej liczby komórek CD4+ w tygodniach 48 i 144 wynosiło odpowiednio 213 i 310 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz 219 i 332 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony rytonawirem. Oporność Profil oporności produktu EVOTAZ zależy od atazanawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atazanawir W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewzmocnionym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W celu uzyskania dalszych informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego REYATAZ. Atazanawir z kobicystatem Dostępne są ograniczone dane na temat rozwoju oporności na atazanawir wzmocniony kobicystatem. W analizie przypadków nieskuteczności leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0114 do tygodnia 48, możliwe do oceny dane genotypowe dotyczące parzystych szczepów wirusa wyizolowanych podczas oceny początkowej oraz po stwierdzeniu nieskuteczności leczenia były dostępne w 11 z 12 przypadków niepowodzenia wirusologicznego w tej grupie pacjentów (3%, 11/344).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych 11 pacjentów u 2 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnego z pacjentów nie pojawiła się związana z opornością na tenofowir substytucja K65R ani żadna pierwotna substytucja związana z opornością na inhibitory proteazy. W grupie otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg możliwe do oceny dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 12 przypadków niepowodzenia wirusologicznego (3%, 12/348); u żadnego z pacjentów nie rozwinęła się oporność na którykolwiek ze składników tego schematu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu EVOTAZ w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jedna tabletka produktu EVOTAZ jest biorównoważna jednej kapsułce atazanawiru (300 mg) i jednej tabletce kobicystatu (150 mg) po podaniu pojedynczej dawki doustnej podczas lekkiego posiłku u zdrowych osób (n=62). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne atazanawiru stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub poszczególnych składników produktu EVOTAZ. Wchłanianie W badaniu, w którym pacjentom zakażonym wirusem HIV (n=22) polecono przyjmowanie atazanawiru w dawce 300 mg w z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę podczas posiłku, parametry C max , AUC tau i C tau (średnia  SD) dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml i 0,80 ± 0,72 μg/ml. Parametry C max , AUC tau i C tau (średnia ± SD) dla kobicystatu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•h/ml i 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas lekkiego posiłku (336 kcal, 5,1 g tłuszczu, 9,3 g białka) powodowało zwiększenie C max atazanawiru o 42%, zwiększenie AUC atazanawiru o 28%, zwiększenie C max kobicystatu o 31% oraz zwiększenie AUC kobicystatu o 24% w porównaniu ze stanem na czczo. Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas posiłku o dużej zawartości tłuszczów (1038 kcal, 59 g tłuszczu, 37 g białka) powodowało zmniejszenie C max atazanawiru o 14% bez zmiany AUC atazanawiru i bez zmiany ekspozycji na kobicystat (C max , AUC) w porównaniu ze stanem na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zwiększało się o około 23% z powodu opóźnienia wchłaniania; mediana czasu T max zwiększyła się z 2,0 do 3,5 godziny. C max i wartości AUC po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zmniejszały się odpowiednio o 36% i 25% w porównaniu do lekkiego posiłku, jednakże 24-godzinne stężenie atazanawiru było podobne, gdy EVOTAZ podawany był z posiłkiem lekkim i posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W celu zwiększenia biodostępności produkt EVOTAZ należy przyjmować podczas posiłków. Dystrybucja Atazanawir Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiej surowicy w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG), jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Metabolizm Atazanawir Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A. Eliminacja Atazanawir Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu wynosi około 3-4 godziny. Liniowość lub nieliniowość Atazanawir Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy z większym niż proporcjonalny do dawki zwiększeniem wartości AUC i C max w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A. Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek Atazanawir U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru w skojarzeniu z kobicystatem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne atazanawiru były zmniejszone o 30% do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian działania jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenie czynności wątroby Atazanawir Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego z kobicystatem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z kobicystatem będą zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu stosowanych w skojarzeniu u dzieci i młodzieży. Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na płeć. Rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu doustnym skojarzenia atazanawiru i kobicystatu u szczurów nie zaobserwowano wyraźnych interakcji toksykologicznych ani też addytywnych bądź synergicznych działań toksycznych. W porównaniu z profilami pojedynczych leków, wszystkie obserwacje można przypisać atazanawirowi lub kobicystatowi. W badaniu farmakologicznym u królików ex vivo wyizolowane serca poddawano ekspozycji na atazanawir, kobicystat lub skojarzenie atazanawiru i kobicystatu. Każdy z leków zastosowany osobno wykazywał wpływ na kurczliwość lewej komory i powodował wydłużenie odstępu PR w stężeniu co najmniej 35-krotnie przewyższającym stężenia C max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi. Po zastosowaniu skojarzenia leków nie wystąpił wyraźny addytywny ani synergiczny wpływ na układ sercowo-naczyniowy po zastosowaniu atazanawiru i kobicystatu w stężeniach co najmniej 2-krotnie większych niż stężenia C max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poniższe informacje odzwierciedlają wyniki przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych produktu EVOTAZ. Atazanawir W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się martwicą pojedynczych komórek i jest uważana za niemająca znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem. Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały po dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnich stężeniach co najmniej 10-krotnie większych niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Długoterminowe badanie rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazało działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) kroskarmeloza sodowa (E468) karboksymetyloskrobia sodowa krospowidon (E1202) kwas stearynowy (E570) magnezu stearynian (E470b) hydroksypropyloceluloza (E463) krzemionka (E551) Otoczka tabletki hypromeloza (hydroksypropylometyloceluloza, E464) tytanu dwutlenek (E171) talk (E553b) triacetyna (E1518) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 74,94 mg laktozy w kapsułce. Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 99,91 mg laktozy w kapsułce. Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 149,87 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,4 mm z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i zielonkawo-niebieskim korpusem. Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,7 mm z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem. Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,3 mm z nieprzezroczystym czerwonym wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Zentiva, kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥ 4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór atazanawiru do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu leczniczego Atazanavir Zentiva muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawka atazanawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) – Dawka atazanawiru w kapsułkach podawana raz na dobę – Dawka rytonawiru podawana raz na dobę Od 15 do 35 – 200 mg – 100 mg co najmniej 35 – 300 mg – 100 mg ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich postaci farmaceutycznych. Zaleca się zmianę leczenia na atazanawir w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania atazanawiru i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Atazanawiru z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciąża i okres poporodowy: W drugim i trzecim trymestrze ciąży Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksyl lub antagoniści receptora H2).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Gdy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksyl, jak i antagonistę receptora H2. (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach.) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, w tym także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy): Atazanawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanawir z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć marginalnego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak nie zaleca się stosowania atazanawiru u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) atazanawir powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując atazanawir w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe) (patrz punkty 4.8 i 5.3). Pacjenci z hemofili? Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego, niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia, szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z lub bez rytonawiru. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek pomiędzy zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek i całkowitym narażeniem na leczenie atazanawirem i rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z początkowo eGFR w normie.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten związek był obserwowany niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. Należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie atazanawirem. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem leczniczym Atazanavir Zentiva. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie atazanawiru z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie atazanawiru z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Jednoczesne stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). 7. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym stopnia drugiego lub wyższego, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), atazanawir należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów wirusów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Laktoza Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężeń grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w Tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych LEKI PRZECIW HCV Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Atazanawir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%) Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%) Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%) Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265% ↑435%) *Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143% Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany. Przewidywany: — Atazanawir — Rytonawir Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie atazanawiru z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300 mg ze 100 mg lub 400 mg ze 100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300mg ze 100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersi? Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. Jako ogólną zasadę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia zakażenia dziecka tym wirusem. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem, z lub bez rytonawiru.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek pomiędzy zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek i całkowitą ekspozycją na leczenie atazanawirem i rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z wyjściowym eGFR w normie. Ten związek był obserwowany niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. Należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: niezbyt często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: często: torsades de pointesᵃ niezbyt często: wydłużenie odcinka QTᵃ, obrzęki, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze Zaburzenia naczyniowe: często: duszność Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi: niezbyt często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność Zaburzenia żołądkowa i jelit: często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaᵃ, zastój żółciᵃ rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoᵃ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowaᵃ, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: rzadko: ból nerek, ginekomastia, zmęczenie Działania niepożądane w miejscu podania: niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia, zaburzenia chodu ᵃ Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
ᵇ W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna w odpowiedzi na bezobjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększone stężenie w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało jednoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir w postaci proszku doustnego były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 – 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu ze zmianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych wspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość: >20% – żadna Częstość: 10-20% – żadna U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie Średnia geometryczna (CV%) Cmax dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla Cmin i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) Cmax atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do Cmax wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) Cmin i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości Cmax i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Jednoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość Cmax była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawiru powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV. Atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg Parametr farmakokinetyczny Cmax ng/mL Średnia geometryczna (CV%) AUC ng*h/mL Średnia geometryczna (CV%) Cmin ng/mLᵇ Średnia geometryczna (CV%) 2. trymestr (n=9) 3729,09 (39) 34399,1 (37) 663,78 (36) 3. trymestr (n=20) 3291,46 (48) 34251,5 (43) 668,48 (50) po porodzieᵃ (n=36) 5649,10 (31) 60532,7 (33) 1420,64 (47) ᵃ Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. ᵇ Cmin to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na tazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (typ B) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki: Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132) Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132) Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki zawierającej 30 kapsułek: 30 dni. Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki zawierającej 60 kapsułek: 60 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierająca 30 lub 60 kapsułek lub trzy butelki z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierające 90 (3×30) kapsułek.
CHPL leku Atazanavir Zentiva, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Każde tekturowe pudełko zawiera 30 lub 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Viatris, 150 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 200 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 300 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 84 mg laktozy jednowodnej 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 168 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda 150 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 150 mg to zielonkawoniebieskie i niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 19,3 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR150” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
200 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 200 mg to niebieskie i zielonkawoniebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 21,4 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR200” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem. 300 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 300 mg to czerwone i zielonkawo-niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 23,5 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR300” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Viatris, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści z leczenia u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Viatris do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkt 4.5 i 5.1). Patrz także punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach. Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Viatris muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Tabela 1.: Dawka produktu Atazanavir Viatris kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 lat do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
Masa ciała (kg) Jednorazowa dawka dobowa produktu Atazanavir Viatris Jednorazowa dawka dobowa rytonawirua
od 15 do 35 200 mg 100 mg
co najmniej 35 300 mg 100 mg

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu doustnego. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępne są inne postacie farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zaleca się zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na produkt leczniczy w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Viatris z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty: 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksylu lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksylu, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Viatris nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Viatris z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5 syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z poważnymi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo- komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy Atazanavir Viatris jest zalecany wraz z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkt 4.8 i 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów można znaleźć jakieś dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, nie ma natomiast przekonujących dowodów na powiązanie zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemię) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) wynikające z hamowania transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atanazavir Viatris, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Viatris schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowiru dizoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5: W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem) lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki leczenie atazanawirem należy przerwać. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia atazanawirem. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atanazavir Viatris. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Viatris/rytonawiru i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Viatris może nasilać sercowo- naczyniowe działania niepożądane związane z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Viatris nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Viatris z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży zgłaszano bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris można stosować z ostrożnością i tylko wówczas, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg razna dobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%) Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiruw osoczu oraz związane z tym możliwe większeryzyko wzrostu aktywnościAlAT (patrz punkt 4.3).
Stężenie grazoprewiru znacznie zwiększało się podczas jednoczesnego stosowaniaz atazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
Stężenie elbaswiru zwiększało się podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax: ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymiwoksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawiri rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Glecaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę*) Glecaprewir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glecaprewir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)* Donoszono o wpływie atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glecaprewiru i pibrentaswiru. Skojarzone stosowanie produktu atazanawiruz produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewirui pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na Skojarzone stosowanie z
hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i klopidogrelem nie jest
(lub) rytonawir. zalecane ze względu na
potencjalne zmniejszanie
aktywności
przeciwpłytkowej
klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)* Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomaganiafarmakokinetyki atazanawiru.
Badania przeprowadzonou pacjentów zakażonych HIV. * W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).
Interakcja pomiędzy atazanawiremi rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiruz indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lekówz grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te leki.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawirui atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mgw dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%)Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem.Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycjina stawudynę.
Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)
Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)
Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizmem interakcji jest zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowośćw buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawcejednorazowej Dydanozyna (z pokarmem)Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41%↓27%)
Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)
(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)
Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Pokarm zmniejszał jednak stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n=39) byłyporównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33). Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mgi fumaranem tenofowiru dizoproksylu w dawce300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu wykazanow leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonychpacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranu tenofowiru dizoproksylu jest nieznany.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Fumaran tenofowiru dizoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, w tym chorób nerek.
300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i atanzawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*
Efawirenz 600 mg raz nadobę Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem
(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem200 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**
Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**
*Kiedy porównano produkt Atazanavir Viatris 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność.Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównanie historyczne.
Newirapina 200 mg dwarazy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%) Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%) *
Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonychHIV Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)*
Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) *
*Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane beznewirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.Interakcja pomiędzy newirapinąi atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwarazy na dobę(atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mgdwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%) Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%) Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożnośćw przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiruz klarytromycyną.
14-OH klarytromycyna
14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74%↓66%)
14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)
14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)
Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)
Zmniejszenie dawki klarytromycyny może doprowadzić do osiągnięcia subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny. Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg razna dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniuz atazanawiremi rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem, jaki substratem CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PI i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir300 mg /rytonawir 100 mgraz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnymallelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42%↓22%)Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolui atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%)Atazanawir Cmin: ↓20 % (↓28 % ↓10%) Kiedy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątemCYP2C19, jeśli to możliwe.
Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)
Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%)Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jaki atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna).
– u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.
Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwai skuteczności farmakoterapii.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Worykonazol 50 mg dwarazy na dobę(atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)
Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)
Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%)
Atazanawir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓13%)
Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%)
Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%)
Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz nadobę(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiruz flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środęi piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka wystąpienia oporności na pochodne z grupyryfamycyny i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%) **Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**
25-O-deacetylo-ryfabutynaAUC: ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmax: ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmin: ↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny↑119% (↑78% ↑169%).
We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może skutkować niepowodzeniem wirusologicznymi rozwojem oporności.Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Atazanawir w wyniku hamowania CYP3A4, może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazanez uwagi na zwiększenie toksyczności związanej z lurazydonem(patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiruJeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mgpodawane są z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanejdwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg /100 mg.
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25%↑1%)
Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%)
Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%)
Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%)
Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%) *Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%) *Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%) *

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%) *Atazanawir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%) * antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5%↑30%)*
Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7%↑31%)*
Atazanawir Cmin: ↑24 % (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*
Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17%↑8,4%)*
Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10%↑15%)*
* Gdy porównywano do atazanawiruw dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku.
Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dizoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.
Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanuklinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mgz 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
(atazanawir 400 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%)
Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)
Omeprazol 20 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 1 godzinę poomeprazolu
(atazanawir 400 mg raz nadobęz rytonawirem 100 mg razna dobę) Atazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%) *Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)*
Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)*
*Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.
Zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin.Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność.Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok Stosowanie atazanawiru wraz z lekami Atazanawir należy podawać
żołądkowy i produkty zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym 2 godziny przed lub
lecznicze zawierające z produktami leczniczymi zawierającymi 1 godzinę po podaniu leków
substancje buforujące substancje buforujące, w wyniku wzrostu zobojętniających sok
pH soku żołądkowego prowadzi do żołądkowy lub produktów
zmniejszenia stężenia atazanawiru leczniczych zawierających
w osoczu. substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Może zwiększać stężenia alfuzosyny, comoże spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężenia dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranui atazanawiru z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężenia edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksabanz atazanawirem.Należy zapoznać sięz punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi zaleceń dawkowania endoksabanu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania atanazawiru, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężeniakarbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Fenobarbital i fenytoinę należy stosowaćz zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem możezmniejszać stężenia lamotryginy w osoczuw wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawiremi rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę enkorafenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego enkorafenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Iwosidenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia iwosidenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę iwosidenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwosidenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiruz irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wrazz atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych produktów leczniczychw surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych produktów z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu.Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainąa atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożnośći monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Atazanawiru nie należy stosowaćz produktami leczniczymi, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz nadobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109%↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PRw porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiruz rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%,a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wrazz atazanawirem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego atazanawiru i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidy wziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushingai niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu atanazwiru i rytonawiruz wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów, należy przez dłuższy okres stopniowo zmniejszać ich dawki..Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzeco możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIETĘTNICZE w tej tabeliw celu uzyskania dalszych informacjidotyczących skojarzonego stosowania atazanawiruz syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu.Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%) Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradioluz powodu indukującego działaniarytonawiru.Zwiększenie narażenia na związeko działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/rytonawir,zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkęo konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiruz hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlategonależy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz nadobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%) Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która również jest metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu ściśle zależy od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jestprzeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka znacznego zwiększenia aktywności transaminazi hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowaniesalmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69% Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Interakcja polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1.Stężenia atazanawiru (podawanegoz rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z atazanawiremz rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego działania na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcjiw czasie równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonui atazanawiru.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ustalono jaka jest bezpieczna i skuteczna dawka syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego.Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnegonadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirema benzodiazepinami.Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamuz innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjentai odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: – nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, – nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. – należy wziąć pod uwagę, że: – jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu, – jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru, – jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii, – w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu, – nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie Atazanavir Viatris z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg ) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miało ujemny wynik badania HIV- 1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo, czy Atazanavir Viatris z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir wykrywano w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę zgłaszano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanychokreślano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność,zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca niezbyt często: torsades de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: duszność

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności,dyspepsja;niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowejżołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastójżółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka;niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypkapęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowychu mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Stopień 3 lub 4 zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, u 53% wykazano zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W przypadku wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem Atazanavir Viatris w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt Atazanavir Viatris proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na postępowaniu objawowym oraz kontroli podstawowych czynności życiowych, elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=26)a
>20% żadna
10-20% żadna

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiłoniepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru, ale może odpowiadać ujawnieniu się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg /100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg /100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg /200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano jąna podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/mL w 48. tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje utrzymywanie się aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik Atazanawir/ rytonawirb(300 mg /100 mg raz na dobę)n=440 Lopinawir/rytonawirc(400 mg /100 mg dwa razy nadobę)n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/mL, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/mL, % w stosunku do wartości wyjściowejd
HIV RNA<100 000 kopii/mL 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kopii/mL 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 do <100 komórek/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 komórek/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości wyjściowej
HIV RNA<100 000 kopii/mL 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kopii/mL 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość wyjściowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/mL (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol : Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/mL: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/mL w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI porównującym produkt atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% – NNRTI. Piętnastu ze 120 pacjentów (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -1,93 (n=90 e) -2,29(n=64) -1,87(n=99) -2,08(n=65) 0,13[-0,12;0,39] 0,14[-0,13;0,41]

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
HIV RNA <50 kopii/mL, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający naleczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) ND ND

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/mL (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowej wartości HIV RNA dla produktu atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości wyjściowych dla atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/mL).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/mL). Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=16 Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=25
HIV RNA <50 kopii/mL, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /mL, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający naleczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie Średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/mL u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/mL i 44185 (51%) ng•h/mL. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/mL, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/mL i 14 874 (91) ng•h/mL. Wpływ pokarmu Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim pokarmem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33% i zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max stanowiła11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim pokarmem lub pokarmem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/mL. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) jak i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/mL). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu stwierdzono obecność dwóch metabolitów atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego) wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm takiego działania jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (14 przypadków klasy B w skali Child- Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child- Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg . Średnia wartość AUC( 0-∞ ) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni okres półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem nie był badany. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększały się u pacjentów z umiarkowanie lub ciężko zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3, 4.4). Płeć i wiek Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku kobietom w ciąży zakażonym HIV.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr (n=9) 3. trymestr (n=20) po porodziea (n=36)
Cmax ng/mLŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mL Średnia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mLbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough ), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych..
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek. Ogólna ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów z zastosowaniem dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniach włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowych 2 tygodniach badania toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nie pochodzących z badań klinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkt 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadkach przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle rujowe przy braku wpływu na kojarzenie i płodność szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólna ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic, była co najmniej taka lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach karcynogenności atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano częstsze występowanie łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułek Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian Wieczko kapsułki 150 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Korpus kapsułki 150 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 200 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelatyna Korpus kapsułki 200 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 300 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Korpus kapsułki 300 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Tusz Szelak Glikol propylenowy Amoniak, stężony roztwór Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelki: zużyć w ciągu 90 dni od pierwszego otwarcia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 150 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 200 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 300 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 30, 90 kapsułek.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Viatris, 150 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 200 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 300 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 84 mg laktozy jednowodnej 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 168 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda 150 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 150 mg to zielonkawoniebieskie i niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 19,3 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR150” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
200 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 200 mg to niebieskie i zielonkawoniebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 21,4 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR200” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem. 300 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 300 mg to czerwone i zielonkawo-niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 23,5 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR300” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Viatris, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści z leczenia u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Viatris do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkt 4.5 i 5.1). Patrz także punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach. Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Viatris muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie

Tabela 1.: Dawka produktu Atazanavir Viatris kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 lat do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
Masa ciała (kg) Jednorazowa dawka dobowa produktu Atazanavir Viatris Jednorazowa dawka dobowa rytonawirua
od 15 do 35 200 mg 100 mg
co najmniej 35 300 mg 100 mg

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu doustnego. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępne są inne postacie farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zaleca się zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na produkt leczniczy w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Viatris z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty: 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksylu lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksylu, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Viatris nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Viatris z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5 syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z poważnymi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo- komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy Atazanavir Viatris jest zalecany wraz z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkt 4.8 i 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów można znaleźć jakieś dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, nie ma natomiast przekonujących dowodów na powiązanie zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemię) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) wynikające z hamowania transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atanazavir Viatris, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Viatris schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowiru dizoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5: W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem) lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki leczenie atazanawirem należy przerwać. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia atazanawirem. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atanazavir Viatris. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Viatris/rytonawiru i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Viatris może nasilać sercowo- naczyniowe działania niepożądane związane z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Viatris nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Viatris z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży zgłaszano bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris można stosować z ostrożnością i tylko wówczas, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg razna dobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%) Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiruw osoczu oraz związane z tym możliwe większeryzyko wzrostu aktywnościAlAT (patrz punkt 4.3).
Stężenie grazoprewiru znacznie zwiększało się podczas jednoczesnego stosowaniaz atazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
Stężenie elbaswiru zwiększało się podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax: ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymiwoksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawiri rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Glecaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę*) Glecaprewir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glecaprewir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)* Donoszono o wpływie atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glecaprewiru i pibrentaswiru. Skojarzone stosowanie produktu atazanawiruz produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewirui pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na Skojarzone stosowanie z
hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i klopidogrelem nie jest
(lub) rytonawir. zalecane ze względu na
potencjalne zmniejszanie
aktywności
przeciwpłytkowej
klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)* Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomaganiafarmakokinetyki atazanawiru.
Badania przeprowadzonou pacjentów zakażonych HIV. * W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).
Interakcja pomiędzy atazanawiremi rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiruz indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lekówz grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te leki.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawirui atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mgw dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%)Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem.Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycjina stawudynę.
Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)
Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)
Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizmem interakcji jest zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowośćw buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawcejednorazowej Dydanozyna (z pokarmem)Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41%↓27%)
Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)
(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)
Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Pokarm zmniejszał jednak stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n=39) byłyporównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33). Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mgi fumaranem tenofowiru dizoproksylu w dawce300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu wykazanow leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonychpacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranu tenofowiru dizoproksylu jest nieznany.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Fumaran tenofowiru dizoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, w tym chorób nerek.
300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i atanzawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*
Efawirenz 600 mg raz nadobę Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem
(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem200 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**
Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**
*Kiedy porównano produkt Atazanavir Viatris 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność.Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównanie historyczne.
Newirapina 200 mg dwarazy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%) Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%) *
Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonychHIV Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)*
Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) *
*Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane beznewirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.Interakcja pomiędzy newirapinąi atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwarazy na dobę(atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mgdwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%) Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%) Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożnośćw przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiruz klarytromycyną.
14-OH klarytromycyna
14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74%↓66%)
14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)
14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)
Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)
Zmniejszenie dawki klarytromycyny może doprowadzić do osiągnięcia subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny. Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg razna dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniuz atazanawiremi rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem, jaki substratem CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PI i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir300 mg /rytonawir 100 mgraz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnymallelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42%↓22%)Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolui atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%)Atazanawir Cmin: ↓20 % (↓28 % ↓10%) Kiedy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątemCYP2C19, jeśli to możliwe.
Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)
Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%)Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jaki atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna).
– u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.
Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwai skuteczności farmakoterapii.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Worykonazol 50 mg dwarazy na dobę(atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)
Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)
Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%)
Atazanawir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓13%)
Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%)
Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%)
Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz nadobę(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiruz flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środęi piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka wystąpienia oporności na pochodne z grupyryfamycyny i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%) **Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**
25-O-deacetylo-ryfabutynaAUC: ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmax: ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmin: ↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny↑119% (↑78% ↑169%).
We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może skutkować niepowodzeniem wirusologicznymi rozwojem oporności.Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Atazanawir w wyniku hamowania CYP3A4, może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazanez uwagi na zwiększenie toksyczności związanej z lurazydonem(patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiruJeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mgpodawane są z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanejdwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg /100 mg.
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25%↑1%)
Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%)
Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%)
Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%)
Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%) *Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%) *Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%) *

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%) *Atazanawir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%) * antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5%↑30%)*
Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7%↑31%)*
Atazanawir Cmin: ↑24 % (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*
Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17%↑8,4%)*
Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10%↑15%)*
* Gdy porównywano do atazanawiruw dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku.
Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dizoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.
Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanuklinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mgz 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
(atazanawir 400 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%)
Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)
Omeprazol 20 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 1 godzinę poomeprazolu
(atazanawir 400 mg raz nadobęz rytonawirem 100 mg razna dobę) Atazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%) *Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)*
Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)*
*Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.
Zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin.Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność.Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok Stosowanie atazanawiru wraz z lekami Atazanawir należy podawać
żołądkowy i produkty zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym 2 godziny przed lub
lecznicze zawierające z produktami leczniczymi zawierającymi 1 godzinę po podaniu leków
substancje buforujące substancje buforujące, w wyniku wzrostu zobojętniających sok
pH soku żołądkowego prowadzi do żołądkowy lub produktów
zmniejszenia stężenia atazanawiru leczniczych zawierających
w osoczu. substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Może zwiększać stężenia alfuzosyny, comoże spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężenia dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranui atazanawiru z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężenia edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksabanz atazanawirem.Należy zapoznać sięz punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi zaleceń dawkowania endoksabanu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania atanazawiru, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężeniakarbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Fenobarbital i fenytoinę należy stosowaćz zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem możezmniejszać stężenia lamotryginy w osoczuw wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawiremi rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę enkorafenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego enkorafenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Iwosidenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia iwosidenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę iwosidenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwosidenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiruz irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wrazz atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych produktów leczniczychw surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych produktów z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu.Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainąa atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożnośći monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Atazanawiru nie należy stosowaćz produktami leczniczymi, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz nadobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109%↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PRw porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiruz rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%,a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wrazz atazanawirem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego atazanawiru i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidy wziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushingai niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu atanazwiru i rytonawiruz wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów, należy przez dłuższy okres stopniowo zmniejszać ich dawki..Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzeco możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIETĘTNICZE w tej tabeliw celu uzyskania dalszych informacjidotyczących skojarzonego stosowania atazanawiruz syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu.Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%) Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradioluz powodu indukującego działaniarytonawiru.Zwiększenie narażenia na związeko działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/rytonawir,zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkęo konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiruz hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlategonależy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz nadobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%) Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która również jest metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu ściśle zależy od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jestprzeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka znacznego zwiększenia aktywności transaminazi hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowaniesalmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69% Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Interakcja polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1.Stężenia atazanawiru (podawanegoz rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z atazanawiremz rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego działania na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcjiw czasie równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonui atazanawiru.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ustalono jaka jest bezpieczna i skuteczna dawka syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego.Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnegonadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirema benzodiazepinami.Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamuz innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjentai odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: – nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, – nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. – należy wziąć pod uwagę, że: – jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu, – jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru, – jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii, – w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu, – nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie Atazanavir Viatris z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg ) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miało ujemny wynik badania HIV- 1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo, czy Atazanavir Viatris z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir wykrywano w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę zgłaszano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanychokreślano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność,zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca niezbyt często: torsades de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: duszność

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności,dyspepsja;niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowejżołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastójżółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka;niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypkapęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowychu mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Stopień 3 lub 4 zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, u 53% wykazano zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W przypadku wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem Atazanavir Viatris w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt Atazanavir Viatris proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na postępowaniu objawowym oraz kontroli podstawowych czynności życiowych, elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=26)a
>20% żadna
10-20% żadna

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiłoniepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru, ale może odpowiadać ujawnieniu się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg /100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg /100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg /200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano jąna podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/mL w 48. tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje utrzymywanie się aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik Atazanawir/ rytonawirb(300 mg /100 mg raz na dobę)n=440 Lopinawir/rytonawirc(400 mg /100 mg dwa razy nadobę)n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/mL, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/mL, % w stosunku do wartości wyjściowejd
HIV RNA<100 000 kopii/mL 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kopii/mL 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 do <100 komórek/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 komórek/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości wyjściowej
HIV RNA<100 000 kopii/mL 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kopii/mL 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość wyjściowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/mL (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol : Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/mL: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/mL w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI porównującym produkt atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% – NNRTI. Piętnastu ze 120 pacjentów (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -1,93 (n=90 e) -2,29(n=64) -1,87(n=99) -2,08(n=65) 0,13[-0,12;0,39] 0,14[-0,13;0,41]

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
HIV RNA <50 kopii/mL, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający naleczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) ND ND

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/mL (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowej wartości HIV RNA dla produktu atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości wyjściowych dla atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/mL).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/mL). Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=16 Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=25
HIV RNA <50 kopii/mL, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /mL, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający naleczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie Średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/mL u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/mL i 44185 (51%) ng•h/mL. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/mL, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/mL i 14 874 (91) ng•h/mL. Wpływ pokarmu Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim pokarmem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33% i zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max stanowiła11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim pokarmem lub pokarmem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/mL. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) jak i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/mL). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu stwierdzono obecność dwóch metabolitów atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego) wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm takiego działania jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (14 przypadków klasy B w skali Child- Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child- Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg . Średnia wartość AUC( 0-∞ ) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni okres półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem nie był badany. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększały się u pacjentów z umiarkowanie lub ciężko zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3, 4.4). Płeć i wiek Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku kobietom w ciąży zakażonym HIV.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr (n=9) 3. trymestr (n=20) po porodziea (n=36)
Cmax ng/mLŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mL Średnia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mLbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough ), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych..
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek. Ogólna ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów z zastosowaniem dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniach włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowych 2 tygodniach badania toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nie pochodzących z badań klinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkt 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadkach przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle rujowe przy braku wpływu na kojarzenie i płodność szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólna ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic, była co najmniej taka lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach karcynogenności atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano częstsze występowanie łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułek Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian Wieczko kapsułki 150 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Korpus kapsułki 150 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 200 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelatyna Korpus kapsułki 200 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 300 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Korpus kapsułki 300 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Tusz Szelak Glikol propylenowy Amoniak, stężony roztwór Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelki: zużyć w ciągu 90 dni od pierwszego otwarcia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 150 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 200 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 300 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 30, 90 kapsułek.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Viatris, 150 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 200 mg, kapsułki twarde Atazanavir Viatris, 300 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 150 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 84 mg laktozy jednowodnej 200 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej 300 mg kapsułki Każda kapsułka zawiera 168 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda 150 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 150 mg to zielonkawoniebieskie i niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 19,3 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR150” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
200 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 200 mg to niebieskie i zielonkawoniebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 21,4 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR200” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem. 300 mg kapsułki Kapsułki Atazanavir Viatris 300 mg to czerwone i zielonkawo-niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 23,5 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR300” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Viatris, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści z leczenia u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Viatris do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkt 4.5 i 5.1). Patrz także punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach. Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Viatris muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie

Tabela 1.: Dawka produktu Atazanavir Viatris kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 lat do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
Masa ciała (kg) Jednorazowa dawka dobowa produktu Atazanavir Viatris Jednorazowa dawka dobowa rytonawirua
od 15 do 35 200 mg 100 mg
co najmniej 35 300 mg 100 mg

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu doustnego. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępne są inne postacie farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zaleca się zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na produkt leczniczy w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Viatris z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty: 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksylu lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
 Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksylu, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Viatris nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Viatris z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5 syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z poważnymi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo- komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy Atazanavir Viatris jest zalecany wraz z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkt 4.8 i 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów można znaleźć jakieś dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, nie ma natomiast przekonujących dowodów na powiązanie zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemię) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) wynikające z hamowania transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atanazavir Viatris, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Viatris schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowiru dizoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5: W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem) lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki leczenie atazanawirem należy przerwać. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia atazanawirem. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atanazavir Viatris. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Viatris/rytonawiru i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Viatris może nasilać sercowo- naczyniowe działania niepożądane związane z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Viatris nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Viatris z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży zgłaszano bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris można stosować z ostrożnością i tylko wówczas, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg razna dobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%) Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiruw osoczu oraz związane z tym możliwe większeryzyko wzrostu aktywnościAlAT (patrz punkt 4.3).
Stężenie grazoprewiru znacznie zwiększało się podczas jednoczesnego stosowaniaz atazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
Stężenie elbaswiru zwiększało się podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax: ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymiwoksylaprewir.
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawiri rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Glecaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę*) Glecaprewir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glecaprewir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)* Donoszono o wpływie atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glecaprewiru i pibrentaswiru. Skojarzone stosowanie produktu atazanawiruz produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewirui pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na Skojarzone stosowanie z
hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i klopidogrelem nie jest
(lub) rytonawir. zalecane ze względu na
potencjalne zmniejszanie
aktywności
przeciwpłytkowej
klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)* Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomaganiafarmakokinetyki atazanawiru.
Badania przeprowadzonou pacjentów zakażonych HIV. * W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).
Interakcja pomiędzy atazanawiremi rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiruz indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lekówz grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te leki.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawirui atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mgw dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%)Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem.Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycjina stawudynę.
Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)
Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)
Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizmem interakcji jest zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowośćw buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawcejednorazowej Dydanozyna (z pokarmem)Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41%↓27%)
Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)
(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)
Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Pokarm zmniejszał jednak stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n=39) byłyporównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33). Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mgi fumaranem tenofowiru dizoproksylu w dawce300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu wykazanow leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonychpacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranu tenofowiru dizoproksylu jest nieznany.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Fumaran tenofowiru dizoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dizoproksylu Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, w tym chorób nerek.
300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i atanzawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*
Efawirenz 600 mg raz nadobę Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem
(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem200 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**
Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**
*Kiedy porównano produkt Atazanavir Viatris 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność.Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównanie historyczne.
Newirapina 200 mg dwarazy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%) Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%) *
Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonychHIV Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)*
Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) *
*Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane beznewirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.Interakcja pomiędzy newirapinąi atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwarazy na dobę(atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mgdwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%) Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%) Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożnośćw przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiruz klarytromycyną.
14-OH klarytromycyna
14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74%↓66%)
14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)
14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)
Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)
Zmniejszenie dawki klarytromycyny może doprowadzić do osiągnięcia subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny. Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg razna dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniuz atazanawiremi rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem, jaki substratem CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PI i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir300 mg /rytonawir 100 mgraz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnymallelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42%↓22%)Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolui atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).
Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%)Atazanawir Cmin: ↓20 % (↓28 % ↓10%) Kiedy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątemCYP2C19, jeśli to możliwe.
Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)
Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%)Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jaki atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna).
– u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.
Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwai skuteczności farmakoterapii.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Worykonazol 50 mg dwarazy na dobę(atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)
Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)
Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%)
Atazanawir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓13%)
Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%)
Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%)
Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz nadobę(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiruz flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środęi piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka wystąpienia oporności na pochodne z grupyryfamycyny i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
(atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%) **Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**
25-O-deacetylo-ryfabutynaAUC: ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmax: ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-deacetylo-ryfabutynaCmin: ↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny↑119% (↑78% ↑169%).
We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może skutkować niepowodzeniem wirusologicznymi rozwojem oporności.Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon Atazanawir w wyniku hamowania CYP3A4, może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazanez uwagi na zwiększenie toksyczności związanej z lurazydonem(patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiruJeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mgpodawane są z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanejdwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg /100 mg.
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25%↑1%)
Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%)
Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%)
Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%)
Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%) *Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%) *Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%) *

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%) *Atazanawir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%) * antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5%↑30%)*
Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7%↑31%)*
Atazanawir Cmin: ↑24 % (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwarazy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*
Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17%↑8,4%)*
Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10%↑15%)*
* Gdy porównywano do atazanawiruw dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku.
Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dizoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.
Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanuklinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mgz 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
(atazanawir 400 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%)
Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)
Omeprazol 20 mg raz nadobę Atazanawir (rano): 1 godzinę poomeprazolu
(atazanawir 400 mg raz nadobęz rytonawirem 100 mg razna dobę) Atazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%) *Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)*
Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)*
*Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.
Zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin.Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność.Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok Stosowanie atazanawiru wraz z lekami Atazanawir należy podawać
żołądkowy i produkty zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym 2 godziny przed lub
lecznicze zawierające z produktami leczniczymi zawierającymi 1 godzinę po podaniu leków
substancje buforujące substancje buforujące, w wyniku wzrostu zobojętniających sok
pH soku żołądkowego prowadzi do żołądkowy lub produktów
zmniejszenia stężenia atazanawiru leczniczych zawierających
w osoczu. substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Może zwiększać stężenia alfuzosyny, comoże spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężenia dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranui atazanawiru z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężenia edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i (lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gpale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksabanz atazanawirem.Należy zapoznać sięz punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi zaleceń dawkowania endoksabanu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania atanazawiru, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężeniakarbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Fenobarbital i fenytoinę należy stosowaćz zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem możezmniejszać stężenia lamotryginy w osoczuw wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawiremi rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania enkorafenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę enkorafenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego enkorafenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Iwosidenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Należy unikać skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) ze względu na możliwość zwiększenia stężenia iwosidenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania iwosidenibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez), należy zmodyfikować dawkę iwosidenibu zgodnie z podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwosidenib zaleceniami dotyczącymi skojarzonego stosowania z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiruz irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wrazz atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych produktów leczniczychw surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych produktów z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu.Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainąa atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożnośći monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Atazanawiru nie należy stosowaćz produktami leczniczymi, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz nadobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109%↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PRw porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiruz rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%,a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wrazz atazanawirem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego atazanawiru i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidy wziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushingai niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu atanazwiru i rytonawiruz wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów, należy przez dłuższy okres stopniowo zmniejszać ich dawki..Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzeco możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIETĘTNICZE w tej tabeliw celu uzyskania dalszych informacjidotyczących skojarzonego stosowania atazanawiruz syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu.Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz nadobę z rytonawirem100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%) Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradioluz powodu indukującego działaniarytonawiru.Zwiększenie narażenia na związeko działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/rytonawir,zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkęo konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiruz hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlategonależy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz nadobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%) Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która również jest metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu ściśle zależy od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jestprzeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka znacznego zwiększenia aktywności transaminazi hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowaniesalmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69% Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Interakcja polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1.Stężenia atazanawiru (podawanegoz rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z atazanawiremz rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego działania na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcjiw czasie równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonui atazanawiru.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ustalono jaka jest bezpieczna i skuteczna dawka syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego.Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnegonadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirema benzodiazepinami.Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamuz innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjentai odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: – nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, – nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. – należy wziąć pod uwagę, że: – jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu, – jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru, – jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii, – w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu, – nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie Atazanavir Viatris z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg ) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miało ujemny wynik badania HIV- 1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo, czy Atazanavir Viatris z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir wykrywano w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę zgłaszano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów (patrz punkt 4.8). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanychokreślano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność,zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca niezbyt często: torsades de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: duszność

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności,dyspepsja;niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowejżołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastójżółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka;niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypkapęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowychu mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Stopień 3 lub 4 zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, u 53% wykazano zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W przypadku wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem Atazanavir Viatris w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt Atazanavir Viatris proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na postępowaniu objawowym oraz kontroli podstawowych czynności życiowych, elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=26)a
>20% żadna
10-20% żadna

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiłoniepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
Częstość substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru, ale może odpowiadać ujawnieniu się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg /100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg /100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg /200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano jąna podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/mL w 48. tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje utrzymywanie się aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik Atazanawir/ rytonawirb(300 mg /100 mg raz na dobę)n=440 Lopinawir/rytonawirc(400 mg /100 mg dwa razy nadobę)n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/mL, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/mL, % w stosunku do wartości wyjściowejd
HIV RNA<100 000 kopii/mL 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kopii/mL 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 do <100 komórek/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 komórek/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości wyjściowej
HIV RNA<100 000 kopii/mL 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kopii/mL 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość wyjściowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/mL (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol : Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/mL: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/mL w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI porównującym produkt atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% – NNRTI. Piętnastu ze 120 pacjentów (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci -1,93 (n=90 e) -2,29(n=64) -1,87(n=99) -2,08(n=65) 0,13[-0,12;0,39] 0,14[-0,13;0,41]

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120 LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
HIV RNA <50 kopii/mL, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający naleczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) ND ND

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/mL (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/mL). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowej wartości HIV RNA dla produktu atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości wyjściowych dla atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/mL).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/mL (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/mL). Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=16 Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=25
HIV RNA <50 kopii/mL, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /mL, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający naleczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie Średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/mL u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/mL i 44185 (51%) ng•h/mL. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/mL, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/mL i 14 874 (91) ng•h/mL. Wpływ pokarmu Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim pokarmem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33% i zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max stanowiła11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim pokarmem lub pokarmem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/mL. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) jak i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/mL). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu stwierdzono obecność dwóch metabolitów atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego) wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm takiego działania jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (14 przypadków klasy B w skali Child- Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child- Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg . Średnia wartość AUC( 0-∞ ) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni okres półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem nie był badany. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększały się u pacjentów z umiarkowanie lub ciężko zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3, 4.4). Płeć i wiek Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku kobietom w ciąży zakażonym HIV.

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr (n=9) 3. trymestr (n=20) po porodziea (n=36)
Cmax ng/mLŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mL Średnia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mLbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough ), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych..
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek. Ogólna ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów z zastosowaniem dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniach włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowych 2 tygodniach badania toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nie pochodzących z badań klinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkt 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadkach przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle rujowe przy braku wpływu na kojarzenie i płodność szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólna ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic, była co najmniej taka lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach karcynogenności atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano częstsze występowanie łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułek Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian Wieczko kapsułki 150 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Korpus kapsułki 150 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 200 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelatyna Korpus kapsułki 200 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Wieczko kapsułki 300 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Korpus kapsułki 300 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Tusz Szelak Glikol propylenowy Amoniak, stężony roztwór Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelki: zużyć w ciągu 90 dni od pierwszego otwarcia.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 150 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 200 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek. 300 mg Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 30, 90 kapsułek.
CHPL leku Atazanavir Viatris, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 50 mg proszek doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka 1,5 g proszku doustnego zawiera 50 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 63 mg aspartamu; 1305,15 mg sacharozy na saszetkę (1,5 g proszku doustnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek doustny Białawy lub jasnożółty proszek.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ proszek doustny, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥ 4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) U dzieci dawkę atazanawiru w postaci proszku doustnego i rytonawiru ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Produkt REYATAZ w postaci proszku doustnego musi być stosowany z rytonawirem i musi być podawany z pokarmem. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ proszek doustny z rytonawirem u dzieci a (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę co najmniej 5 do mniej niż 15 200 mg (4 saszetki b ) 80 mg c co najmniej 15 do mniej niż 35 250 mg (5 saszetek b ) 80 mg c co najmniej 35 300 mg (6 saszetek b ) 100 mg d a Takie same zalecenia dotyczące czasu przyjmowania i maksymalnych dawek jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H 2 u osób dorosłych dotyczą również dzieci (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
b Każda saszetka zawiera 50 mg atazanawiru. c Rytonawir roztwór doustny. d Rytonawir roztwór doustny lub kapsułka/tabletka. Produkt REYATAZ w postaci kapsułek jest dostępny dla dzieci w wieku co najmniej 6 lat o masie ciała co najmniej 15 kg i które są w stanie połykać kapsułki (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
 W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu REYATAZ u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy i nie zaleca się stosowania ze względu na ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt REYATAZ proszek doustny należy przyjmować/podawać z pokarmem (np. z musem jabłkowym lub jogurtem) lub z napojami (np. mlekiem, mlekiem modyfikowanym lub wodą) w przypadku niemowląt, które potrafią pić z kubka. Dla młodszych niemowląt (w wieku poniżej 6 miesięcy), które nie jedzą jeszcze stałych pokarmów ani nie piją z kubka, produkt REYATAZ proszek doustny należy zmieszać z mlekiem modyfikowanym i podawać za pomocą strzykawki doustnej, którą można kupić w aptece.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się podawania produktu REYATAZ z mlekiem modyfikowanym w butelce niemowlęcej, gdyż istnieje ryzyko, że pacjent nie przyjmie całej dawki. Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i podawania produktu REYATAZ proszek doustny oraz Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrzpunkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną i jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, lurazydon, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przeciwwskazania
Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zagrażać życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli równocześnie stosowane jest leczenie przeciwwirusowe w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), REYATAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i nie zaleca się takiego stosowania (patrz punkt 4.5). Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z atorwastatyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 (patrz punkt 4.3 i 4.5). Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ i jednocześnie małą dawkę rytonawiru. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5- fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prduktu REYATAZ z rytonawirem i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ z rytonawirem może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Nie zaleca się skojarzonego stosowania salmeterolu i produktu REYATAZ (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawir z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Fenyloketonuria Produkt REYATAZ proszek doustny zawiera aspartam jako substancję słodzącą. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny i z tego względu może nie być odpowiedni dla osób z fenyloketonurią. Populacja pacjentów z cukrzycą Produkt REYATAZ proszek doustny zawiera 1305,15 mg sacharozy w saszetce.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dawek zalecanych dla dzieci, produkt REYATAZ proszek doustny zawiera 3915,45 mg sacharozy na 150 mg atazanawiru, 5220,60 mg sacharozy na 200 mg atazanawiru, 6525,75 mg sacharozy na 250 mg atazanawiru i 7830,90 mg sacharozy na 300 mg atazanawiru. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem i z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem/rytonawirem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy i innymi, nie przeciwwirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje
W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, który nie jest zatwierdzonym sposobem stosowania atazanawiru (patrz punkt 4.4). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wzrostu aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax : ↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%)*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ RytonawirInterakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapre wirem polega na hamowaniu OATP1B, P- gp i CYP3A4. Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ i rytonawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. Na podstawie uzyskanych danych i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTI, nie oczekuje się istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze podczas ich jednoczesnego podawania z produktem REYATAZ.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg, stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozynę należy przyjmować na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Nie przewiduje się, aby jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ powodowało znaczące zmiany w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz nadobę z rytonawirem 100 mgraz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednak podawanie z pokarmem zmniejszało stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)**W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC:↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu REYATAZ (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz nadobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru, może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru, może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i produktu REYATAZ (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%) Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z klarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem,nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.
Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin: ↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę zaleca się zwiększyć kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy wtygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% AUC atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności.Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg zrytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce nie większej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku zwiększenia pH soku żołądkowego. Produkt REYATAZ należy podawać 2 godziny przed podaniem lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez produkt REYATAZ i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo, czy REYATAZ hamuje P-gp, ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może spowodować zwiększenie lub zmniejszenie stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszone stężenie atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą oporność na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto stężenie apalutamidu w surowicy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności, zwiększone stężenie enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności, zwiększone stężenie iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia w porównaniu z ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidy wziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie.Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu.Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks Mechanizm interakcji polega na oczekiwanym zwiększeniu ekspozycji na elagoliks przy zahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu.Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą działaniami niepożądanymi związanymi z dawką, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca zwyczajnego może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Działanie to może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ z rytonawirem, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol35 μg + noretyndron (atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrzpunkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego jednocześnie z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie z syldenafilem, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4, można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3), natomiast należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z podawanym parenteralnie midazolamem. Stosowanie produktu REYATAZ jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, powinno odbywać się na oddziale intensywnej terapii lub w podobnych warunkach, co pozwoli na ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta i odpowiednie postępowanie medyczne w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zaobserwowano w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2 321).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życie do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
miesiąca do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8) Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ ml w 48.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Średnia wyjściowa liczba limfocytów CD4 wynosiła 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). W grupie leczonej produktem REYATAZ z rytonawirem odnotowano podobną (co najmniej równoważną) skuteczność przeciwwirusową w porównaniu z leczeniem skojarzonym lopinawirem z rytonawirem, co oceniono na podstawie odsetka pacjentów z mianem RNA HIV <50 kopii/ml w tygodniu 48.: 78% pacjentów leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem wobec 76% pacjentów stosujących lopinawir z rytonawirem (oszacowanie różnicy ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] zgodnie z definicją odpowiedzi według, której osoba z potwierdzoną odpowiedzią wirusologiczną (CVR) przerywająca leczenie = niepowodzenie leczenia (NC = F)).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zgodnej z protokołem badania, z której wykluczono osoby przerywające leczenie (tj. pacjentów, którzy przerwali leczenie przed oznaczeniem miana RNA HIV w tygodniu 48.) oraz pacjentów, u których odnotowano poważne naruszenie protokołu, odsetek pacjentów z mianem RNA HIV <50 kopii/ml w tygodniu 48. wynosił 86% (338/392) w grupie leczonej produktem REYATAZ z rytonawirem oraz 89% (332/372) w grupie stosującej lopinawir z rytonawirem (oszacowanie różnicy ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%]). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)
50 do <100 komórek/mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)
≥200 komórek/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Badania z udziałem dzieci dotyczące produktu REYATAZ kapsułki Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W Tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml). U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. Tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy. Badania z udziałem dzieci dotyczące produktu REYATAZ proszek doustny Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i odpowiedzi wirusologicznej w przypadku leczenia produktem REYATAZ proszek doustny została oparta na danych pochodzących z dwóch prowadzonych metodą otwartej próby, wieloośrodkowych badań klinicznych.  AI424-397 (PRINCE I): z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do poniżej 6 lat  AI424-451 (PRINCE II): z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do poniżej 11 lat W tych badaniach 155 pacjentów (59 uprzednio nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi i 96 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę REYATAZ proszek doustny i rytonawir, w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aby móc zostać włączonym do każdego z tych badań klinicznych, wcześniej nieleczeni pacjenci musieli charakteryzować się wrażliwością genotypową na produkt REYATAZ i dwa leki z grupy NRTI, natomiast wcześniej leczeni pacjenci musieli wykazać w badaniu przesiewowym udokumentowaną wrażliwość genotypową i fenotypową na produkt REYATAZ i co najmniej dwa leki z grupy NRTI. Pacjentów narażonych na działanie leków przeciwretrowirusowych tylko in utero lub podczas porodu uznawano za wcześniej nieleczonych. Z udziału w badaniach wykluczano pacjentów, którzy otrzymywali lek REYATAZ lub leczenie schematem REYATAZ z rytonawirem w dowolnym momencie przed włączeniem do badania lub u których stwierdzono w wywiadzie niepowodzenie leczenia dwoma lub więcej inhibitorami proteazy, oporność na inhibitor proteazy lub występujące wcześniej zaburzenia dotyczące serca.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na inhibitor proteazy zdefiniowano jako oporność genotypową na atazanawir lub na składnik podstawowego schematu leczenia z zastosowaniem NRTI wg kryterium 1) którakolwiek z istotnych mutacji: I50L, I84V, N88S oraz 2) ≥2 z następujących mutacji niewielkich lub związanych z opornością krzyżową: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I. W tygodniu 48. oceniano pod względem skuteczności leczenia 134 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do poniżej 11 lat, którzy otrzymywali produkt REYATAZ proszek doustny z rytonawirem. Dane te przedstawiono w Tabeli 8. W przypadku wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych średnia wyjściowa liczba limfocytów CD4 wynosiła 930 komórek/mm 3 (zakres: od 46 do 2291 komórek/mm 3 ), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,81 log 10 kopii/ml (zakres: od 3,4 do 5,9 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych średnia wyjściowa liczba limfocytów CD4 wynosiła 1441 komórek/mm 3 (zakres: od 84 do 5703 komórek/mm 3 ), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,67 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,0 do 5,9 log 10 kopii/ml). Tabela 8.: Punkty końcowe dotyczące skuteczności produktu w postaci proszku doustnego (dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) w tygodniu 48. (Badania AI424-397 i AI424-451)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZproszek/rytonawirn = 52 Wcześniej leczeniREYATAZ proszek/rytonawirn = 82
RNA HIV <50 kopii/ml, %a
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ 33 (4/12) 52 (17/33)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg 59 (13/22) 35 (6/17)
co najmniej 15 do <25 kg 61 (11/18) 57 (17/30)
co najmniej 25 do <35 kg – 50,0 (1/2)
RNA HIV <400 kopii/ml, %a
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ 75 (9/12) 61 (20/33)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg 82 (18/22) 59 (10/17)
co najmniej 15 do <25 kg 78 (14/18) 67 (20/30)
co najmniej 25 do <35 kg – 50,0 (1/2)
Średnia zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do wartości wyjściowej, liczba komórek/mm3
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ 293 (n = 7) 63 (n = 16)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg 293 (n = 11) 307 (n = 8)
co najmniej 15 do <25 kg 305 (n = 9) 374 (n = 12)
co najmniej 25 do <35 kg – 213 (n = 1)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza ITT (zgodna z zamiarem leczenia), w której brakujące wartości traktowane są jako przypadki niepowodzenia leczenia.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: średnia geometryczna (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin. Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem. Liniowość/nieliniowość: farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek: u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 9. Tabela 9.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest uważana za niemającą znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Aspartam (E951) Sacharoza Aromat pomarańczowo-waniliowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z pokarmem lub napojem, można przechowywać maksymalnie 1 godzinę w temperaturze poniżej 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego Produkt REYATAZ proszek doustny należy przechowywać w oryginalnej saszetce, którą należy otworzyć dopiero bezpośrednio przed użyciem. Informacje dotyczące warunków przechowywania po zmieszaniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii poliestrowej/aluminium/polietylenowej folii uszczelniającej. Każde pudełko tekturowe zawiera 30 saszetek.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Instrukcja użycia: Wymagana dawka i liczba saszetek leku REYATAZ proszek doustny jest określana na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). 1. Przed zmieszaniem leku należy postukać saszetką, aby przesypać cały proszek na dół opakowania. Czystymi nożyczkami należy rozciąć każdą saszetkę wzdłuż przerywanej linii. 2. Poniżej przedstawiono do wyboru sposoby mieszania i podania leku z mlekiem modyfikowanym, napojem lub pokarmem. W celu podania odpowiedniej dawki leku konieczne może być przygotowanie większej ilości mleka modyfikowanego, napoju bądź pokarmu. Należy upewnić się, że pacjent zjadł lub wypił całość mleka modyfikowanego, napoju lub posiłku zawierającego proszek. A: Zmieszanie produktu REYATAZ proszek doustny z zalecanej liczby saszetek z mlekiem modyfikowanym w miarce dozującej lub małym naczyniu i podanie za pomocą strzykawki doustnej, którą można zakupić w aptece:  Zawartość odpowiedniej liczby saszetek (4 lub 5 saszetek w zależności od masy ciała niemowlęcia) należy wymieszać łyżeczką z 10 ml przygotowanego mleka modyfikowanego w miarce dozującej lub w małym naczyniu.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Całą mieszankę należy pobrać do strzykawki doustnej i podać do jamy ustnej w okolicę prawego lub lewego policzka niemowlęcia. Do tej samej miarki dozującej lub małego naczynia należy wlać dodatkowe 10 ml mleka modyfikowanego, aby wypłukać pozostałości produktu REYATAZ proszek doustny. Uzyskaną mieszankę należy pobrać do strzykawki i podać do jamy ustnej w okolicę prawego lub lewego policzka niemowlęcia. B: Zmieszanie produktu REYATAZ proszek doustny z zalecanej liczby saszetek z napojem, takim jak mleko lub woda, w małym kubku:  Zawartość saszetek należy wymieszać łyżeczką z 30 ml napoju. Mieszankę należy podać dziecku do wypicia. Do kubka należy dolać dodatkowe 15 ml napoju w celu dokładnego wypłukania naczynia, a następnie wymieszać jego zawartość. Dziecko powinno wypić całość powstałej mieszanki.  Jeśli lek zmieszano w wodzie, dziecku należy podać jednocześnie coś do zjedzenia.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dane farmaceutyczne
C: Zmieszanie produktu REYATAZ proszek doustny z zalecanej liczby saszetek z pokarmem, takim jak mus jabłkowy lub jogurt, w małym naczyniu:  Zawartość saszetek należy wymieszać z jedną łyżką pokarmu. Mieszankę należy podać niemowlęciu lub małemu dziecku. Do małego naczynia, w którym mieszano lek, należy dodać jeszcze jedną łyżkę pokarmu w celu dokładnego zebrania proszku z wnętrza naczynia i wymieszać jego zawartość. Całość powstałej mieszanki należy podać dziecku. 3. Całą dawkę leku REYATAZ proszek doustny (zmieszanego z mlekiem modyfikowanym, napojem lub pokarmem) należy podać w ciągu jednej godziny po przygotowaniu (mieszankę można pozostawić przez ten czas w temperaturze pokojowej poniżej 30°C). 4. Po spożyciu przez dziecko całej mieszanki można podać mu więcej mleka modyfikowanego, napoju lub pożywienia. 5. Rytonawir należy podać natychmiast po podaniu leku REYATAZ w postaci proszku.
CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i podawania produktu REYATAZ proszek doustny, patrz Ulotka dołączona do opakowania, punkt Instrukcja użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 150 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 81,45 mg laktozy w kapsułce Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 200 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109 mg laktozy w kapsułce 0,0007 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 300 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 163 mg laktozy w kapsułce 0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,3 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A6” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,4 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A7” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,5 mm z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i zielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A8” w kolorze czarnym.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania 1. Produkt leczniczy Atazanavir Accord kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Accord do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Accord kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Accord muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dawka produktu leczniczego Atazanavir Accord kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) od 15 do mniej niż 35 co najmniej 35 Dawka atazanawiru podawana raz na dobę 200 mg 300 mg Dawka rytonawiru podawana raz na dobęᵃ 100 mg 100 mg ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępna inna postać farmaceutyczna produktu leczniczego zawierającego atazanawir (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z innej postaci na produkt w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Accord z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Accord z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Accord u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Accord w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2). Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2. (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Accord z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 3. Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2). 4. Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia: U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atazanavir Accord, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach: Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa: U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek: U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa: U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. 6. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Accord. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem Atazanavir Accord. 7. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie atazanawir z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie atazanawir z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowonaczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest uzasadnione medycznie (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2. Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego Interakcja Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania PRZECIWWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W ZAKAŻENIU HCV Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Atazanawir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia elbaswiru. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko wzrostu aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). 26. LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Midazolam i triazolam są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z jednoczesnym zastosowaniem atazanawiru i benzodiazepin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można spodziewać się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe po jego podaniu doustnym. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i triazolamu lub doustnego midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie atazanawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo wymaga ostrożności. Atazanawir razem z midazolamem w postaci pozajelitowej można podawać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, które umożliwiają ścisłą kontrolę kliniczną i odpowiednie postępowanie lecznicze w razie zahamowania czynności oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu; jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru; jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu; modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Atazanavir Accord z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem Atazanavir Accord z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersi? Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia zakażenia dziecka wirusem HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią. Płodność W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoᵃ Często: wysypka Niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd; Rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni Rzadko: miopatia Niezbyt często: kamica nerkowaᵃ, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ Rzadko: ból nerki Niezbyt często: ginekomastia Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia Rzadko: zaburzenia chodu ᵃ Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
ᵇ Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt Atazanavir Accord najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
miesiąca do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. Tabela 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość: >20% – nie ma Częstość: 10-20% – nie ma U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość: >20% – M36, M46, I54, A71, V82 Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ ml w 48. tygodniu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV i stwierdzono znaczące różnice między obiema grupami. Farmakokinetyka atazanawiru ma charakter nieliniowy. Wchłanianie: u pacjentów z zakażeniem HIV (n=33, połączone badania) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 4466 (42%) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng🢞h/ml. U pacjentów z zakażeniem HIV (n=13) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem (bez rytonawiru) średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 2298 (71) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng🢞h/ml. Wpływ pokarmu: podawanie atazanawiru z rytonawirem razem z jedzeniem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Jednoczesne podanie atazanawiru w pojedynczej dawce 300 mg i 100 mg rytonawiru podczas lekkiego posiłku spowodowało, w porównaniu z podaniem na czczo, zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego. W porównaniu z podaniem na czczo, posiłek bogatotłuszczowy nie wpłynął na wartość AUC jednocześnie przyjętego atazanawiru, a wartość Cmax mieściła się w 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie po podaniu posiłku z dużą zawartością tłuszczów zwiększało się o około 33% na skutek opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się od 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejszyło współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podawaniem na czczo. Atazanawir należy przyjmować z posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności i zminimalizowania zmienności tych parametrów. Dystrybucja: u ludzi atazanawir w zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%). W badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej u pacjentów z zakażeniem HIV atazanawir podawany w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni wykrywany był w płynie mózgowo-rdzeniowym i w nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawiru (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) podany w pojedynczej dawce 400 mg badano u dorosłych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B wg Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C wg Childa-Pugha). Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u zdrowych osób. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny, a u osób zdrowych 6,4 godziny. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru po podaniu dawki 300 mg z rytonawirem. Należy spodziewać się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa: populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8. Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV. Parametry farmakokinetyczne Cmax (ng/ml) Średnia geometryczna (CV%) AUC (ng•h/ml) Średnia geometryczna (CV%) Cmin (ng/ml)ᵇ Średnia geometryczna (CV%) 2 trymestr (n=9) 3729,09 (39) 34399,1 (37) 663,78 (36) 3 trymestr (n=20) 3291,46 (48) 34251,5 (43) 668,48 (50) Po porodziea (n=36) 5649,10 (31) 60532,7 (33) 1420,64 (47) ᵃ Stwierdzono, że maksymalne stężenia i wartości AUC atazanawiru są o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. ᵇ Cmin jest stężeniem mierzonym 24 godziny po podaniu dawki. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest uważana za niemającą znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek czarny (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) Czarny tusz: szelak żelaza tlenek czarny (E 172) potasu wodorotlenek Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) erytrozyna (E 127) żółcień pomarańczowa (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 30 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 150 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 81,45 mg laktozy w kapsułce Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 200 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109 mg laktozy w kapsułce 0,0007 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 300 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 163 mg laktozy w kapsułce 0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,3 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A6” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,4 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A7” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,5 mm z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i zielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A8” w kolorze czarnym.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania 1. Produkt leczniczy Atazanavir Accord kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Accord do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Accord kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Accord muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dawka produktu leczniczego Atazanavir Accord kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) od 15 do mniej niż 35 co najmniej 35 Dawka atazanawiru podawana raz na dobę 200 mg 300 mg Dawka rytonawiru podawana raz na dobęᵃ 100 mg 100 mg ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępna inna postać farmaceutyczna produktu leczniczego zawierającego atazanawir (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z innej postaci na produkt w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Accord z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Accord z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Accord u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Accord w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2). Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2. (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Accord z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 3. Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2). 4. Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atazanavir Accord, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. 6. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Accord. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem Atazanavir Accord. 7. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie atazanawir z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie atazanawir z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowonaczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest uzasadnione medycznie (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2. Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego Interakcja Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania PRZECIWWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W ZAKAŻENIU HCV Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Atazanawir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia elbaswiru. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko wzrostu aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). 26. LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Midazolam i triazolam są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z jednoczesnym zastosowaniem atazanawiru i benzodiazepin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można spodziewać się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe po jego podaniu doustnym. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i triazolamu lub doustnego midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie atazanawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo wymaga ostrożności. Atazanawir razem z midazolamem w postaci pozajelitowej można podawać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, które umożliwiają ścisłą kontrolę kliniczną i odpowiednie postępowanie lecznicze w razie zahamowania czynności oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu; jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru; jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu; modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Atazanavir Accord z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem Atazanavir Accord z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersi? Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia zakażenia dziecka wirusem HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią. Płodność W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoᵃ Często: wysypka Niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd; Rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni Rzadko: miopatia Niezbyt często: kamica nerkowaᵃ, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ Rzadko: ból nerki Niezbyt często: ginekomastia Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia Rzadko: zaburzenia chodu ᵃ Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
ᵇ Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt Atazanavir Accord najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
miesiąca do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. Tabela 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość: >20% – nie ma Częstość: 10-20% – nie ma U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość: >20% – M36, M46, I54, A71, V82 Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ ml w 48. tygodniu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV i stwierdzono znaczące różnice między obiema grupami. Farmakokinetyka atazanawiru ma charakter nieliniowy. Wchłanianie: U pacjentów z zakażeniem HIV (n=33, połączone badania) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 4466 (42%) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów z zakażeniem HIV (n=13) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem (bez rytonawiru) średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 2298 (71) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: podawanie atazanawiru z rytonawirem razem z jedzeniem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Jednoczesne podanie atazanawiru w pojedynczej dawce 300 mg i 100 mg rytonawiru podczas lekkiego posiłku spowodowało, w porównaniu z podaniem na czczo, zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego. W porównaniu z podaniem na czczo, posiłek bogatotłuszczowy nie wpłynął na wartość AUC jednocześnie przyjętego atazanawiru, a wartość Cmax mieściła się w 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie po podaniu posiłku z dużą zawartością tłuszczów zwiększało się o około 33% na skutek opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się od 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejszyło współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podawaniem na czczo. Atazanawir należy przyjmować z posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności i zminimalizowania zmienności tych parametrów. Dystrybucja: U ludzi atazanawir w zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%). W badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej u pacjentów z zakażeniem HIV atazanawir podawany w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni wykrywany był w płynie mózgowo-rdzeniowym i w nasieniu. Metabolizm: Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawiru (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) podany w pojedynczej dawce 400 mg badano u dorosłych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B wg Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C wg Childa-Pugha). Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u zdrowych osób. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny, a u osób zdrowych 6,4 godziny. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru po podaniu dawki 300 mg z rytonawirem. Należy spodziewać się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa: Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8. Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV. Parametry farmakokinetyczne Cmax (ng/ml) Średnia geometryczna (CV%) AUC (ng•h/ml) Średnia geometryczna (CV%) Cmin (ng/ml)ᵇ Średnia geometryczna (CV%) 2 trymestr (n=9) 3729,09 (39) 34399,1 (37) 663,78 (36) 3 trymestr (n=20) 3291,46 (48) 34251,5 (43) 668,48 (50) Po porodziea (n=36) 5649,10 (31) 60532,7 (33) 1420,64 (47) ᵃ Stwierdzono, że maksymalne stężenia i wartości AUC atazanawiru są o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. ᵇ Cmin jest stężeniem mierzonym 24 godziny po podaniu dawki. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest uważana za niemającą znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek czarny (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) Czarny tusz: szelak żelaza tlenek czarny (E 172) potasu wodorotlenek Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) erytrozyna (E 127) żółcień pomarańczowa (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 30 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 150 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 81,45 mg laktozy w kapsułce Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 200 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109 mg laktozy w kapsułce 0,0007 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 300 mg atazanawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 163 mg laktozy w kapsułce 0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,3 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A6” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,4 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A7” w kolorze czarnym. Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,5 mm z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i zielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A8” w kolorze czarnym.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania 1. Produkt leczniczy Atazanavir Accord kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Accord do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Accord kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Accord muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dawka produktu leczniczego Atazanavir Accord kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) od 15 do mniej niż 35 co najmniej 35 Dawka atazanawiru podawana raz na dobę 200 mg 300 mg Dawka rytonawiru podawana raz na dobęᵃ 100 mg 100 mg ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępna inna postać farmaceutyczna produktu leczniczego zawierającego atazanawir (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z innej postaci na produkt w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Accord z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Accord z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Accord u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Accord w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2). Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2. (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Accord z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 3. Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofili? Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atazanavir Accord, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. 6. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Accord. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem Atazanavir Accord. 7. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie atazanawir z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie atazanawir z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowonaczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest uzasadnione medycznie (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2. Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego Interakcja Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania PRZECIWWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W ZAKAŻENIU HCV Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Atazanawir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia elbaswiru. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko wzrostu aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). 26. LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Midazolam i triazolam są w istotnym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z jednoczesnym zastosowaniem atazanawiru i benzodiazepin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można spodziewać się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe po jego podaniu doustnym. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i triazolamu lub doustnego midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie atazanawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo wymaga ostrożności. Atazanawir razem z midazolamem w postaci pozajelitowej można podawać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, które umożliwiają ścisłą kontrolę kliniczną i odpowiednie postępowanie lecznicze w razie zahamowania czynności oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu; jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru; jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu; modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Atazanavir Accord z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem Atazanavir Accord z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersi? Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia zakażenia dziecka wirusem HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią. Płodność W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoᵃ Często: wysypka Niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd; Rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni Rzadko: miopatia Niezbyt często: kamica nerkowaᵃ, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ Rzadko: ból nerki Niezbyt często: ginekomastia Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia Rzadko: zaburzenia chodu ᵃ Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
ᵇ Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt Atazanavir Accord najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
miesiąca do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. Tabela 3.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość: >20% – nie ma Częstość: 10-20% – nie ma U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość: >20% – M36, M46, I54, A71, V82 Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ ml w 48. tygodniu.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV i stwierdzono znaczące różnice między obiema grupami. Farmakokinetyka atazanawiru ma charakter nieliniowy. Wchłanianie: U pacjentów z zakażeniem HIV (n=33, połączone badania) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 4466 (42%) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng🢞h/ml. U pacjentów z zakażeniem HIV (n=13) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem (bez rytonawiru) średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 2298 (71) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng🢞h/ml. Wpływ pokarmu: podawanie atazanawiru z rytonawirem razem z jedzeniem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Jednoczesne podanie atazanawiru w pojedynczej dawce 300 mg i 100 mg rytonawiru podczas lekkiego posiłku spowodowało, w porównaniu z podaniem na czczo, zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego. W porównaniu z podaniem na czczo, posiłek bogatotłuszczowy nie wpłynął na wartość AUC jednocześnie przyjętego atazanawiru, a wartość Cmax mieściła się w 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie po podaniu posiłku z dużą zawartością tłuszczów zwiększało się o około 33% na skutek opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się od 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejszyło współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podawaniem na czczo. Atazanawir należy przyjmować z posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności i zminimalizowania zmienności tych parametrów. Dystrybucja: U ludzi atazanawir w zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%). W badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej u pacjentów z zakażeniem HIV atazanawir podawany w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni wykrywany był w płynie mózgowo-rdzeniowym i w nasieniu. Metabolizm: Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawiru (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) podany w pojedynczej dawce 400 mg badano u dorosłych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B wg Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C wg Childa-Pugha). Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u zdrowych osób. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny, a u osób zdrowych 6,4 godziny. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru po podaniu dawki 300 mg z rytonawirem. Należy spodziewać się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa: Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8. Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV. Parametry farmakokinetyczne Cmax (ng/ml) Średnia geometryczna (CV%) AUC (ng•h/ml) Średnia geometryczna (CV%) Cmin (ng/ml)ᵇ Średnia geometryczna (CV%) 2 trymestr (n=9) 3729,09 (39) 34399,1 (37) 663,78 (36) 3 trymestr (n=20) 3291,46 (48) 34251,5 (43) 668,48 (50) Po porodziea (n=36) 5649,10 (31) 60532,7 (33) 1420,64 (47) ᵃ Stwierdzono, że maksymalne stężenia i wartości AUC atazanawiru są o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. ᵇ Cmin jest stężeniem mierzonym 24 godziny po podaniu dawki. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest uważana za niemającą znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek czarny (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) Czarny tusz: szelak żelaza tlenek czarny (E 172) potasu wodorotlenek Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna krospowidon typ B magnezu stearynian Osłonka kapsułki: żelatyna błękit brylantowy FCF (E 133) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171) erytrozyna (E 127) żółcień pomarańczowa (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Atazanavir Accord, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde są dostępne w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 30, 60 i 90 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest również dostępny w butelce z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierającej 30 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Krka, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 79,43 mg laktozy jednowodnej. Atazanavir Krka, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 105,91 mg laktozy jednowodnej. Atazanavir Krka, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 158,86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) Atazanavir Krka, 150 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „1”. Korpus kapsułki ma kolor biały lub prawie biały, wieczko zaś ma kolor brązowawopomarańczowy. Na wieczku nadrukowany jest czarny napis „A150”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem. Atazanavir Krka, 200 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „0”. Korpus i wieczko kapsułki mają kolor brązowawopomarańczowy. Na wieczku nadrukowany jest czarny napis „A200”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem. Atazanavir Krka, 300 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „00”. Korpus kapsułki ma kolor biały lub prawie biały, wieczko zaś ma kolor ciemnobrązowy. Na wieczku nadrukowany jest biały napis „A300”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Krka kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Krka do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę podawana z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Krka muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1: Dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka produktu Atazanavir Krka podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawanaraz na dobęa
od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg
co najmniej 35 300 mg 100 mg
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg mogą być dotępne inne postaci farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na postać kapsułek zaleca się jedynie gdy pacjenci są już w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Krka z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Krka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Krka u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Krka w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu jest upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ). – Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
– Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. – W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Krka nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Krka jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Krka z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Krka powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Krka schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu Atazanavir Krka wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu Atazanavir Krka, ale można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących Atazanavir Krka w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: – brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego – niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia – szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Krka. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu Atazanavir Krka, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Atazanavir Krka. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atazanavir Krka. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Krka/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Krka może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Krka nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Krka z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu Atazanavir Krka z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Krka należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem Atazanavir Krka i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Krka z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce jest przeciwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związane ze znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w Tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z Atazanawir AUC ↑43% (↑30%↑57%)Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

rytonawirem 100 mg raz na dobę) ↑24%)Atazanawir Cmin ↑23% (↑13%↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3).
Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑7% (↓2%↑17%)Atazanawir Cmax ↑2% (↓4%↑8%)Atazanawir Cmin ↑15% (↑2%↑29%)
Elbaswir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451%↑654%)
Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce pojedynaczej*(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir cmax :↑29% (↑9%↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir cmax : ↑29% (↑7%↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%)Woksylaprewir cmax : ↑342% (↑265% ↑435%)*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ RytonawirMechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem z welpataswirem iwoksylaprewirem polega na Oczekuje się, że równoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atazanawiru ze schematami zawierającymi woksylaprewir.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

hamowaniu OATP1B, Pgp iCYP3A.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z ritonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%)Glekaprewir cmax : ↑306% (↑215% ↑423%)Glekaprewir cmin : ↑1330% (↑885% ↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%)Pibrentaswir cmax : ↑29% (↑15% ↑45%)Pibrentaswir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru ipibrentaswiru Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT spowodowane znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu niezaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)** W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i rytonawirempolega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produktylecznicze.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnejzmiany w ekspozycji na

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce pojedynczej(atazanawir 400 mg w dawce pojedynczej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozynyi stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce pojedynczej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓41%↓27%)Dydanozyna Cmax ↓38% (↓48%↓26%)Dydanozyna Cmin ↑25% (↓8%↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarmzmniejszał stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru Atazanawir AUC ↓22% (↓35%↓6%)*Atazanawir Cmax ↓16% (↓30%↔0%)*Atazanawir Cmin ↓23% (↓43%↑2%)* Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg(wszystkie w postaci pojedynczych

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. * W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n=39) było porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33).Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jestnieznany. dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax ↑34% (↑20%↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin ↑29% (↑21%↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔0% (↓9%↑10%)*Atazanawir Cmax ↑17% (↑8%↑27%)*Atazanawir Cmin ↓42% (↓51%↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔6% (↓10%↑26%) */**Atazanawir Cmax ↔9% (↓5%↑26%) */**Atazanawir Cmin ↔12% (↓16%↑49%) */*** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mgpodawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Mechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównaniehistoryczne.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV Newirapina AUC ↑26% (↑17%↑36%)Newirapina Cmax ↑21% (↑11%↑32%)Newirapina Cmin ↑35% (↑25%↑47%)Atazanawir AUC ↓19% (↓35%↑2%) *Atazanawir Cmax ↔2% (↓15%↑24%) *Atazanawir Cmin ↓59% (↓73%↓40%) ** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcjiCYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC ↑41% Raltegrawir Cmax ↑24% Raltegrawir C12hr ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin↓62% (↓66% ↓58%) Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania atazanawiru z klarytromycyną.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Atazanawir AUC ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny.Mechanizm nterakcji klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężeniaatazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Opierając się na danych uzyskanych dla innych wzmocnionych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężeniaketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%)Worykonazol Cmax ↓10% (↓22%↓4%)Worykonazol Cmin ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC ↓12% (↓18%↓5%)Atazanawir Cmax ↓13% (↓20%↓4%)Atazanawir Cmin ↓20 % (↓28 %↓10%) Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Rytonawir AUC ↓12% (↓17%↓7%)Rytonawir Cmax ↓9% (↓17%↔0%)Rytonawir Cmin ↓25% (↓35%↓14%)
U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC ↑561% (↑451% ↑699%)Worykonazol Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)Worykonazol Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanawir AUC ↓20% (↓35%↓3%)Atazanawir Cmax ↓19% (↓34%↔0,2%)Atazanawir Cmin ↓31 % (↓46 %↓13%)
Rytonawir AUC ↓11% (↓20%↓1%)Rytonawir Cmax ↓11% (↓24%↑4%)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Rytonawir Cmin ↓19% (↓35%↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru zflukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%↑84%) **Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%↑206%) **Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%↑87%) **25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax↑677% (↑513% ↑883%) **25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%) **** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu wokreślone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą (AUC) atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działańniepożądanych ze strony Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

wątroby.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrzpunkt 4.3).
Lurazydon Atazanawir może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną zlurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru dyzoproksylu
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę U pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg są podawane z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest użycie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓18% (↓25%↑1%)Atazanawir Cmax ↓20% (↓32%↓7%)Atazanawir Cmin ↔1% (↓16%↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓23% (↓32%↓14%)Atazanawir Cmax ↓23% (↓33%↓12%)Atazanawir Cmin ↓20% (↓31%↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔3% (↓14%↑22%)Atazanawir Cmax ↔2% (↓13%↑8%)Atazanawir Cmin ↓14% (↓32%↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓21% (↓34%↓4%) *Atazanawir Cmax ↓21% (↓36%↓4%) *Atazanawir Cmin ↓19% (↓37%↑5%) *
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax ↓23% (↓36%

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

↓8%) *Atazanawir Cmin ↓25% (↓47%↑7%) *
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↑18% (↑6,5%↑30%)*Atazanawir Cmax ↑18% (↑6,7%↑31%)*Atazanawir Cmin ↑24 % (↑10%↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)*Atazanawir Cmax ↔5% (↓17%↑8,4%)*Atazanawir Cmin ↔1,3% (↓10%↑15%)*
* Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku popodaniu blokerów receptora H2.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC ↓61% (↓65%↓55%)Atazanawir Cmax ↓66% (↓62%↓49%)Atazanawir Cmin ↓65% (↓71%↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowejodpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC ↓30% (↓43%↓14%) *

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Atazanawir Cmax ↓31% (↓42%↓17%) *Atazanawir Cmin ↓31% (↓46%↓12%) ** Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.Nie ograniczono zmniejszania wartości AUC, Cmax i Cmin, gdy zwiększoną dawkę atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) podawano 12 godzin po podaniu omeprazolu. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie atazanawiru wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, może prowadzić do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego. Atazanawir należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przezatazanawir i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 i (lub) P- Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czyatazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i atazanawiru z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem.Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania z atazanawirem,zwłaszcza rozpoczynając leczenie.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężenia karbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę. Należy ściśle kontrolowaćodpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub)fenobarbitalu w osoczu w Fenobarbital i fenytoinę należy stosować z zachowaniem ostrożnościw połączeniu z atazanawirem i

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

wyniku indukcji CYP2C9i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. rytonawirem.W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjentana leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi zirynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych lekóww wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanieCYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Atazanawiru nie należy stosować z lekami, które sąsubstratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę Diltiazem AUC ↑125% (↑109% Zaleca się zmniejszenie początkowej

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

(atazanawir 400 mg raz na dobę) ↑141%)Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%↑119%)Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem aatazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutekhamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z atazanawirem.
KORTYKOSTEROIDY
Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę) Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedziałufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Wpływ dużejogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenia osoczowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe, lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać dawki przez dłuższy czas.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

rytonawiru nie jest jeszczepoznany. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiemhamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tejtabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania atazanawireu z syldenafilem.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrzpunkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↓19% (↓25% ↓13%)Etynyloestradiol Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)Etynyloestradiol Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC ↑85% (↑67%↑105%)Norgestimat Cmax ↑68% (↑51%↑88%)Norgestimat Cmin ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężeniaetynyloestradiolu z powodu Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu.Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy tego unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co możewpływać na stosowanie leku.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↑48% (↑31% ↑68%)Etynyloestradiol Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)Etynyloestradiol Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)Noretyndron AUC ↑110% (↑68% ↑162%)Noretyndron Cmax ↑67% (↑42%↑196%)Noretyndron Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przezpacjentkę.
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ichstężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i ściślekontrolować bezpieczeństwo (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lubfluwastatynę podczas Należy zachować ostrożność.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy.Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu zrytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem)nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z atazanawirem z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się interakcji w czasie równoczesnegopodawania metadonu z atazanawirem. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodowaćzwiększenie stężenia inhibitora Nie ustalono bezpiecznej ani skutecznej dawki syldenafilupodawanego z atazanawirem w

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirem a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamuw osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami: – nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, – nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. – należy wziąć pod uwagę, że – jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu – jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru – jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii – w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 µg etynyloestradiolu, – nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu Atazanavir Krka z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV- 1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapaleniejamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastój żółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka;

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% pacjentów miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej/ transaminazy glutaminowo- szczawianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało wyjściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu Atazanavir Krka powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Atazanavir Krka. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez objawów fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. Tabela 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość substytucje de novo dla PI (n=26) a
>20% żadna
10-20% żadna
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 osób leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4. Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każde w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Atazanawir z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n=440 Lopinawir z rytonawiremc(400 mg/100 mg dwa razy na dobę) n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica[95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86(n=392f) 91(n=352) 89(n=372) 89(n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

50 do <100 komórek/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 komórek /mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI i NNRTI, porównującym atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdą z kombinacji podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)(n=120) LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)(n=123) Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscypacjenci -1,93(n=90 e) -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscypacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscypacjenci 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) ND ND

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru w postaci kapsułek (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W Tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 ), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 ), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=16 Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=25
HIV RNA <50 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥ 4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV. Stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20% i 7% podanej dawki odpowiednio w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć/wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n=9) 3. trymestr(n=20) po porodziea(n=36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4- 12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek, którym towarzyszyły zmiany w wątrobie, była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek, była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca (hERG) był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Dalsze 9 miesięczne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności bez wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U ciężarnych samic królików, martwych i umierających po dawkach, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego, stwierdzano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno bez aktywacji, jak w obecności aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza jednowodna krospowidon (typ A) magnezu stearynian Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna tusz: szelak żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna tusz: szelak żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelaza tlenek, czarny (E 172) żelatyna tusz: szelak tytanu dwutlenek (E 171) potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 2 miesiące, jeśli produkt przechowywany jest w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Krka 150 mg i 200 mg kapsułki, twarde Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 60 kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym. Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 30 kapsułek, twardych i 90 (3 x 30) kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Atazanavir Krka, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 79,43 mg laktozy jednowodnej. Atazanavir Krka, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 105,91 mg laktozy jednowodnej. Atazanavir Krka, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka, twarda zawiera 158,86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) Atazanavir Krka, 150 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „1”. Korpus kapsułki ma kolor biały lub prawie biały, wieczko zaś ma kolor brązowawopomarańczowy. Na wieczku nadrukowany jest czarny napis „A150”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem. Atazanavir Krka, 200 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „0”. Korpus i wieczko kapsułki mają kolor brązowawopomarańczowy. Na wieczku nadrukowany jest czarny napis „A200”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem. Atazanavir Krka, 300 mg, kapsułki, twarde Twarda kapsułka żelatynowa, o wielkości „00”. Korpus kapsułki ma kolor biały lub prawie biały, wieczko zaś ma kolor ciemnobrązowy. Na wieczku nadrukowany jest biały napis „A300”. Kapsułka wypełniona jest żółtawobiałym do żółtobiałego proszkiem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Atazanavir Krka kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu Atazanavir Krka do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę podawana z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Krka muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1: Dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka produktu Atazanavir Krka podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawanaraz na dobęa
od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg
co najmniej 35 300 mg 100 mg
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg mogą być dotępne inne postaci farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na postać kapsułek zaleca się jedynie gdy pacjenci są już w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Krka z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Krka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Krka u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: Atazanavir Krka w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu jest upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ). – Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
– Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. – W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu Atazanavir Krka nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Atazanavir Krka jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Krka z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przeciwwskazania
kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Krka powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Krka schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu Atazanavir Krka wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu Atazanavir Krka, ale można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących Atazanavir Krka w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: – brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego – niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia – szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozważać podawania produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Krka. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu Atazanavir Krka, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Atazanavir Krka. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atazanavir Krka. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Krka/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Krka może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Krka nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Krka z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu Atazanavir Krka z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Krka należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem Atazanavir Krka i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Krka z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce jest przeciwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związane ze znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w Tabeli 2 poniżej). Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z Atazanawir AUC ↑43% (↑30%↑57%)Atazanawir Cmax ↑12% (↑1% Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

rytonawirem 100 mg raz na dobę) ↑24%)Atazanawir Cmin ↑23% (↑13%↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3).
Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑7% (↓2%↑17%)Atazanawir Cmax ↑2% (↓4%↑8%)Atazanawir Cmin ↑15% (↑2%↑29%)
Elbaswir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451%↑654%)
Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce pojedynaczej*(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir cmax :↑29% (↑9%↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir cmax : ↑29% (↑7%↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%)Woksylaprewir cmax : ↑342% (↑265% ↑435%)*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ RytonawirMechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem z welpataswirem iwoksylaprewirem polega na Oczekuje się, że równoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atazanawiru ze schematami zawierającymi woksylaprewir.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

hamowaniu OATP1B, Pgp iCYP3A.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z ritonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%)Glekaprewir cmax : ↑306% (↑215% ↑423%)Glekaprewir cmin : ↑1330% (↑885% ↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%)Pibrentaswir cmax : ↑29% (↑15% ↑45%)Pibrentaswir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru ipibrentaswiru Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT spowodowane znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu niezaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)** W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i rytonawirempolega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produktylecznicze.
Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnejzmiany w ekspozycji na

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce pojedynczej(atazanawir 400 mg w dawce pojedynczej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozynyi stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce pojedynczej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓41%↓27%)Dydanozyna Cmax ↓38% (↓48%↓26%)Dydanozyna Cmin ↑25% (↓8%↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarmzmniejszał stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru Atazanawir AUC ↓22% (↓35%↓6%)*Atazanawir Cmax ↓16% (↓30%↔0%)*Atazanawir Cmin ↓23% (↓43%↑2%)* Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg(wszystkie w postaci pojedynczych

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. * W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n=39) było porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33).Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jestnieznany. dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax ↑34% (↑20%↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin ↑29% (↑21%↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔0% (↓9%↑10%)*Atazanawir Cmax ↑17% (↑8%↑27%)*Atazanawir Cmin ↓42% (↓51%↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔6% (↓10%↑26%) */**Atazanawir Cmax ↔9% (↓5%↑26%) */**Atazanawir Cmin ↔12% (↓16%↑49%) */*** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mgpodawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Mechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównaniehistoryczne.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV Newirapina AUC ↑26% (↑17%↑36%)Newirapina Cmax ↑21% (↑11%↑32%)Newirapina Cmin ↑35% (↑25%↑47%)Atazanawir AUC ↓19% (↓35%↑2%) *Atazanawir Cmax ↔2% (↓15%↑24%) *Atazanawir Cmin ↓59% (↓73%↓40%) ** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcjiCYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC ↑41% Raltegrawir Cmax ↑24% Raltegrawir C12hr ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin↓62% (↓66% ↓58%) Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania atazanawiru z klarytromycyną.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Atazanawir AUC ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny.Mechanizm nterakcji klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężeniaatazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Opierając się na danych uzyskanych dla innych wzmocnionych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężeniaketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%)Worykonazol Cmax ↓10% (↓22%↓4%)Worykonazol Cmin ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC ↓12% (↓18%↓5%)Atazanawir Cmax ↓13% (↓20%↓4%)Atazanawir Cmin ↓20 % (↓28 %↓10%) Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Rytonawir AUC ↓12% (↓17%↓7%)Rytonawir Cmax ↓9% (↓17%↔0%)Rytonawir Cmin ↓25% (↓35%↓14%)
U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC ↑561% (↑451% ↑699%)Worykonazol Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)Worykonazol Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanawir AUC ↓20% (↓35%↓3%)Atazanawir Cmax ↓19% (↓34%↔0,2%)Atazanawir Cmin ↓31 % (↓46 %↓13%)
Rytonawir AUC ↓11% (↓20%↓1%)Rytonawir Cmax ↓11% (↓24%↑4%)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
– u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Rytonawir Cmin ↓19% (↓35%↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru zflukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%↑84%) **Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%↑206%) **Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%↑87%) **25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax↑677% (↑513% ↑883%) **25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%) **** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu wokreślone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą (AUC) atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działańniepożądanych ze strony Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

wątroby.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrzpunkt 4.3).
Lurazydon Atazanawir może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną zlurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru dyzoproksylu
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę U pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg są podawane z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest użycie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓18% (↓25%↑1%)Atazanawir Cmax ↓20% (↓32%↓7%)Atazanawir Cmin ↔1% (↓16%↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓23% (↓32%↓14%)Atazanawir Cmax ↓23% (↓33%↓12%)Atazanawir Cmin ↓20% (↓31%↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔3% (↓14%↑22%)Atazanawir Cmax ↔2% (↓13%↑8%)Atazanawir Cmin ↓14% (↓32%↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓21% (↓34%↓4%) *Atazanawir Cmax ↓21% (↓36%↓4%) *Atazanawir Cmin ↓19% (↓37%↑5%) *
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax ↓23% (↓36%

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

↓8%) *Atazanawir Cmin ↓25% (↓47%↑7%) *
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↑18% (↑6,5%↑30%)*Atazanawir Cmax ↑18% (↑6,7%↑31%)*Atazanawir Cmin ↑24 % (↑10%↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)*Atazanawir Cmax ↔5% (↓17%↑8,4%)*Atazanawir Cmin ↔1,3% (↓10%↑15%)*
* Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku popodaniu blokerów receptora H2.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC ↓61% (↓65%↓55%)Atazanawir Cmax ↓66% (↓62%↓49%)Atazanawir Cmin ↓65% (↓71%↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowejodpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC ↓30% (↓43%↓14%) *

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

Atazanawir Cmax ↓31% (↓42%↓17%) *Atazanawir Cmin ↓31% (↓46%↓12%) ** Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.Nie ograniczono zmniejszania wartości AUC, Cmax i Cmin, gdy zwiększoną dawkę atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) podawano 12 godzin po podaniu omeprazolu. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie atazanawiru wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, może prowadzić do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego. Atazanawir należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przezatazanawir i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 i (lub) P- Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czyatazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.
Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i atazanawiru z rytonawirem.
Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem.Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego edoksaban dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania z atazanawirem,zwłaszcza rozpoczynając leczenie.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężenia karbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę. Należy ściśle kontrolowaćodpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub)fenobarbitalu w osoczu w Fenobarbital i fenytoinę należy stosować z zachowaniem ostrożnościw połączeniu z atazanawirem i

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

wyniku indukcji CYP2C9i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. rytonawirem.W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjentana leczenie.
Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi zirynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych lekóww wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanieCYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl Atazanawiru nie należy stosować z lekami, które sąsubstratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę Diltiazem AUC ↑125% (↑109% Zaleca się zmniejszenie początkowej

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

(atazanawir 400 mg raz na dobę) ↑141%)Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%↑119%)Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem aatazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutekhamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z atazanawirem.
KORTYKOSTEROIDY
Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę) Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedziałufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Wpływ dużejogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenia osoczowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe, lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać dawki przez dłuższy czas.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

rytonawiru nie jest jeszczepoznany. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiemhamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tejtabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania atazanawireu z syldenafilem.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrzpunkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↓19% (↓25% ↓13%)Etynyloestradiol Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)Etynyloestradiol Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC ↑85% (↑67%↑105%)Norgestimat Cmax ↑68% (↑51%↑88%)Norgestimat Cmin ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężeniaetynyloestradiolu z powodu Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu.Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy tego unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co możewpływać na stosowanie leku.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↑48% (↑31% ↑68%)Etynyloestradiol Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)Etynyloestradiol Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)Noretyndron AUC ↑110% (↑68% ↑162%)Noretyndron Cmax ↑67% (↑42%↑196%)Noretyndron Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przezpacjentkę.
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ichstężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3).
Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i ściślekontrolować bezpieczeństwo (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lubfluwastatynę podczas Należy zachować ostrożność.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy.Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu zrytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem)nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z atazanawirem z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się interakcji w czasie równoczesnegopodawania metadonu z atazanawirem. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodowaćzwiększenie stężenia inhibitora Nie ustalono bezpiecznej ani skutecznej dawki syldenafilupodawanego z atazanawirem w

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje

PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirem a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamuw osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami: – nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, – nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. – należy wziąć pod uwagę, że – jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu – jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru – jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii – w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 µg etynyloestradiolu, – nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu Atazanavir Krka z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV- 1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapaleniejamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastój żółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka;

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane

niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% pacjentów miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej/ transaminazy glutaminowo- szczawianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało wyjściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu Atazanavir Krka powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedawkowanie
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Atazanavir Krka. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez objawów fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. Tabela 3.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość substytucje de novo dla PI (n=26) a
>20% żadna
10-20% żadna
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 osób leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4. Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każde w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Atazanawir z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n=440 Lopinawir z rytonawiremc(400 mg/100 mg dwa razy na dobę) n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68
Oszacowana różnica[95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole 86(n=392f) 91(n=352) 89(n=372) 89(n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kopii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

50 do <100 komórek/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 komórek /mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kopii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI i NNRTI, porównującym atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdą z kombinacji podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)(n=120) LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)(n=123) Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CId]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscypacjenci -1,93(n=90 e) -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscypacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscypacjenci 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) ND ND

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru w postaci kapsułek (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W Tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 ), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 ), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=16 Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=25
HIV RNA <50 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2 ND 27 (4/15)
3 ND –
≥ 4 ND 0 (0/3)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV. Stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20% i 7% podanej dawki odpowiednio w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć/wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n=9) 3. trymestr(n=20) po porodziea(n=36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47)

CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4- 12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek, którym towarzyszyły zmiany w wątrobie, była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek, była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca (hERG) był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Dalsze 9 miesięczne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności bez wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U ciężarnych samic królików, martwych i umierających po dawkach, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego, stwierdzano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno bez aktywacji, jak w obecności aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki laktoza jednowodna krospowidon (typ A) magnezu stearynian Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna tusz: szelak żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna tusz: szelak żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde Korpus: tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna Wieczko: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelaza tlenek, czarny (E 172) żelatyna tusz: szelak tytanu dwutlenek (E 171) potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 2 miesiące, jeśli produkt przechowywany jest w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Atazanavir Krka 150 mg i 200 mg kapsułki, twarde Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 60 kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym. Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 30 kapsułek, twardych i 90 (3 x 30) kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Atazanavir Krka, kapsułki twarde, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): – karbamazepina, fenobarbital, fenytoina – ryfamipicyna – lopinawir z rytonawirem – dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): – alfuzosyna – amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna – astemizol, terfenadyna – kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) – ryfamipicyna – pochodne alkaloidów sporyszu (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) – cyzapryd – dapoksetyna – domperydon – naloksegol – lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) – elbaswir z grazoprewirem – triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) – syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil – symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) – tikagrelor.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA. Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania – dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP. Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A) Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P) Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie) Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A) Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu] Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A) Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu. Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru. Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT) Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka, nudności
często wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często świąd
niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często ból mięśni
niezbyt często martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często Zmęczenie, astenia

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne
często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb
Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18 Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI 0/82/8 1/71/7 0/434/43 1/607/60 0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir 0/80/80/80/80/80/80/8 0/70/70/70/70/70/70/7 0/390/390/390/390/390/390/39 1/581/582/562/571/580/560/58 0/410/400/400/400/400/400/41

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN – patrz powyższa tabela.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika – darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48. Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18 Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml) -3,01 -2,39 -2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab +174 +102 +170

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
Wyniki w Tygodniu 48. Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 321 (88,4%)
Niepowodzeniewirusologicznea 12 (3,3%)
Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia 30 (8,3%)
zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab +173,8

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ARTEMIS
Tydzień 48.a Tydzień 96.b
Wyniki darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy) darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
< 50 kopii /mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d
Wszyscy pacjenci
Z wyjściowym 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
< 100 000
Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 000 79,5%(93/117) 66,7%(80/120) 12,8%(1,6; 24,1)d 76,1%(89/117) 62,5%(75/120) 13,6%(1,9; 25,3)d
Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 79,4%(112/141) 70,3%(104/148) 9,2%(-0,8; 19,2)d 78,7%(111/141) 64,9%(96/148) 13,9%(3,5; 24,2)d
Z wyjściową 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
liczbą komórekCD4+≥ 200 (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e +137 +141 +171 +188
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ODIN
Tydzień 48.
Wyniki darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294 darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296 Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściową wiremią
HIV-1 RNA (kopii/ml)
< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą
komórek CD4+ (x 106/l)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem HIV-1
typu B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
typu AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
typu C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
innec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e +108 +112 -5d (-25; 16)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
GS-US-216-0128
Wyniki w 48. tygodniu Darunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot 85,7% (6)
Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a -6,1%
Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a -342 komórek/mm³

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 – 4 godzin.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSM Młodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSM Proporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
N. 60c 7
DRVParametr PK
AUC tau (h.ng/ml)d 81646 (32,2)77534 80877 (29,5)77217 1,00 (0,79 – 1,26)
C max (ng/ml) 7663 (25,1)7422 7506 (21,7)7319 0,99 (0,83 – 1,17)
C tau (ng/ml)d 1311 (74,0)947 1087 (91,6)676 0,71 (0,34 – 1,48)
Parametr PK COBI
AUC tau (h.ng/ml)d 7596 (48,1)7022 8741 (34,9)8330 1,19 (0,95 – 1,48)
C max (ng/ml) 991 (33,4)945 1116 (20,0)1095 1,16 (1,00 – 1,35)
C tau (ng/ml)d 32,8 (289,4)17,2e 28,3 (157,2)22,0e 1,28 (0,51 – 3,22)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n = 7) Trzeci trymestr ciąży (n = 6) Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 – 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą – AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem “400” po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem “800” po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg) Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)* Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg) 300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2) Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.) Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg 12/3 mg/kg mc. 1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg 10/2,5 mg/kg mc. 2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
> 20 do 25 kg > 25 do 30 kg > 30 do 35 kg > 35 do 40 kg * Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ** Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40 1,2 ml (96/24 mg)
0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80 2,3 ml (184/46 mg)
1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3 3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4 4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5 4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Jednoczesne leczenie efawirenzem lub newirapiną Dawka 230/57,5 mg/m 2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m 2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5 ml dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnego (ang. postmenstrual age , czas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Sposób podawania Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
dronedaron, w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

może prowadzić do śpiączki. Równoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w
ergonowina, osoczu prowadzące do ostrego zatrucia
ergotamina, sporyszem, w tym skurczu naczyń i
metyloergonowina niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z
perystaltykę przewodu tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich
pokarmowego zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten
produkt (patrz punkt 4.5).
Leki działające Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
bezpośrednio na wirus aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
zapalenia wątroby typu punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir /rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 14 dni, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Czerwona z wytłoczonym „AL” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
(m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobęWłaściwe dawkowanie można uzyskać stosując produkt Kaletra tabletki w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
 0,5 do  0,8 200/50 mg
 0,8 do  1,2 300/75 mg
 1,2 do  1,4 400/100 mg
 1,4 500/125 mg

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
* Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
 Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5).
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina,metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń iniedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
Leki działającebezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
C Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej(AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy Lowastatyna, Zwiększone stężenia lowastatyny i
HMG-CoAInhibitor symwastatynaLomitapid symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz
mikrosomalnego białkatransportującego triglicerydy (MTTP) punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu zsyldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 100 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Bladoróżowa z wytłoczonym „AC” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dzieci w wieku powyżej 2 lat, młodzieży i dorosłych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia odnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/25 mg należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*
Masa ciała (kg) Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
15 do 25  0,5 do  0,9 2 tabletki (200/50 mg)
>25 do 35  0,9 do  1,4 3 tabletki (300/75 mg)
>35  1,4 4 tabletki (400/100 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
*Zalecenia dotyczące dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadkustosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
 0,5 do  0,8 2 tabletki (200/50 mg)
 0,8 do  1,2 3 tabletki (300/75 mg)
 1,2 do  1,4 4 tabletki (400/100 mg)
 1,4 5 tabletek (500/125 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.  Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Leki przeciwnowotworowe Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogązwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny
przeciwhistaminowe w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia (patrz punkt 4.5). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

Wskaźnik	REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440	Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d	78	74	76	68
Oszacowana różnica [95% CI]d	Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole	86 (n = 392f)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI]	Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

Wskaźnik	ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120	LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123	Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n = 90e)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12; 0,39]	0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	ND	ND

Parametr	Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16	Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	293 (n = 14b)	229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2	ND	27 (4/15)
3	ND	–
≥4	ND	0 (0/3)

	atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny	2. trymestr(n = 9)	3. trymestr(n = 20)	po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ w skojarzeniu z innymi inhibitoramiproteazy, ponieważ jednoczesne podawanie może nie zapewnić odpowiedniej ekspozycji na inhibitor proteazy.
Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej niezwiązanej z powoduhamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem.	Na podstawie uzyskanych danych i przy założeniu, że kobicystat nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTI, nie oczekuje się istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze podczas ich jednoczesnego stosowania zproduktem EVOTAZ.

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hiperglikemia a,b, zwiększony apetyt
niezbyt często	cukrzycaa, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność, niezwykłe sny
niezbyt często	depresja, zaburzenia snu, dezorientacja, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
często	ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
niezbyt często	neuropatia obwodowa, omdlenie, amnezja
Zaburzenia oka
bardzo często	zażółcenie białek oczu
Zaburzenia serca
niezbyt często	torsades de pointesa
rzadko	wydłużenie odstępu QTca, obrzęk, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	nudności
często	wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, powiększenie obwodubrzucha, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
niezbyt często	zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamyustnej

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
bardzo często	żółtaczka
często	hiperbilirubinemia
niezbyt często	zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, cholestazaa
rzadko	powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często	wysypka
niezbyt często	świąd, rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b,obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie.
rzadko	zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wyprysk,rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często	ból mięśni, zanik mięśni, ból stawów
rzadko	miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często	kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowezapalenie nerek
rzadko	ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie, zespół lipodystrofiib
niezbyt często	gorączka, astenia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie
rzadko	zaburzenia chodu

	48. tydzień	144. tydzień
Atazanawir zkobicystatemf (n = 344)	Atazanawir z rytonawiremf(n = 348)	Atazanawir zkobicystatemf(n = 344)	Atazanawir z rytonawiremf(n = 348)
Powodzenie leczeniaprzeciwwirusowegoHIV-1 RNA < 50 kopii/ml	85%	87%	72%	74%
Różnica w leczeniu	-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)	-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Niepowodzeniewirusologicznec	6%	4%	8%	5%
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym 48.tygodnia	9%	9%	20%	21%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lubzgonud	6%	7%	11%	11%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNAHIV-1 < 50 kopii/mle	3%	2%	8%	10%
Brak danych w danym przedziale, ale pacjentleczony badanym lekiem	0%	0%	< 1%	< 1%

Tabela 1.: Dawka produktu Atazanavir Viatris kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 lat do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
Masa ciała (kg)	Jednorazowa dawka dobowa produktu Atazanavir Viatris	Jednorazowa dawka dobowa rytonawirua
od 15 do 35	200 mg	100 mg
co najmniej 35	300 mg	100 mg

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczącerównoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg razna dobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)	Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jestprzeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiruw osoczu oraz związane z tym możliwe większeryzyko wzrostu aktywnościAlAT (patrz punkt 4.3).
	Stężenie grazoprewiru znacznie zwiększało się podczas jednoczesnego stosowaniaz atazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz nadobę(atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
	Stężenie elbaswiru zwiększało się podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mgz rytonawirem 100 mg razna dobę)	Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax: ↑342% (↑265%↑435%)	Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymiwoksylaprewir.
	*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
	Wpływ na narażenie na atazanawiri rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
	Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4.

Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność,zaburzenia snu, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego	często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca	niezbyt często: torsades de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit	często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności,dyspepsja;niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowejżołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastójżółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często: wysypka;niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypkapęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często: kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowychu mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)
Częstość	substytucje de novo dla PI (n=26)a
>20%	żadna
10-20%	żadna

Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiłoniepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)
Częstość	substytucje de novo dla PI (n=35)a,b
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

Wskaźnik	Atazanawir/ rytonawirb(300 mg /100 mg raz na dobę)n=440	Lopinawir/rytonawirc(400 mg /100 mg dwa razy nadobę)n=443
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/mL, %
Wszyscy pacjenci d	78	74	76	68
Oszacowana różnica [95% CI]d	Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole	86 (n=392f)	91 (n=352)	89 (n=372)	89 (n=331)
Oszacowana różnica e[95% CI]	Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/mL, % w stosunku do wartości wyjściowejd
HIV RNA<100 000 kopii/mL	82 (n=217)	75 (n=217)	81 (n=218)	70 (n=218)
≥100 000 kopii/mL	74 (n=223)	74 (n=223)	72 (n=225)	66 (n=225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3	78 (n=58)	78 (n=58)	63 (n=48)	58 (n=48)
50 do <100 komórek/mm3	76 (n=45)	71 (n=45)	69 (n=29)	69 (n=29)
100 do <200 komórek/mm3	75 (n=106)	71 (n=106)	78 (n=134)	70 (n=134)
≥200 komórek/mm3	80 (n=222)	76 (n=222)	80 (n=228)	69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci	-3,09 (n=397)	-3,21 (n=360)	-3,13 (n=379)	-3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	203 (n=370)	268 (n=336)	219 (n=363)	290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości wyjściowej
HIV RNA<100 000 kopii/mL	179 (n=183)	243 (n=163)	194 (n=183)	267 (n=152)
≥100 000 kopii/mL	227 (n=187)	291 (n=173)	245 (n=180)	310 (n=165)

Wskaźnik	ATV/RTVb (300 mg / 100 mg raz na dobę) n=120	LPV/RTVc (400 mg / 100 mg dwa razy na dobę)n=123	Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/mL
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n=90 e)	-2,29(n=64)	-1,87(n=99)	-2,08(n=65)	0,13[-0,12;0,39]	0,14[-0,13;0,41]

Parametr	Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=16	Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg /100 mg raz na dobę) n=25
HIV RNA <50 kopii/mL, % a
Wszyscy pacjenci	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /mL, % a
Wszyscy pacjenci	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	293 (n=14b)	229 (n=14b)
HIV RNA <50 kopii/mL na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający naleczenie/ocenianid)
0-2	ND	27 (4/15)
3	ND	–
≥4	ND	0 (0/3)

	atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny	2. trymestr (n=9)	3. trymestr (n=20)	po porodziea (n=36)
Cmax ng/mLŚrednia geometryczna (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mL Średnia geometryczna (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
Cmin ng/mLbŚrednia geometryczna (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

Wskaźnik	ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120	LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)n = 123	Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n = 90e)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12; 0,39]	0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	ND	ND
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	ND	ND
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	ND	ND
≥4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	ND	ND

Atazanawir – mechanizm działania

Spis treści

Czym jest mechanizm działania atazanawiru?

Jak atazanawir działa w organizmie? (działanie na poziomie komórkowym)

Losy atazanawiru w organizmie (wchłanianie, rozkład, wydalanie)

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę

Badania przedkliniczne atazanawiru

Podsumowanie: Atazanawir jako skuteczny inhibitor namnażania wirusa HIV

Pytania i odpowiedzi

Jak działa atazanawir na wirusa HIV?

Jak długo atazanawir działa w organizmie?

Czy atazanawir można stosować z innymi lekami?

Czy atazanawir jest bezpieczny dla dzieci?

Wpływ pokarmu na działanie atazanawiru

Atazanawir u dzieci i kobiet w ciąży

Ryzyko rozwoju oporności wirusa HIV

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Wcześniej nieleczeniREYATAZproszek/rytonawirn = 52	Wcześniej leczeniREYATAZ proszek/rytonawirn = 82
RNA HIV <50 kopii/ml, %a
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ	33 (4/12)	52 (17/33)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg	59 (13/22)	35 (6/17)
co najmniej 15 do <25 kg	61 (11/18)	57 (17/30)
co najmniej 25 do <35 kg	–	50,0 (1/2)
RNA HIV <400 kopii/ml, %a
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ	75 (9/12)	61 (20/33)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg	82 (18/22)	59 (10/17)
co najmniej 15 do <25 kg	78 (14/18)	67 (20/30)
co najmniej 25 do <35 kg	–	50,0 (1/2)
Średnia zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do wartości wyjściowej, liczba komórek/mm3
co najmniej 5 do <10 kg (REYATAZ	293 (n = 7)	63 (n = 16)
150 i 200 mg)
co najmniej 10 do <15 kg	293 (n = 11)	307 (n = 8)
co najmniej 15 do <25 kg	305 (n = 9)	374 (n = 12)
co najmniej 25 do <35 kg	–	213 (n = 1)

Masa ciała (kg)	Dawka produktu Atazanavir Krka podawana raz na dobę	Dawka rytonawiru podawanaraz na dobęa
od 15 do mniej niż 35	200 mg	100 mg
co najmniej 35	300 mg	100 mg

rytonawirem 100 mg raz na dobę)	↑24%)Atazanawir Cmin ↑23% (↑13%↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)	znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3).
	Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↑7% (↓2%↑17%)Atazanawir Cmax ↑2% (↓4%↑8%)Atazanawir Cmin ↑15% (↑2%↑29%)
	Elbaswir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451%↑654%)
	Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce pojedynaczej*(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir cmax :↑29% (↑9%↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir cmax : ↑29% (↑7%↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%)Woksylaprewir cmax : ↑342% (↑265% ↑435%)*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ RytonawirMechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem z welpataswirem iwoksylaprewirem polega na	Oczekuje się, że równoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atazanawiru ze schematami zawierającymi woksylaprewir.

	hamowaniu OATP1B, Pgp iCYP3A.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z ritonawirem 100 mg raz na dobę*)	Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%)Glekaprewir cmax : ↑306% (↑215% ↑423%)Glekaprewir cmin : ↑1330% (↑885% ↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%)Pibrentaswir cmax : ↑29% (↑15% ↑45%)Pibrentaswir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru ipibrentaswiru	Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT spowodowane znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu niezaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)** W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i rytonawirempolega na hamowaniu CYP3A4.	Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny.	W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produktylecznicze.
Abakawir	Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnejzmiany w ekspozycji na

	abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce pojedynczej(atazanawir 400 mg w dawce pojedynczej)	Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozynyi stawudyny.	Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce pojedynczej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓41%↓27%)Dydanozyna Cmax ↓38% (↓48%↓26%)Dydanozyna Cmin ↑25% (↓8%↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarmzmniejszał stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru	Atazanawir AUC ↓22% (↓35%↓6%)Atazanawir Cmax ↓16% (↓30%↔0%)Atazanawir Cmin ↓23% (↓43%↑2%)*	Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg(wszystkie w postaci pojedynczych

dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	* W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n=39) było porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33).Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jestnieznany.	dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.	Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax ↑34% (↑20%↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin ↑29% (↑21%↑36%)	Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔0% (↓9%↑10%)Atazanawir Cmax ↑17% (↑8%↑27%)Atazanawir Cmin ↓42% (↓51%↓31%)*	Skojarzone podawanie efawirenzu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC ↔6% (↓10%↑26%) /Atazanawir Cmax ↔9% (↓5%↑26%) /*Atazanawir Cmin ↔12% (↓16%↑49%) /*** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mgpodawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.

	Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Mechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.** W oparciu o porównaniehistoryczne.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV	Newirapina AUC ↑26% (↑17%↑36%)Newirapina Cmax ↑21% (↑11%↑32%)Newirapina Cmin ↑35% (↑25%↑47%)Atazanawir AUC ↓19% (↓35%↑2%) Atazanawir Cmax ↔2% (↓15%↑24%) Atazanawir Cmin ↓59% (↓73%↓40%) ** Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcjiCYP3A4.	Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir)	Raltegrawir AUC ↑41% Raltegrawir Cmax ↑24% Raltegrawir C12hr ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin↓62% (↓66% ↓58%)	Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania atazanawiru z klarytromycyną.

	Atazanawir AUC ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14- hydroksyklarytromycyny.Mechanizm nterakcji klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężeniaatazanawiru.	Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol	Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

	Opierając się na danych uzyskanych dla innych wzmocnionych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężeniaketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19.	Worykonazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%)Worykonazol Cmax ↓10% (↓22%↓4%)Worykonazol Cmin ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC ↓12% (↓18%↓5%)Atazanawir Cmax ↓13% (↓20%↓4%)Atazanawir Cmin ↓20 % (↓28 %↓10%)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
	Rytonawir AUC ↓12% (↓17%↓7%)Rytonawir Cmax ↓9% (↓17%↔0%)Rytonawir Cmin ↓25% (↓35%↓14%)
	U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19.	Worykonazol AUC ↑561% (↑451% ↑699%)Worykonazol Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)Worykonazol Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
	Atazanawir AUC ↓20% (↓35%↓3%)Atazanawir Cmax ↓19% (↓34%↔0,2%)Atazanawir Cmin ↓31 % (↓46 %↓13%)
	Rytonawir AUC ↓11% (↓20%↓1%)Rytonawir Cmax ↓11% (↓24%↑4%)

	Rytonawir Cmin ↓19% (↓35%↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru zflukonazolem.	Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%↑84%) Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%↑206%) Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%↑87%) 25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax↑677% (↑513% ↑883%) 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%) ** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.	W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu wokreślone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
Ryfampicyna	Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą (AUC) atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działańniepożądanych ze strony	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).