Ataluren

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 125 mg atalurenu. Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 250 mg atalurenu. Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1000 mg atalurenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej. Białe lub prawie białe granulki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Translarna jest wskazany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od 2 lat (patrz punkt 5.1). Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Translarna powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a/Beckera. Dawkowanie Ataluren należy podawać doustnie codziennie w 3 dawkach. Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą – w południe, a trzecią – wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 godzin pomiędzy dawką poranną i południową, 6 godzin pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 godzin pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia. Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg masy ciała). Produkt Translarna jest dostępny w saszetkach 125 mg, 250 mg i 1000 mg. W tabeli poniżej podano informacje dotyczące mocy dawek saszetek, które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek według masy ciała.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Liczba saszetek
Rano	W południe	Wieczorem
Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dawkowanie

Pominięcie lub opóźnienie w przyjęciu dawki Jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Należy koniecznie podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuteczność leczenia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież o masie ciała ≥12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dla danego zakresu masy ciała (patrz tabela dawkowania powyżej). Zalecana dawka jest taka sama dla wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg masy ciała).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Translarna u dzieci <12 kg i w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Translarna należy podawać doustnie po sporządzeniu zawiesiny w płynie lub półpłynnym jedzeniu. Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci bez mutacji nonsensownej Należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR < 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zmiany profilu lipidowego Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne'a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Nadciśnienie tętnicze po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zaleca się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie czynności nerek Jako że w badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6–12 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z produktami leczniczymi, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1 bądź OAT3 (patrz punkt 4.5). Aminoglikozydy Wykazano, że aminoglikozydy ograniczają wpływ atalurenu in vitro na odczyt transkryptu. Ponadto stwierdzono, że ataluren zwiększa toksyczność podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z atalurenem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Jako że nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych nefrotoksycznych produktów leczniczych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aminoglikozydy Atalurenu nie należy podawać jednocześnie z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF) (patrz punkt 4.3). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu produktu Translarna. Wyniki te sugerują, że jednoczesne podawanie produktu Translarna i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Interakcje

W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, produkt Translarna należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atalurenu W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym również UGR1A9, prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi aktywatorami UGT1A9 (np.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Interakcje

ryfampicyna). Wpływ atalurenu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A9. W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vitro OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia ekspozycji na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Interakcje

To działanie może jednak mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział terapeutyczny. Podczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o 60% większy w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Interakcje

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem P-gp ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo . Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, które wpływają na glikoproteinę P W badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały produkty lecznicze będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ataluren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności samców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu atalurenu na zdolność prowadzenia samochodu lub roweru ani obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub roweru bądź obsługiwania maszyn.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa atalurenu ustalono na podstawie zbiorczych danych z dwóch randomizowanych, 48-tygodniowych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem łącznie 232 pacjentów płci męskiej z dystrofią mięśniową Duchenne'a warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmDMD) leczonych z zastosowaniem zalecanej dawki 40 mg/kg/dobę (10, 10, 20 mg/kg; n=172) lub dawki 80 mg/kg/dobę (20, 20, 40 mg/kg; n=60) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=172). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez co najmniej 5% wszystkich pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań z grupą kontrolną placebo były: wymioty, biegunka, nudności, ból głowy, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

W tych dwóch badaniach 1 pacjent na 232 (0,43%) pacjentów leczonych atalurenem przerwał stosowanie leku z powodu działania niepożądanego w postaci zaparcia i 1 na 172 (0,58%) przerwał leczenie z powodu działania niepożądanego w postaci progresji choroby (utrata zdolności chodu). W celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa atalurenu przeprowadzono otwarte badanie z udziałem pacjentów w wieku 2 do 5 lat (n=14). W porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi w kategorii wiekowej 2–5 lat zgłaszano z większą częstością występowanie złego samopoczucia (7,1%), gorączki (42,9%), zakażenia ucha (28,6%) oraz wysypki (21,4%). Te dolegliwości zgłaszane są jednak ogólnie częściej u młodszych dzieci. Dane zgromadzone do oceny bezpieczeństwa w ciągu 28 tygodni leczenia wskazywały na podobny profil bezpieczeństwa atalurenu u pacjentów w wieku 2 do 5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłoszone u pacjentów z nmDMD leczonych zalecaną dawką dobową 40 mg/kg/dobę atalurenu podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo zostały przedstawione w Tabeli 1. Zdarzenia niepożądane odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z grupy otrzymującej lek w dawce 40 mg/kg/dobę z częstością większą niż w grupie placebo zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, preferowanej terminologii oraz częstości występowania. Wyróżnia się następujące grupy częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10). Tabela 1.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane odnotowane u więcej niż1 pacjenta z nmDMD leczonego atalurenem z częstością większą niż w grupie placebo podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo (analiza zbiorcza)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia	Zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenietriglicerydów i cholesterolu)
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej,zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatkipiersiowej

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz, nietrzymanie moczu	Zmiany w wynikach badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwioraz cystatyny C)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka, zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

W 48-tygodniowej kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z nmDMD, pacjenci chodzący i pacjenci niechodzący wykazali podobny profil bezpieczeństwa stosowania leku. Dane dotyczące długofalowego bezpieczeństwa leku nie są dostępne. Opis wybranych reakcji niepożądanych (nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych) Stężenie lipidów w surowicy Zaobserwowano zwiększenie stężenia lipidów – cholesterolu i triglicerydów – w surowicy. W niektórych przypadkach podwyższenie stężenia do nieprawidłowo wysokiego notowano już po 4 tygodniach. Badania czynności nerek W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C. Istniała tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania — nie zwiększały się one wraz z kontynuacją leczenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg występowały u nich przemijające objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, skonsultować się z personelem medycznym i ściśle obserwować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX03 Mechanizm działania Mutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości. Działanie farmakodynamiczne Niekliniczne badania in vitro nad mutacją nonsensowną w testach komórkowych i larwach ryb hodowanych w roztworze atalurenu wykazały, że ataluren umożliwia rybosomom odczyt pełnego transkryptu, a zależność między stężeniem a odpowiedzią jest opisana krzywą dzwonową (odwróconą krzywą w kształcie litery U).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przypuszcza się, że w warunkach in vivo zależność odpowiedzi od dawki również miałaby postać krzywej dzwonowej, lecz dane uzyskane in vivo były zbyt ograniczone, aby potwierdzić tę hipotezę w modelu nmDMD u myszy i u ludzi. Z nieklinicznych badań in vitro wynika, że stałe narażenie na ataluren może znacząco zwiększać aktywność leku i że skuteczność substancji czynnej w umożliwianiu rybosomom pełnej translacji mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop zanika krótko po odstawieniu atalurenu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Translarna oceniano w 2 randomizowanych badaniach dotyczących nmDMD prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach była zmiana odległości przebytej podczas sześciominutowego testu chodzenia (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) w tygodniu 48.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych obu badań należały: czas do trwałego pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%, zmiana w czasie potrzebnym do przejścia/przebiegnięcia 10 metrów w tygodniu 48, zmiana w czasie potrzebnym do wejścia po schodach o 4 stopnie w tygodniu 48 oraz zmiana w czasie potrzebnym do zejścia ze schodów o 4 stopnie w tygodniu 48. Wymogiem było potwierdzenie występowania mutacji nonsensownej udokumentowane wynikami sekwencjonowania genu dystrofiny. W pierwszym badaniu oceniono 174 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 20 lat. Wszyscy uczestnicy musieli być zdolni do przejścia co najmniej 75 metrów bez potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym sześciominutowy test chodzenia (ang. 6-minute Walk Test, 6MWT). Większość pacjentów we wszystkich leczonych grupach była rasy białej (90%).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup przyjmujących ataluren lub placebo 3 razy na dobę (rano, w południe i wieczorem), przy czym 57 pacjentów otrzymywało ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę (10-10-20 mg/kg), 60 — ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę (20-20-40 mg/kg) i 57 — placebo. Analiza post hoc wyników pierwszorzędowego punktu końcowego z badania pierwszego wykazała następujące zmiany wyników w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych: u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 12,9 metra, a u pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 44,1 metra (rysunek 1). Tym samym średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 31,3 metra korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,056).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 31,7 metra (skorygowana wartość p=0,0367). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te wskazują, że ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę spowalnia utratę zdolności chodzenia u pacjentów z nmDMD. Rysunek 1. Średnia zmiana wyników sześciominutowego testu chodzenia (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku 6MWD (średnia ± błąd standardowy średniej, metry) TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Wartość wyjściowa Tygodnie Analiza post hoc czasu do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD wykazała, że postęp choroby w 48. tygodniu wystąpił u 26% pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę i u 44% pacjentów otrzymujących placebo (p=0,0652) (rysunek 2). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te potwierdzają, że pogorszenie wyników 6MWD w 48. tygodniu wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę. Rysunek 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca czas do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD (badanie1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek wolny od 10% pogorszenia wyniku 26% pogorszenie wyniku 44% pogorszenie wyniku TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Tygodnie W testach sprawnościowych na czas (TFT), takich jak czas przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czas wejścia po schodach o 4 stopnie i czas zejścia ze schodów o 4 stopnie, pacjenci otrzymujący ataluren wykazywali mniejsze wydłużenie czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, wejścia o 4 stopnie i zejścia o 4 stopnie, co wskazuje na spowolnienie postępu nmDMD w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 2,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,6 sekundy) – rysunek 3. Rysunek 3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki 6MWD u pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów U pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 68 metrów korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,0053). Ponadto u pacjentów tych średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie przyjmującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 3,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 6,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 5,0 sekundy). W drugim badaniu oceniono 230 pacjentów płci męskiej w wieku od 7 do 14 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli być zdolni do przejścia co najmniej 150 metrów i u mniej niż 80% nie przewidywano potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym 6MWT. Większość pacjentów w obu grupach leczenia stanowili pacjenci rasy białej (76%). Pacjenci zostali w sposób losowy, w stosunku 1:1 przydzieleni do grup leczenia z zastosowaniem atalurenu w dawce 40 mg/kg/dobę (n=115) lub placebo (n=115) 3 razy na dobę (rano, w południe, wieczorem). Korzyść kliniczną u pacjentów leczonych atalurenem orzekano na podstawie liczbowej przewagi nad placebo w zakresie wyników pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych. Ponieważ nie osiągnięto poziomu statystycznej istotności w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej) (p≤0,05) wszystkie pozostałe poziomy istotności p należy uznać za nominalne.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT różnica pomiędzy grupami leczenia atalurenem i placebo w zakresie średniej zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 15,4 metra na korzyść grupy leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 13,0 metrów (p=0,213), rysunek 4. Rozdział między atalurenem a placebo utrzymywał się od 16 tygodnia do końca badania. Rysunek 4. Średnia zmiana odległości pokonanej w trakcie sześciominutowego testu chodzenia (badanie 2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie 48 tygodni pacjenci leczeni atalurenem wykazywali mniejsze pogorszenie czynności mięśni, co objawiało się mniejszym wydłużeniem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czasu wejścia po schodach o 4 stopnie oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie w grupie leczonej atalurenem w porównaniu z grupą placebo. Różnice wskazujące na przewagę atalurenu nad placebo w zakresie średnich zmian wyników testów sprawnościowych na czas w tygodniu 48. w populacji ITT osiągnęły poziom różnicy istotnej klinicznie (zmiany od około 1 do 1,5 sekundy). Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,2 sekundy, p=0,117), czasu wejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,058) oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,012), rysunek 5.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 5. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas (badanie 2)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do pogorszenia o 10% wyniku testu 6MWD zdefiniowano jako czas, kiedy ostatni raz wynik testu 6MWD nie był gorszy o 10% od wyniku wyjściowego. W populacji ITT współczynnik ryzyka dla atalurenu w porównaniu z placebo wynosił 0,75 (p=0,160) co odpowiada zmniejszeniu o 25% ryzyka pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2 do 5 lat chorujących na nmDMD oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę oraz skuteczność eksploracyjną produktu Translarna. Skuteczność produktu Translarna u dzieci w wieku 2 do 5 lat określono poprzez ekstrapolację wyników pacjentów w wieku >5 lat. W programie klinicznym badającym skuteczność i bezpieczeństwo atalurenu stosowanego w monoterapii u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą mukowiscydozę nie zaobserwowano istotnych statystycznie efektów w zakresie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności klinicznej (ppFEV1 i stopień zaostrzenia objawów płucnych) u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badanie eksploracyjne prowadzone metodą otwartej próby (badanie 045) z udziałem 20 uczestników z dystrofią mięśniową Duchenne'a spowodowaną mutacją nonsensowną (nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) w wieku od dwóch do siedmiu lat w celu zbadania ilości dystrofiny w tkance mięśniowej przed podjęciem leczenia oraz po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem atalurenu. Stężenie dystrofiny mierzono w badaniach metodą elektrochemiluminescencji (ECL) i immunohistochemii (IHC). Od każdego uczestnika pobrano trzy próbki w ramach biopsji igłowej mięśnia brzuchatego łydki i mięśnia piszczelowego przedniego w punkcie początkowym oraz po zakończeniu leczenia. W badaniu 045 oceniano również wyniki czynnościowe (tj. zaktualizowana ocena ambulatoryjna North Star [revised North Star Ambulatory Assessment, rNSAA] i testy sprawnościowe w funkcji czasu [Timed Function Tests, TFTs]).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stężenia dystrofiny w punkcie początkowym mierzona w badaniu metodą ECL wynosiła 0,42% normy (zakres od 0,00% do 41,85%). Na koniec badania mediana stężenia dystrofiny wynosiła 0,33% normy (zakres od 0,04% do 48,55%). W przypadku badania metodą IHC mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła w punkcie początkowym 73% (zakres od 0,42% do 99,6%). Na koniec badania mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła 66% (zakres od 0,51% do 99,77%). Na końcu badania średnia (mediana) pogorszenia całkowitego wyniku w skali rNSAA względem punktu początkowego wynosiła 0,1 (1,0) punktu, a średnia (mediana) zmiany względem punktu początkowego czasu potrzebnego do wstania, przebiegnięcia lub przejścia 10 metrów, wejścia po 4 schodach i zejścia po 4 schodach wynosiła odpowiednio -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5), i -2,43 (-0,7) sekund.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w dwóch podgrupach dzieci i młodzieży z nmDMD: od urodzenia do mniej niż 28 dni życia i niemowląt od 28. dnia życia do mniej niż 6 miesięcy, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w jednej podgrupie dzieci i młodzieży z nmDMD: od 6. miesiąca życia do mniej niż 2 lat, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie atalurenu w dawce dostosowanej do masy ciała (mg/kg) skutkowało podobnym narażeniem na lek w stanie stacjonarnym (AUC) u dzieci i młodzieży z nmDMD w szerokim zakresie masy ciała. Ataluren jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jednak szybko się wchłania po podaniu doustnym w postaci zawiesiny. Ogólna charakterystyka atalurenu po podaniu Wchłanianie Ataluren osiąga szczytowe stężenie w osoczu 1,5 godziny po podaniu u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy w ciągu 30 minut od posiłku. Na podstawie badań odzyskiwania z moczu znakowanej radioizotopowo, pojedynczej dawki atalurenu biodostępność atalurenu po podaniu doustnym oszacowano na ≥ 55%. Stężenie atalurenu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro ataluren wiąże się z białkami osocza w 99,6%, a poziom wiązania jest niezależny od stężenia w osoczu. Ataluren nie przenika do czerwonych krwinek. Metabolizm Ataluren jest metabolizowany w drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy glukuronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT), głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i nerkach. Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu in vivo po podaniu doustnym znakowanego radioizotopowo atalurenu był atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit u ludzi stanowiło około 8% wartości AUC atalurenu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania atalurenu w osoczu wynosi 2–6 godzin niezależnie od dawki czy od wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego w nerkach i wątrobie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, znakowanej radioaktywnie dawki atalurenu około połowę odzyskano w kale, a pozostałą część — w moczu. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowiły odpowiednio <1% i 49% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że biodostępność atalurenu jest o około 40% niższa w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki. Ocenia się, że zmniejszenie względnej biodostępności rozpoczyna się po około 60 godzinach od podania pierwszej dawki. Stan stacjonarny obserwuje się po około dwóch tygodniach podawania leku trzy razy na dobę.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w specjalnych grupach pacjentów lub uczestników badań Wiek W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem osób w wieku od 2 do 57 lat stwierdzono, że wiek nie ma widocznego wpływu na narażenie na ataluren w osoczu. Dostosowywanie dawki do wieku nie jest konieczne. Właściwości farmakokinetyczne atalurenu oceniano w badaniu PTC124-GD-030 przez okres 4 tygodni. Poziom stężenia atalurenu w osoczu u pacjentów w wieku 2 do mniej niż 5 lat był spójny z poziomem obserwowanym u pacjentów w wieku powyżej 5 lat przyjmujących produkt w schemacie 10/10/20 mg/kg dawkę. Płeć Badania kliniczne nmDMD nie obejmowały kobiet. Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu płci na narażenie na ataluren w osoczu w innych populacjach. Rasa Jest mało prawdopodobne, aby polimorfizmy enzymu UGT1A9 w populacji osób rasy białej miały istotny wpływ na farmakokinetykę atalurenu.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z racji udziału niewielkiej liczby osób innych ras w badaniach klinicznych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu enzymu UGT1A9 na leczenie w innych grupach etnicznych. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z różnym nasileniu zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki, ekspozycja na ataluren w osoczu zmieniła się o -13%, 27% i 61% odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz o 46% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek. Oprócz tego, zgłoszono 3- do 8-krotne zwiększenie stężenia metabolitu atalurenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że po podaniu kilku dawek zwiększenie stężenia atalurenu i metabolitu atalurenu będzie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w stanie stabilnym. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.2 i 4.4.). Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie oceny farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z dowolnym nasileniem zaburzenia czynności wątroby. Nie zaobserwowano wyraźnych różnic w całkowitej ekspozycji na ataluren w grupach kontrolnych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie o około 40% w grupie z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej był prawdopodobnie spowodowany małą liczebnością i różnorodnością tej grupy. Pacjenci niechodzący Utrata statusu pacjenta chodzącego nie miała widocznego wpływu na względną biodostępność w stanie stacjonarnym ani na obserwowalny klirens leku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, jeśli pacjent przestaje być zdolny do samodzielnego chodzenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono standardowy zestaw badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie obserwowano wpływu na płodność męską ani żeńską, przy czym nie przeprowadzono badań wpływu leczenia w młodym wieku na płodność w okresie dorosłości. U szczurów i królików stwierdzono toksyczność względem zarodka i płodu (np. zwiększenie częstości przypadków przedwczesnej resorpcji i utraty zarodka po zagnieżdżeniu, zmniejszenie liczby zdolnych do życia płodów) oraz objawy opóźnień rozwojowych (zwiększenie częstości nieprawidłowości szkieletowych) w przypadku dawek szkodliwych dla matki. Narażenie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), było podobne (u królika) lub 4 razy większe (u szczura) w stosunku do narażenia układowego u ludzi (dawka 40 mg/kg na dobę). Przenikanie przez łożysko szczurów zostało potwierdzone z użyciem znakowanych radioizotopem dawek atalurenu. Po podaniu samicy pojedynczej, względnie małej dawki wynoszącej 30 mg/kg stężenie radioizotopu u płodu wynosiło ≤ 27% stężenia radioizotopu u matki. W badaniu przed- i okołoporodowej toksyczności rozwojowej u szczurów, przy około 5 razy większym narażeniu niż u człowieka, obserwowano istotną toksyczność względem matki oraz wpływ na masę ciała i rozwój zdolności chodzenia u potomstwa. Narażenie układowe matki na poziomie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), skutkujące toksycznością względem noworodków było około 3 razy większe od narażenia u ludzi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu samicy znakowanego radioizotopem atalurenu w pojedynczej, względnie małej dawce wynoszącej 30 mg/kg największe zmierzone stężenie radioizotopu w szczurzym mleku stanowiło 37% stężenia w osoczu matki. Obecność radioizotopu w osoczu młodych potwierdziła, że przyswajają one lek z mlekiem matki. W badaniach z użyciem wielokrotnych dawek doustnych stwierdzano nefrotoksyczność (zespół nerczycowy w kanalikach nerkowych dalszych) u myszy przy narażeniu układowym stanowiącym 30% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej odpowiednio 10, 10 i 20 mg/kg lub wyższej. W trwającym 26 tygodni, prowadzonym na transgenicznych myszach badaniu modelowym dotyczącym rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego. W trwającym 2 lata, prowadzonym na szczurach badaniu rakotwórczości stwierdzono jeden przypadek zimowiaka.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy narażeniu znacząco wyższym niż u pacjentów stwierdzono większą częstość występowania (rzadkich) guzów pęcherza moczowego. Ryzyko wystąpienia takich guzów pęcherza moczowego u ludzi uznaje się za niewielkie. W jednym z dwóch 26-tygodniowych, prowadzonych na szczurach badań z użyciem dawek wielokrotnych, rozpoczętych u osobników w wieku 4–5 tygodni, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zimowiaka złośliwego, rzadkiego guza szczurów. Co więcej, jeden przypadek zimowiaka złośliwego stwierdzono w przypadku najwyższej dawki w 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów. Typowa częstość występowania tego typu guza jest bardzo mała zarówno u szczurów, jak i u ludzi, a mechanizmy powstawania guzów w badaniach na szczurach (w tym związek z przyjmowaniem atalurenu) są nieznane. Istotność tego wyniku dla ludzi jest nieznana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Trwające 1 rok badanie na psach w wieku 10–12 tygodni wykazało zmiany w nadnerczach (ogniska zapalne i zmiany zwyrodnieniowe w obszarach kory wytwarzających glikokortykoidy) oraz łagodne zaburzenia wytwarzania kortyzolu po stymulacji egzogennym hormonem adrenokortykotropowym. Wyniki te obserwowano u psów przy narażeniu układowym stanowiącym 80% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej łącznie 40 mg/kg/dobę lub wyższej. W badaniu dystrybucji leku prowadzonym na szczurach obserwowano duże stężenie atalurenu w nadnerczach. Oprócz wymienionych powyżej działań w badaniach z użyciem dawek wielokrotnych stwierdzono szereg innych, łagodniejszych działań niepożądanych, w szczególności zmniejszenie przyrostu masy ciała i przyjmowania pokarmu oraz zwiększenie masy wątroby bez korelacji histologicznych i o niejasnym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach i psach wykazały też zmiany stężenia lipidów (cholesterolu i triglicerydów) w osoczu, sugerujące zmiany w metabolizmie tłuszczów. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, w tym ze strony nadnerczy, w 3-miesięcznym badaniu prowadzonym na nowo narodzonych szczeniętach (w wieku 1 tygodnia), po którym nastąpił 3-miesięczny okres rekonwalescencji, do ekspozycji ogólnoustrojowych w stanie stacjonarnym odpowiadających AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów. W badaniach wstępnych u nowo narodzonych szczeniąt (w wieku 1 tygodnia) początkowe ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiadające 5–10-krotności AUC w stanie stacjonarnym nie były tolerowane przez niektóre zwierzęta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polidekstroza (E1200) Makrogol Poloksamer Mannitol (E421) Krospowidon Hydroksyetyloceluloza Sztuczny aromat wanilii: maltodekstryna, sztuczne aromaty i glikol propylenowy. Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Stearynian magnezu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata Dawkę najlepiej zawsze podawać natychmiast po przygotowaniu. Przygotowaną dawkę należy wyrzucić, jeśli nie zostanie przyjęta w ciągu 24 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w lodówce (2–8°C), lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w temperaturze pokojowej (15–30°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zgrzewana, laminowana saszetka z folii aluminiowej: politereftalan etylenu (zabezpieczenie przed dziećmi), polietylen (zabarwienie i łączenie poliestrowo-foliowe), folia aluminiowa (ochrona przed wilgocią), klej (z grupy poliuretanów), kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego (żywica uszczelniająca opakowanie). Opakowanie zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy) lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 125 mg atalurenu. Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 250 mg atalurenu. Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1000 mg atalurenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej. Białe lub prawie białe granulki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Translarna jest wskazany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od 2 lat (patrz punkt 5.1). Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Translarna powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a/Beckera. Dawkowanie Ataluren należy podawać doustnie codziennie w 3 dawkach. Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą – w południe, a trzecią – wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 godzin pomiędzy dawką poranną i południową, 6 godzin pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 godzin pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia. Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg masy ciała). Produkt Translarna jest dostępny w saszetkach 125 mg, 250 mg i 1000 mg. W tabeli poniżej podano informacje dotyczące mocy dawek saszetek, które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek według masy ciała.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Liczba saszetek
Rano	W południe	Wieczorem
Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dawkowanie

Pominięcie lub opóźnienie w przyjęciu dawki Jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Należy koniecznie podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuteczność leczenia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież o masie ciała ≥12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dla danego zakresu masy ciała (patrz tabela dawkowania powyżej). Zalecana dawka jest taka sama dla wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg masy ciała).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Translarna u dzieci <12 kg i w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Translarna należy podawać doustnie po sporządzeniu zawiesiny w płynie lub półpłynnym jedzeniu. Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci bez mutacji nonsensownej Należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR < 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zmiany profilu lipidowego Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne'a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Nadciśnienie tętnicze po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zaleca się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie czynności nerek Jako że w badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6–12 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z produktami leczniczymi, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1 bądź OAT3 (patrz punkt 4.5). Aminoglikozydy Wykazano, że aminoglikozydy ograniczają wpływ atalurenu in vitro na odczyt transkryptu. Ponadto stwierdzono, że ataluren zwiększa toksyczność podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z atalurenem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Jako że nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych nefrotoksycznych produktów leczniczych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aminoglikozydy Atalurenu nie należy podawać jednocześnie z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF) (patrz punkt 4.3). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu produktu Translarna. Wyniki te sugerują, że jednoczesne podawanie produktu Translarna i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Interakcje

W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, produkt Translarna należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atalurenu W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym również UGR1A9, prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi aktywatorami UGT1A9 (np.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Interakcje

ryfampicyna). Wpływ atalurenu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A9. W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vitro OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia ekspozycji na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Interakcje

To działanie może jednak mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział terapeutyczny. Podczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o 60% większy w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Interakcje

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem P-gp ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo . Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, które wpływają na glikoproteinę P W badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały produkty lecznicze będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ataluren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności samców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu atalurenu na zdolność prowadzenia samochodu lub roweru ani obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub roweru bądź obsługiwania maszyn.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa atalurenu ustalono na podstawie zbiorczych danych z dwóch randomizowanych, 48-tygodniowych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem łącznie 232 pacjentów płci męskiej z dystrofią mięśniową Duchenne'a warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmDMD) leczonych z zastosowaniem zalecanej dawki 40 mg/kg/dobę (10, 10, 20 mg/kg; n=172) lub dawki 80 mg/kg/dobę (20, 20, 40 mg/kg; n=60) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=172). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez co najmniej 5% wszystkich pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań z grupą kontrolną placebo były: wymioty, biegunka, nudności, ból głowy, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

W tych dwóch badaniach 1 pacjent na 232 (0,43%) pacjentów leczonych atalurenem przerwał stosowanie leku z powodu działania niepożądanego w postaci zaparcia i 1 na 172 (0,58%) przerwał leczenie z powodu działania niepożądanego w postaci progresji choroby (utrata zdolności chodu). W celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa atalurenu przeprowadzono otwarte badanie z udziałem pacjentów w wieku 2 do 5 lat (n=14). W porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi w kategorii wiekowej 2–5 lat zgłaszano z większą częstością występowanie złego samopoczucia (7,1%), gorączki (42,9%), zakażenia ucha (28,6%) oraz wysypki (21,4%). Te dolegliwości zgłaszane są jednak ogólnie częściej u młodszych dzieci. Dane zgromadzone do oceny bezpieczeństwa w ciągu 28 tygodni leczenia wskazywały na podobny profil bezpieczeństwa atalurenu u pacjentów w wieku 2 do 5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłoszone u pacjentów z nmDMD leczonych zalecaną dawką dobową 40 mg/kg/dobę atalurenu podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo zostały przedstawione w Tabeli 1. Zdarzenia niepożądane odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z grupy otrzymującej lek w dawce 40 mg/kg/dobę z częstością większą niż w grupie placebo zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, preferowanej terminologii oraz częstości występowania. Wyróżnia się następujące grupy częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10). Tabela 1.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane odnotowane u więcej niż1 pacjenta z nmDMD leczonego atalurenem z częstością większą niż w grupie placebo podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo (analiza zbiorcza)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia	Zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenietriglicerydów i cholesterolu)
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej,zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatkipiersiowej

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz, nietrzymanie moczu	Zmiany w wynikach badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwioraz cystatyny C)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka, zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

W 48-tygodniowej kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z nmDMD, pacjenci chodzący i pacjenci niechodzący wykazali podobny profil bezpieczeństwa stosowania leku. Dane dotyczące długofalowego bezpieczeństwa leku nie są dostępne. Opis wybranych reakcji niepożądanych (nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych) Stężenie lipidów w surowicy Zaobserwowano zwiększenie stężenia lipidów – cholesterolu i triglicerydów – w surowicy. W niektórych przypadkach podwyższenie stężenia do nieprawidłowo wysokiego notowano już po 4 tygodniach. Badania czynności nerek W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C. Istniała tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania — nie zwiększały się one wraz z kontynuacją leczenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg występowały u nich przemijające objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, skonsultować się z personelem medycznym i ściśle obserwować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX03 Mechanizm działania Mutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości. Działanie farmakodynamiczne Niekliniczne badania in vitro nad mutacją nonsensowną w testach komórkowych i larwach ryb hodowanych w roztworze atalurenu wykazały, że ataluren umożliwia rybosomom odczyt pełnego transkryptu, a zależność między stężeniem a odpowiedzią jest opisana krzywą dzwonową (odwróconą krzywą w kształcie litery U).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przypuszcza się, że w warunkach in vivo zależność odpowiedzi od dawki również miałaby postać krzywej dzwonowej, lecz dane uzyskane in vivo były zbyt ograniczone, aby potwierdzić tę hipotezę w modelu nmDMD u myszy i u ludzi. Z nieklinicznych badań in vitro wynika, że stałe narażenie na ataluren może znacząco zwiększać aktywność leku i że skuteczność substancji czynnej w umożliwianiu rybosomom pełnej translacji mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop zanika krótko po odstawieniu atalurenu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Translarna oceniano w 2 randomizowanych badaniach dotyczących nmDMD prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach była zmiana odległości przebytej podczas sześciominutowego testu chodzenia (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) w tygodniu 48.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych obu badań należały: czas do trwałego pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%, zmiana w czasie potrzebnym do przejścia/przebiegnięcia 10 metrów w tygodniu 48, zmiana w czasie potrzebnym do wejścia po schodach o 4 stopnie w tygodniu 48 oraz zmiana w czasie potrzebnym do zejścia ze schodów o 4 stopnie w tygodniu 48. Wymogiem było potwierdzenie występowania mutacji nonsensownej udokumentowane wynikami sekwencjonowania genu dystrofiny. W pierwszym badaniu oceniono 174 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 20 lat. Wszyscy uczestnicy musieli być zdolni do przejścia co najmniej 75 metrów bez potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym sześciominutowy test chodzenia (ang. 6-minute Walk Test, 6MWT). Większość pacjentów we wszystkich leczonych grupach była rasy białej (90%).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup przyjmujących ataluren lub placebo 3 razy na dobę (rano, w południe i wieczorem), przy czym 57 pacjentów otrzymywało ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę (10-10-20 mg/kg), 60 — ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę (20-20-40 mg/kg) i 57 — placebo. Analiza post hoc wyników pierwszorzędowego punktu końcowego z badania pierwszego wykazała następujące zmiany wyników w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych: u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 12,9 metra, a u pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 44,1 metra (rysunek 1). Tym samym średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 31,3 metra korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,056).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 31,7 metra (skorygowana wartość p=0,0367). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te wskazują, że ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę spowalnia utratę zdolności chodzenia u pacjentów z nmDMD. Rysunek 1. Średnia zmiana wyników sześciominutowego testu chodzenia (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku 6MWD (średnia ± błąd standardowy średniej, metry) TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Wartość wyjściowa Tygodnie Analiza post hoc czasu do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD wykazała, że postęp choroby w 48. tygodniu wystąpił u 26% pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę i u 44% pacjentów otrzymujących placebo (p=0,0652) (rysunek 2). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te potwierdzają, że pogorszenie wyników 6MWD w 48. tygodniu wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę. Rysunek 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca czas do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD (badanie1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek wolny od 10% pogorszenia wyniku 26% pogorszenie wyniku 44% pogorszenie wyniku TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Tygodnie W testach sprawnościowych na czas (TFT), takich jak czas przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czas wejścia po schodach o 4 stopnie i czas zejścia ze schodów o 4 stopnie, pacjenci otrzymujący ataluren wykazywali mniejsze wydłużenie czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, wejścia o 4 stopnie i zejścia o 4 stopnie, co wskazuje na spowolnienie postępu nmDMD w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 2,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,6 sekundy) – rysunek 3. Rysunek 3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki 6MWD u pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów U pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 68 metrów korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,0053). Ponadto u pacjentów tych średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie przyjmującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 3,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 6,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 5,0 sekundy). W drugim badaniu oceniono 230 pacjentów płci męskiej w wieku od 7 do 14 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli być zdolni do przejścia co najmniej 150 metrów i u mniej niż 80% nie przewidywano potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym 6MWT. Większość pacjentów w obu grupach leczenia stanowili pacjenci rasy białej (76%). Pacjenci zostali w sposób losowy, w stosunku 1:1 przydzieleni do grup leczenia z zastosowaniem atalurenu w dawce 40 mg/kg/dobę (n=115) lub placebo (n=115) 3 razy na dobę (rano, w południe, wieczorem). Korzyść kliniczną u pacjentów leczonych atalurenem orzekano na podstawie liczbowej przewagi nad placebo w zakresie wyników pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych. Ponieważ nie osiągnięto poziomu statystycznej istotności w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej) (p≤0,05) wszystkie pozostałe poziomy istotności p należy uznać za nominalne.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT różnica pomiędzy grupami leczenia atalurenem i placebo w zakresie średniej zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 15,4 metra na korzyść grupy leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 13,0 metrów (p=0,213), rysunek 4. Rozdział między atalurenem a placebo utrzymywał się od 16 tygodnia do końca badania. Rysunek 4. Średnia zmiana odległości pokonanej w trakcie sześciominutowego testu chodzenia (badanie 2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie 48 tygodni pacjenci leczeni atalurenem wykazywali mniejsze pogorszenie czynności mięśni, co objawiało się mniejszym wydłużeniem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czasu wejścia po schodach o 4 stopnie oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie w grupie leczonej atalurenem w porównaniu z grupą placebo. Różnice wskazujące na przewagę atalurenu nad placebo w zakresie średnich zmian wyników testów sprawnościowych na czas w tygodniu 48. w populacji ITT osiągnęły poziom różnicy istotnej klinicznie (zmiany od około 1 do 1,5 sekundy). Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,2 sekundy, p=0,117), czasu wejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,058) oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,012), rysunek 5.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 5. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas (badanie 2)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do pogorszenia o 10% wyniku testu 6MWD zdefiniowano jako czas, kiedy ostatni raz wynik testu 6MWD nie był gorszy o 10% od wyniku wyjściowego. W populacji ITT współczynnik ryzyka dla atalurenu w porównaniu z placebo wynosił 0,75 (p=0,160) co odpowiada zmniejszeniu o 25% ryzyka pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2 do 5 lat chorujących na nmDMD oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę oraz skuteczność eksploracyjną produktu Translarna. Skuteczność produktu Translarna u dzieci w wieku 2 do 5 lat określono poprzez ekstrapolację wyników pacjentów w wieku >5 lat. W programie klinicznym badającym skuteczność i bezpieczeństwo atalurenu stosowanego w monoterapii u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą mukowiscydozę nie zaobserwowano istotnych statystycznie efektów w zakresie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności klinicznej (ppFEV1 i stopień zaostrzenia objawów płucnych) u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badanie eksploracyjne prowadzone metodą otwartej próby (badanie 045) z udziałem 20 uczestników z dystrofią mięśniową Duchenne'a spowodowaną mutacją nonsensowną (nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) w wieku od dwóch do siedmiu lat w celu zbadania ilości dystrofiny w tkance mięśniowej przed podjęciem leczenia oraz po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem atalurenu. Stężenie dystrofiny mierzono w badaniach metodą elektrochemiluminescencji (ECL) i immunohistochemii (IHC). Od każdego uczestnika pobrano trzy próbki w ramach biopsji igłowej mięśnia brzuchatego łydki i mięśnia piszczelowego przedniego w punkcie początkowym oraz po zakończeniu leczenia. W badaniu 045 oceniano również wyniki czynnościowe (tj. zaktualizowana ocena ambulatoryjna North Star [revised North Star Ambulatory Assessment, rNSAA] i testy sprawnościowe w funkcji czasu [Timed Function Tests, TFTs]).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stężenia dystrofiny w punkcie początkowym mierzona w badaniu metodą ECL wynosiła 0,42% normy (zakres od 0,00% do 41,85%). Na koniec badania mediana stężenia dystrofiny wynosiła 0,33% normy (zakres od 0,04% do 48,55%). W przypadku badania metodą IHC mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła w punkcie początkowym 73% (zakres od 0,42% do 99,6%). Na koniec badania mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła 66% (zakres od 0,51% do 99,77%). Na końcu badania średnia (mediana) pogorszenia całkowitego wyniku w skali rNSAA względem punktu początkowego wynosiła 0,1 (1,0) punktu, a średnia (mediana) zmiany względem punktu początkowego czasu potrzebnego do wstania, przebiegnięcia lub przejścia 10 metrów, wejścia po 4 schodach i zejścia po 4 schodach wynosiła odpowiednio -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5), i -2,43 (-0,7) sekund.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w dwóch podgrupach dzieci i młodzieży z nmDMD: od urodzenia do mniej niż 28 dni życia i niemowląt od 28. dnia życia do mniej niż 6 miesięcy, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w jednej podgrupie dzieci i młodzieży z nmDMD: od 6. miesiąca życia do mniej niż 2 lat, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie atalurenu w dawce dostosowanej do masy ciała (mg/kg) skutkowało podobnym narażeniem na lek w stanie stacjonarnym (AUC) u dzieci i młodzieży z nmDMD w szerokim zakresie masy ciała. Ataluren jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jednak szybko się wchłania po podaniu doustnym w postaci zawiesiny. Ogólna charakterystyka atalurenu po podaniu Wchłanianie Ataluren osiąga szczytowe stężenie w osoczu 1,5 godziny po podaniu u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy w ciągu 30 minut od posiłku. Na podstawie badań odzyskiwania z moczu znakowanej radioizotopowo, pojedynczej dawki atalurenu biodostępność atalurenu po podaniu doustnym oszacowano na ≥ 55%. Stężenie atalurenu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro ataluren wiąże się z białkami osocza w 99,6%, a poziom wiązania jest niezależny od stężenia w osoczu. Ataluren nie przenika do czerwonych krwinek. Metabolizm Ataluren jest metabolizowany w drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy glukuronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT), głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i nerkach. Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu in vivo po podaniu doustnym znakowanego radioizotopowo atalurenu był atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit u ludzi stanowiło około 8% wartości AUC atalurenu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania atalurenu w osoczu wynosi 2–6 godzin niezależnie od dawki czy od wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego w nerkach i wątrobie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, znakowanej radioaktywnie dawki atalurenu około połowę odzyskano w kale, a pozostałą część — w moczu. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowiły odpowiednio <1% i 49% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że biodostępność atalurenu jest o około 40% niższa w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki. Ocenia się, że zmniejszenie względnej biodostępności rozpoczyna się po około 60 godzinach od podania pierwszej dawki. Stan stacjonarny obserwuje się po około dwóch tygodniach podawania leku trzy razy na dobę.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w specjalnych grupach pacjentów lub uczestników badań Wiek W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem osób w wieku od 2 do 57 lat stwierdzono, że wiek nie ma widocznego wpływu na narażenie na ataluren w osoczu. Dostosowywanie dawki do wieku nie jest konieczne. Właściwości farmakokinetyczne atalurenu oceniano w badaniu PTC124-GD-030 przez okres 4 tygodni. Poziom stężenia atalurenu w osoczu u pacjentów w wieku 2 do mniej niż 5 lat był spójny z poziomem obserwowanym u pacjentów w wieku powyżej 5 lat przyjmujących produkt w schemacie 10/10/20 mg/kg dawkę. Płeć Badania kliniczne nmDMD nie obejmowały kobiet. Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu płci na narażenie na ataluren w osoczu w innych populacjach. Rasa Jest mało prawdopodobne, aby polimorfizmy enzymu UGT1A9 w populacji osób rasy białej miały istotny wpływ na farmakokinetykę atalurenu.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z racji udziału niewielkiej liczby osób innych ras w badaniach klinicznych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu enzymu UGT1A9 na leczenie w innych grupach etnicznych. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z różnym nasileniu zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki, ekspozycja na ataluren w osoczu zmieniła się o -13%, 27% i 61% odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz o 46% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek. Oprócz tego, zgłoszono 3- do 8-krotne zwiększenie stężenia metabolitu atalurenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że po podaniu kilku dawek zwiększenie stężenia atalurenu i metabolitu atalurenu będzie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w stanie stabilnym. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.2 i 4.4.). Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie oceny farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z dowolnym nasileniem zaburzenia czynności wątroby. Nie zaobserwowano wyraźnych różnic w całkowitej ekspozycji na ataluren w grupach kontrolnych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie o około 40% w grupie z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej był prawdopodobnie spowodowany małą liczebnością i różnorodnością tej grupy. Pacjenci niechodzący Utrata statusu pacjenta chodzącego nie miała widocznego wpływu na względną biodostępność w stanie stacjonarnym ani na obserwowalny klirens leku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, jeśli pacjent przestaje być zdolny do samodzielnego chodzenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono standardowy zestaw badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie obserwowano wpływu na płodność męską ani żeńską, przy czym nie przeprowadzono badań wpływu leczenia w młodym wieku na płodność w okresie dorosłości. U szczurów i królików stwierdzono toksyczność względem zarodka i płodu (np. zwiększenie częstości przypadków przedwczesnej resorpcji i utraty zarodka po zagnieżdżeniu, zmniejszenie liczby zdolnych do życia płodów) oraz objawy opóźnień rozwojowych (zwiększenie częstości nieprawidłowości szkieletowych) w przypadku dawek szkodliwych dla matki. Narażenie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), było podobne (u królika) lub 4 razy większe (u szczura) w stosunku do narażenia układowego u ludzi (dawka 40 mg/kg na dobę). Przenikanie przez łożysko szczurów zostało potwierdzone z użyciem znakowanych radioizotopem dawek atalurenu. Po podaniu samicy pojedynczej, względnie małej dawki wynoszącej 30 mg/kg stężenie radioizotopu u płodu wynosiło ≤ 27% stężenia radioizotopu u matki. W badaniu przed- i okołoporodowej toksyczności rozwojowej u szczurów, przy około 5 razy większym narażeniu niż u człowieka, obserwowano istotną toksyczność względem matki oraz wpływ na masę ciała i rozwój zdolności chodzenia u potomstwa. Narażenie układowe matki na poziomie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), skutkujące toksycznością względem noworodków było około 3 razy większe od narażenia u ludzi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu samicy znakowanego radioizotopem atalurenu w pojedynczej, względnie małej dawce wynoszącej 30 mg/kg największe zmierzone stężenie radioizotopu w szczurzym mleku stanowiło 37% stężenia w osoczu matki. Obecność radioizotopu w osoczu młodych potwierdziła, że przyswajają one lek z mlekiem matki. W badaniach z użyciem wielokrotnych dawek doustnych stwierdzano nefrotoksyczność (zespół nerczycowy w kanalikach nerkowych dalszych) u myszy przy narażeniu układowym stanowiącym 30% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej odpowiednio 10, 10 i 20 mg/kg lub wyższej. W trwającym 26 tygodni, prowadzonym na transgenicznych myszach badaniu modelowym dotyczącym rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego. W trwającym 2 lata, prowadzonym na szczurach badaniu rakotwórczości stwierdzono jeden przypadek zimowiaka.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy narażeniu znacząco wyższym niż u pacjentów stwierdzono większą częstość występowania (rzadkich) guzów pęcherza moczowego. Ryzyko wystąpienia takich guzów pęcherza moczowego u ludzi uznaje się za niewielkie. W jednym z dwóch 26-tygodniowych, prowadzonych na szczurach badań z użyciem dawek wielokrotnych, rozpoczętych u osobników w wieku 4–5 tygodni, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zimowiaka złośliwego, rzadkiego guza szczurów. Co więcej, jeden przypadek zimowiaka złośliwego stwierdzono w przypadku najwyższej dawki w 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów. Typowa częstość występowania tego typu guza jest bardzo mała zarówno u szczurów, jak i u ludzi, a mechanizmy powstawania guzów w badaniach na szczurach (w tym związek z przyjmowaniem atalurenu) są nieznane. Istotność tego wyniku dla ludzi jest nieznana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Trwające 1 rok badanie na psach w wieku 10–12 tygodni wykazało zmiany w nadnerczach (ogniska zapalne i zmiany zwyrodnieniowe w obszarach kory wytwarzających glikokortykoidy) oraz łagodne zaburzenia wytwarzania kortyzolu po stymulacji egzogennym hormonem adrenokortykotropowym. Wyniki te obserwowano u psów przy narażeniu układowym stanowiącym 80% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej łącznie 40 mg/kg/dobę lub wyższej. W badaniu dystrybucji leku prowadzonym na szczurach obserwowano duże stężenie atalurenu w nadnerczach. Oprócz wymienionych powyżej działań w badaniach z użyciem dawek wielokrotnych stwierdzono szereg innych, łagodniejszych działań niepożądanych, w szczególności zmniejszenie przyrostu masy ciała i przyjmowania pokarmu oraz zwiększenie masy wątroby bez korelacji histologicznych i o niejasnym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach i psach wykazały też zmiany stężenia lipidów (cholesterolu i triglicerydów) w osoczu, sugerujące zmiany w metabolizmie tłuszczów. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, w tym ze strony nadnerczy, w 3-miesięcznym badaniu prowadzonym na nowo narodzonych szczeniętach (w wieku 1 tygodnia), po którym nastąpił 3-miesięczny okres rekonwalescencji, do ekspozycji ogólnoustrojowych w stanie stacjonarnym odpowiadających AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów. W badaniach wstępnych u nowo narodzonych szczeniąt (w wieku 1 tygodnia) początkowe ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiadające 5–10-krotności AUC w stanie stacjonarnym nie były tolerowane przez niektóre zwierzęta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polidekstroza (E1200) Makrogol Poloksamer Mannitol (E421) Krospowidon Hydroksyetyloceluloza Sztuczny aromat wanilii: maltodekstryna, sztuczne aromaty i glikol propylenowy. Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Stearynian magnezu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata Dawkę najlepiej zawsze podawać natychmiast po przygotowaniu. Przygotowaną dawkę należy wyrzucić, jeśli nie zostanie przyjęta w ciągu 24 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w lodówce (2–8°C), lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w temperaturze pokojowej (15–30°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zgrzewana, laminowana saszetka z folii aluminiowej: politereftalan etylenu (zabezpieczenie przed dziećmi), polietylen (zabarwienie i łączenie poliestrowo-foliowe), folia aluminiowa (ochrona przed wilgocią), klej (z grupy poliuretanów), kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego (żywica uszczelniająca opakowanie). Opakowanie zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy) lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 125 mg atalurenu. Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 250 mg atalurenu. Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1000 mg atalurenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej. Białe lub prawie białe granulki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Translarna jest wskazany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od 2 lat (patrz punkt 5.1). Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Translarna powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a/Beckera. Dawkowanie Ataluren należy podawać doustnie codziennie w 3 dawkach. Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą – w południe, a trzecią – wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 godzin pomiędzy dawką poranną i południową, 6 godzin pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 godzin pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia. Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg masy ciała). Produkt Translarna jest dostępny w saszetkach 125 mg, 250 mg i 1000 mg. W tabeli poniżej podano informacje dotyczące mocy dawek saszetek, które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek według masy ciała.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dawkowanie

Zakres masy ciała (kg)	Liczba saszetek
Rano	W południe	Wieczorem
Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dawkowanie

Pominięcie lub opóźnienie w przyjęciu dawki Jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Należy koniecznie podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuteczność leczenia. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież o masie ciała ≥12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dla danego zakresu masy ciała (patrz tabela dawkowania powyżej). Zalecana dawka jest taka sama dla wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg masy ciała).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Translarna u dzieci <12 kg i w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Translarna należy podawać doustnie po sporządzeniu zawiesiny w płynie lub półpłynnym jedzeniu. Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci bez mutacji nonsensownej Należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR < 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zmiany profilu lipidowego Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne'a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Nadciśnienie tętnicze po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zaleca się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie czynności nerek Jako że w badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6–12 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z produktami leczniczymi, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1 bądź OAT3 (patrz punkt 4.5). Aminoglikozydy Wykazano, że aminoglikozydy ograniczają wpływ atalurenu in vitro na odczyt transkryptu. Ponadto stwierdzono, że ataluren zwiększa toksyczność podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z atalurenem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jako że nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych nefrotoksycznych produktów leczniczych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aminoglikozydy Atalurenu nie należy podawać jednocześnie z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF) (patrz punkt 4.3). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu produktu Translarna. Wyniki te sugerują, że jednoczesne podawanie produktu Translarna i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Interakcje

W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, produkt Translarna należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atalurenu W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym również UGR1A9, prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi aktywatorami UGT1A9 (np.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Interakcje

ryfampicyna). Wpływ atalurenu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A9. W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vitro OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia ekspozycji na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Interakcje

To działanie może jednak mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział terapeutyczny. Podczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o 60% większy w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Interakcje

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem P-gp ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo . Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, które wpływają na glikoproteinę P W badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały produkty lecznicze będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ataluren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności samców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu atalurenu na zdolność prowadzenia samochodu lub roweru ani obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub roweru bądź obsługiwania maszyn.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa atalurenu ustalono na podstawie zbiorczych danych z dwóch randomizowanych, 48-tygodniowych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem łącznie 232 pacjentów płci męskiej z dystrofią mięśniową Duchenne'a warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmDMD) leczonych z zastosowaniem zalecanej dawki 40 mg/kg/dobę (10, 10, 20 mg/kg; n=172) lub dawki 80 mg/kg/dobę (20, 20, 40 mg/kg; n=60) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=172). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez co najmniej 5% wszystkich pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań z grupą kontrolną placebo były: wymioty, biegunka, nudności, ból głowy, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

W tych dwóch badaniach 1 pacjent na 232 (0,43%) pacjentów leczonych atalurenem przerwał stosowanie leku z powodu działania niepożądanego w postaci zaparcia i 1 na 172 (0,58%) przerwał leczenie z powodu działania niepożądanego w postaci progresji choroby (utrata zdolności chodu). W celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa atalurenu przeprowadzono otwarte badanie z udziałem pacjentów w wieku 2 do 5 lat (n=14). W porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi w kategorii wiekowej 2–5 lat zgłaszano z większą częstością występowanie złego samopoczucia (7,1%), gorączki (42,9%), zakażenia ucha (28,6%) oraz wysypki (21,4%). Te dolegliwości zgłaszane są jednak ogólnie częściej u młodszych dzieci. Dane zgromadzone do oceny bezpieczeństwa w ciągu 28 tygodni leczenia wskazywały na podobny profil bezpieczeństwa atalurenu u pacjentów w wieku 2 do 5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłoszone u pacjentów z nmDMD leczonych zalecaną dawką dobową 40 mg/kg/dobę atalurenu podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo zostały przedstawione w Tabeli 1. Zdarzenia niepożądane odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z grupy otrzymującej lek w dawce 40 mg/kg/dobę z częstością większą niż w grupie placebo zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, preferowanej terminologii oraz częstości występowania. Wyróżnia się następujące grupy częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10). Tabela 1.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane odnotowane u więcej niż1 pacjenta z nmDMD leczonego atalurenem z częstością większą niż w grupie placebo podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo (analiza zbiorcza)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia	Zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenietriglicerydów i cholesterolu)
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej,zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatkipiersiowej

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz, nietrzymanie moczu	Zmiany w wynikach badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwioraz cystatyny C)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka, zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

W 48-tygodniowej kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z nmDMD, pacjenci chodzący i pacjenci niechodzący wykazali podobny profil bezpieczeństwa stosowania leku. Dane dotyczące długofalowego bezpieczeństwa leku nie są dostępne. Opis wybranych reakcji niepożądanych (nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych) Stężenie lipidów w surowicy Zaobserwowano zwiększenie stężenia lipidów – cholesterolu i triglicerydów – w surowicy. W niektórych przypadkach podwyższenie stężenia do nieprawidłowo wysokiego notowano już po 4 tygodniach. Badania czynności nerek W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C. Istniała tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania — nie zwiększały się one wraz z kontynuacją leczenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg występowały u nich przemijające objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, skonsultować się z personelem medycznym i ściśle obserwować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX03 Mechanizm działania Mutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości. Działanie farmakodynamiczne Niekliniczne badania in vitro nad mutacją nonsensowną w testach komórkowych i larwach ryb hodowanych w roztworze atalurenu wykazały, że ataluren umożliwia rybosomom odczyt pełnego transkryptu, a zależność między stężeniem a odpowiedzią jest opisana krzywą dzwonową (odwróconą krzywą w kształcie litery U).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przypuszcza się, że w warunkach in vivo zależność odpowiedzi od dawki również miałaby postać krzywej dzwonowej, lecz dane uzyskane in vivo były zbyt ograniczone, aby potwierdzić tę hipotezę w modelu nmDMD u myszy i u ludzi. Z nieklinicznych badań in vitro wynika, że stałe narażenie na ataluren może znacząco zwiększać aktywność leku i że skuteczność substancji czynnej w umożliwianiu rybosomom pełnej translacji mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop zanika krótko po odstawieniu atalurenu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Translarna oceniano w 2 randomizowanych badaniach dotyczących nmDMD prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach była zmiana odległości przebytej podczas sześciominutowego testu chodzenia (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) w tygodniu 48.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych obu badań należały: czas do trwałego pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%, zmiana w czasie potrzebnym do przejścia/przebiegnięcia 10 metrów w tygodniu 48, zmiana w czasie potrzebnym do wejścia po schodach o 4 stopnie w tygodniu 48 oraz zmiana w czasie potrzebnym do zejścia ze schodów o 4 stopnie w tygodniu 48. Wymogiem było potwierdzenie występowania mutacji nonsensownej udokumentowane wynikami sekwencjonowania genu dystrofiny. W pierwszym badaniu oceniono 174 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 20 lat. Wszyscy uczestnicy musieli być zdolni do przejścia co najmniej 75 metrów bez potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym sześciominutowy test chodzenia (ang. 6-minute Walk Test, 6MWT). Większość pacjentów we wszystkich leczonych grupach była rasy białej (90%).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup przyjmujących ataluren lub placebo 3 razy na dobę (rano, w południe i wieczorem), przy czym 57 pacjentów otrzymywało ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę (10-10-20 mg/kg), 60 — ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę (20-20-40 mg/kg) i 57 — placebo. Analiza post hoc wyników pierwszorzędowego punktu końcowego z badania pierwszego wykazała następujące zmiany wyników w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych: u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 12,9 metra, a u pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono skrócenie odległości 6MWD średnio o 44,1 metra (rysunek 1). Tym samym średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 31,3 metra korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,056).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 31,7 metra (skorygowana wartość p=0,0367). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te wskazują, że ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę spowalnia utratę zdolności chodzenia u pacjentów z nmDMD. Rysunek 1. Średnia zmiana wyników sześciominutowego testu chodzenia (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku 6MWD (średnia ± błąd standardowy średniej, metry) TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Wartość wyjściowa Tygodnie Analiza post hoc czasu do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD wykazała, że postęp choroby w 48. tygodniu wystąpił u 26% pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę i u 44% pacjentów otrzymujących placebo (p=0,0652) (rysunek 2). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te potwierdzają, że pogorszenie wyników 6MWD w 48. tygodniu wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę. Rysunek 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca czas do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD (badanie1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek wolny od 10% pogorszenia wyniku 26% pogorszenie wyniku 44% pogorszenie wyniku TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57) Tygodnie W testach sprawnościowych na czas (TFT), takich jak czas przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czas wejścia po schodach o 4 stopnie i czas zejścia ze schodów o 4 stopnie, pacjenci otrzymujący ataluren wykazywali mniejsze wydłużenie czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, wejścia o 4 stopnie i zejścia o 4 stopnie, co wskazuje na spowolnienie postępu nmDMD w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 2,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,6 sekundy) – rysunek 3. Rysunek 3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych (badanie 1.)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki 6MWD u pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów U pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 68 metrów korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,0053). Ponadto u pacjentów tych średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie przyjmującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 3,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 6,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 5,0 sekundy). W drugim badaniu oceniono 230 pacjentów płci męskiej w wieku od 7 do 14 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli być zdolni do przejścia co najmniej 150 metrów i u mniej niż 80% nie przewidywano potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym 6MWT. Większość pacjentów w obu grupach leczenia stanowili pacjenci rasy białej (76%). Pacjenci zostali w sposób losowy, w stosunku 1:1 przydzieleni do grup leczenia z zastosowaniem atalurenu w dawce 40 mg/kg/dobę (n=115) lub placebo (n=115) 3 razy na dobę (rano, w południe, wieczorem). Korzyść kliniczną u pacjentów leczonych atalurenem orzekano na podstawie liczbowej przewagi nad placebo w zakresie wyników pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych. Ponieważ nie osiągnięto poziomu statystycznej istotności w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej) (p≤0,05) wszystkie pozostałe poziomy istotności p należy uznać za nominalne.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT różnica pomiędzy grupami leczenia atalurenem i placebo w zakresie średniej zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 15,4 metra na korzyść grupy leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 13,0 metrów (p=0,213), rysunek 4. Rozdział między atalurenem a placebo utrzymywał się od 16 tygodnia do końca badania. Rysunek 4. Średnia zmiana odległości pokonanej w trakcie sześciominutowego testu chodzenia (badanie 2).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie 48 tygodni pacjenci leczeni atalurenem wykazywali mniejsze pogorszenie czynności mięśni, co objawiało się mniejszym wydłużeniem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czasu wejścia po schodach o 4 stopnie oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie w grupie leczonej atalurenem w porównaniu z grupą placebo. Różnice wskazujące na przewagę atalurenu nad placebo w zakresie średnich zmian wyników testów sprawnościowych na czas w tygodniu 48. w populacji ITT osiągnęły poziom różnicy istotnej klinicznie (zmiany od około 1 do 1,5 sekundy). Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,2 sekundy, p=0,117), czasu wejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,058) oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,012), rysunek 5.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 5. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas (badanie 2)

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do pogorszenia o 10% wyniku testu 6MWD zdefiniowano jako czas, kiedy ostatni raz wynik testu 6MWD nie był gorszy o 10% od wyniku wyjściowego. W populacji ITT współczynnik ryzyka dla atalurenu w porównaniu z placebo wynosił 0,75 (p=0,160) co odpowiada zmniejszeniu o 25% ryzyka pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2 do 5 lat chorujących na nmDMD oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę oraz skuteczność eksploracyjną produktu Translarna. Skuteczność produktu Translarna u dzieci w wieku 2 do 5 lat określono poprzez ekstrapolację wyników pacjentów w wieku >5 lat. W programie klinicznym badającym skuteczność i bezpieczeństwo atalurenu stosowanego w monoterapii u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą mukowiscydozę nie zaobserwowano istotnych statystycznie efektów w zakresie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności klinicznej (ppFEV1 i stopień zaostrzenia objawów płucnych) u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badanie eksploracyjne prowadzone metodą otwartej próby (badanie 045) z udziałem 20 uczestników z dystrofią mięśniową Duchenne'a spowodowaną mutacją nonsensowną (nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) w wieku od dwóch do siedmiu lat w celu zbadania ilości dystrofiny w tkance mięśniowej przed podjęciem leczenia oraz po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem atalurenu. Stężenie dystrofiny mierzono w badaniach metodą elektrochemiluminescencji (ECL) i immunohistochemii (IHC). Od każdego uczestnika pobrano trzy próbki w ramach biopsji igłowej mięśnia brzuchatego łydki i mięśnia piszczelowego przedniego w punkcie początkowym oraz po zakończeniu leczenia. W badaniu 045 oceniano również wyniki czynnościowe (tj. zaktualizowana ocena ambulatoryjna North Star [revised North Star Ambulatory Assessment, rNSAA] i testy sprawnościowe w funkcji czasu [Timed Function Tests, TFTs]).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stężenia dystrofiny w punkcie początkowym mierzona w badaniu metodą ECL wynosiła 0,42% normy (zakres od 0,00% do 41,85%). Na koniec badania mediana stężenia dystrofiny wynosiła 0,33% normy (zakres od 0,04% do 48,55%). W przypadku badania metodą IHC mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła w punkcie początkowym 73% (zakres od 0,42% do 99,6%). Na koniec badania mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła 66% (zakres od 0,51% do 99,77%). Na końcu badania średnia (mediana) pogorszenia całkowitego wyniku w skali rNSAA względem punktu początkowego wynosiła 0,1 (1,0) punktu, a średnia (mediana) zmiany względem punktu początkowego czasu potrzebnego do wstania, przebiegnięcia lub przejścia 10 metrów, wejścia po 4 schodach i zejścia po 4 schodach wynosiła odpowiednio -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5), i -2,43 (-0,7) sekund.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w dwóch podgrupach dzieci i młodzieży z nmDMD: od urodzenia do mniej niż 28 dni życia i niemowląt od 28. dnia życia do mniej niż 6 miesięcy, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w jednej podgrupie dzieci i młodzieży z nmDMD: od 6. miesiąca życia do mniej niż 2 lat, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie atalurenu w dawce dostosowanej do masy ciała (mg/kg) skutkowało podobnym narażeniem na lek w stanie stacjonarnym (AUC) u dzieci i młodzieży z nmDMD w szerokim zakresie masy ciała. Ataluren jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jednak szybko się wchłania po podaniu doustnym w postaci zawiesiny. Ogólna charakterystyka atalurenu po podaniu Wchłanianie Ataluren osiąga szczytowe stężenie w osoczu 1,5 godziny po podaniu u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy w ciągu 30 minut od posiłku. Na podstawie badań odzyskiwania z moczu znakowanej radioizotopowo, pojedynczej dawki atalurenu biodostępność atalurenu po podaniu doustnym oszacowano na ≥ 55%. Stężenie atalurenu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro ataluren wiąże się z białkami osocza w 99,6%, a poziom wiązania jest niezależny od stężenia w osoczu. Ataluren nie przenika do czerwonych krwinek. Metabolizm Ataluren jest metabolizowany w drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy glukuronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT), głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i nerkach. Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu in vivo po podaniu doustnym znakowanego radioizotopowo atalurenu był atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit u ludzi stanowiło około 8% wartości AUC atalurenu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania atalurenu w osoczu wynosi 2–6 godzin niezależnie od dawki czy od wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego w nerkach i wątrobie.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, znakowanej radioaktywnie dawki atalurenu około połowę odzyskano w kale, a pozostałą część — w moczu. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowiły odpowiednio <1% i 49% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że biodostępność atalurenu jest o około 40% niższa w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki. Ocenia się, że zmniejszenie względnej biodostępności rozpoczyna się po około 60 godzinach od podania pierwszej dawki. Stan stacjonarny obserwuje się po około dwóch tygodniach podawania leku trzy razy na dobę.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w specjalnych grupach pacjentów lub uczestników badań Wiek W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem osób w wieku od 2 do 57 lat stwierdzono, że wiek nie ma widocznego wpływu na narażenie na ataluren w osoczu. Dostosowywanie dawki do wieku nie jest konieczne. Właściwości farmakokinetyczne atalurenu oceniano w badaniu PTC124-GD-030 przez okres 4 tygodni. Poziom stężenia atalurenu w osoczu u pacjentów w wieku 2 do mniej niż 5 lat był spójny z poziomem obserwowanym u pacjentów w wieku powyżej 5 lat przyjmujących produkt w schemacie 10/10/20 mg/kg dawkę. Płeć Badania kliniczne nmDMD nie obejmowały kobiet. Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu płci na narażenie na ataluren w osoczu w innych populacjach. Rasa Jest mało prawdopodobne, aby polimorfizmy enzymu UGT1A9 w populacji osób rasy białej miały istotny wpływ na farmakokinetykę atalurenu.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z racji udziału niewielkiej liczby osób innych ras w badaniach klinicznych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu enzymu UGT1A9 na leczenie w innych grupach etnicznych. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z różnym nasileniu zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki, ekspozycja na ataluren w osoczu zmieniła się o -13%, 27% i 61% odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz o 46% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek. Oprócz tego, zgłoszono 3- do 8-krotne zwiększenie stężenia metabolitu atalurenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min).

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że po podaniu kilku dawek zwiększenie stężenia atalurenu i metabolitu atalurenu będzie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w stanie stabilnym. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.2 i 4.4.). Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie oceny farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z dowolnym nasileniem zaburzenia czynności wątroby. Nie zaobserwowano wyraźnych różnic w całkowitej ekspozycji na ataluren w grupach kontrolnych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie o około 40% w grupie z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej był prawdopodobnie spowodowany małą liczebnością i różnorodnością tej grupy. Pacjenci niechodzący Utrata statusu pacjenta chodzącego nie miała widocznego wpływu na względną biodostępność w stanie stacjonarnym ani na obserwowalny klirens leku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, jeśli pacjent przestaje być zdolny do samodzielnego chodzenia.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono standardowy zestaw badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie obserwowano wpływu na płodność męską ani żeńską, przy czym nie przeprowadzono badań wpływu leczenia w młodym wieku na płodność w okresie dorosłości. U szczurów i królików stwierdzono toksyczność względem zarodka i płodu (np. zwiększenie częstości przypadków przedwczesnej resorpcji i utraty zarodka po zagnieżdżeniu, zmniejszenie liczby zdolnych do życia płodów) oraz objawy opóźnień rozwojowych (zwiększenie częstości nieprawidłowości szkieletowych) w przypadku dawek szkodliwych dla matki. Narażenie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), było podobne (u królika) lub 4 razy większe (u szczura) w stosunku do narażenia układowego u ludzi (dawka 40 mg/kg na dobę). Przenikanie przez łożysko szczurów zostało potwierdzone z użyciem znakowanych radioizotopem dawek atalurenu. Po podaniu samicy pojedynczej, względnie małej dawki wynoszącej 30 mg/kg stężenie radioizotopu u płodu wynosiło ≤ 27% stężenia radioizotopu u matki. W badaniu przed- i okołoporodowej toksyczności rozwojowej u szczurów, przy około 5 razy większym narażeniu niż u człowieka, obserwowano istotną toksyczność względem matki oraz wpływ na masę ciała i rozwój zdolności chodzenia u potomstwa. Narażenie układowe matki na poziomie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), skutkujące toksycznością względem noworodków było około 3 razy większe od narażenia u ludzi.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu samicy znakowanego radioizotopem atalurenu w pojedynczej, względnie małej dawce wynoszącej 30 mg/kg największe zmierzone stężenie radioizotopu w szczurzym mleku stanowiło 37% stężenia w osoczu matki. Obecność radioizotopu w osoczu młodych potwierdziła, że przyswajają one lek z mlekiem matki. W badaniach z użyciem wielokrotnych dawek doustnych stwierdzano nefrotoksyczność (zespół nerczycowy w kanalikach nerkowych dalszych) u myszy przy narażeniu układowym stanowiącym 30% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej odpowiednio 10, 10 i 20 mg/kg lub wyższej. W trwającym 26 tygodni, prowadzonym na transgenicznych myszach badaniu modelowym dotyczącym rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego. W trwającym 2 lata, prowadzonym na szczurach badaniu rakotwórczości stwierdzono jeden przypadek zimowiaka.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy narażeniu znacząco wyższym niż u pacjentów stwierdzono większą częstość występowania (rzadkich) guzów pęcherza moczowego. Ryzyko wystąpienia takich guzów pęcherza moczowego u ludzi uznaje się za niewielkie. W jednym z dwóch 26-tygodniowych, prowadzonych na szczurach badań z użyciem dawek wielokrotnych, rozpoczętych u osobników w wieku 4–5 tygodni, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zimowiaka złośliwego, rzadkiego guza szczurów. Co więcej, jeden przypadek zimowiaka złośliwego stwierdzono w przypadku najwyższej dawki w 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów. Typowa częstość występowania tego typu guza jest bardzo mała zarówno u szczurów, jak i u ludzi, a mechanizmy powstawania guzów w badaniach na szczurach (w tym związek z przyjmowaniem atalurenu) są nieznane. Istotność tego wyniku dla ludzi jest nieznana.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Trwające 1 rok badanie na psach w wieku 10–12 tygodni wykazało zmiany w nadnerczach (ogniska zapalne i zmiany zwyrodnieniowe w obszarach kory wytwarzających glikokortykoidy) oraz łagodne zaburzenia wytwarzania kortyzolu po stymulacji egzogennym hormonem adrenokortykotropowym. Wyniki te obserwowano u psów przy narażeniu układowym stanowiącym 80% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej łącznie 40 mg/kg/dobę lub wyższej. W badaniu dystrybucji leku prowadzonym na szczurach obserwowano duże stężenie atalurenu w nadnerczach. Oprócz wymienionych powyżej działań w badaniach z użyciem dawek wielokrotnych stwierdzono szereg innych, łagodniejszych działań niepożądanych, w szczególności zmniejszenie przyrostu masy ciała i przyjmowania pokarmu oraz zwiększenie masy wątroby bez korelacji histologicznych i o niejasnym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach i psach wykazały też zmiany stężenia lipidów (cholesterolu i triglicerydów) w osoczu, sugerujące zmiany w metabolizmie tłuszczów. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, w tym ze strony nadnerczy, w 3-miesięcznym badaniu prowadzonym na nowo narodzonych szczeniętach (w wieku 1 tygodnia), po którym nastąpił 3-miesięczny okres rekonwalescencji, do ekspozycji ogólnoustrojowych w stanie stacjonarnym odpowiadających AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów. W badaniach wstępnych u nowo narodzonych szczeniąt (w wieku 1 tygodnia) początkowe ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiadające 5–10-krotności AUC w stanie stacjonarnym nie były tolerowane przez niektóre zwierzęta.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polidekstroza (E1200) Makrogol Poloksamer Mannitol (E421) Krospowidon Hydroksyetyloceluloza Sztuczny aromat wanilii: maltodekstryna, sztuczne aromaty i glikol propylenowy. Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Stearynian magnezu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata Dawkę najlepiej zawsze podawać natychmiast po przygotowaniu. Przygotowaną dawkę należy wyrzucić, jeśli nie zostanie przyjęta w ciągu 24 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w lodówce (2–8°C), lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w temperaturze pokojowej (15–30°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Translarna, granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zgrzewana, laminowana saszetka z folii aluminiowej: politereftalan etylenu (zabezpieczenie przed dziećmi), polietylen (zabarwienie i łączenie poliestrowo-foliowe), folia aluminiowa (ochrona przed wilgocią), klej (z grupy poliuretanów), kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego (żywica uszczelniająca opakowanie). Opakowanie zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy) lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.