Alglukozydaza alfa – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myozyme 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 50 mg alglukozydazy alfa. Po rekonstytucji roztwór zawiera 5 mg alglukozydazy alfa* na ml, a po rozcieńczeniu stężenie wynosi od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. *Ludzka kwaśna α-glukozydaza jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myozyme jest wskazany w długotrwałej, enzymatycznej terapii zastępczej (ang. Enzyme Replacement Therapy – ERT) u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Pompego (niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy). Produkt leczniczy Myozyme jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży w każdym wieku.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Myozyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Dawkowanie Zalecana dawka alglukozydazy alfa wynosi 20 mg/kg masy ciała. Dawka jest podawana raz na dwa tygodnie. Odpowiedź na leczenie należy regularnie oceniać na podstawie pełnej analizy wszystkich objawów klinicznych choroby. Dzieci i osoby w podeszłym wieku Nie ma dowodów na to, aby należało stosować specjalne zasady podawania produktu leczniczego Myozyme dzieciom i młodzieży w każdym wieku lub osobom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Myozyme u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania leku u tych pacjentów.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Myozyme należy podawać w postaci infuzji dożylnej. Lek należy podawać stopniowo. Zaleca się rozpoczęcie infuzji z szybkością początkową 1 mg/kg mc./h i stopniowe jej zwiększanie o 2 mg/kg mc./h co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 7 mg/kg mc./h, o ile nie wystąpią objawy reakcji związane z infuzją. Reakcje związane z infuzją opisane są w punkcie 4.8. Infuzja domowa Wlewy produktu leczniczego Myozyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują i u których w okresie kilku miesięcy nie wystąpiły umiarkowane lub ciężkie IAR. Decyzja o przeprowadzeniu infuzji domowych powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniami lekarza prowadzącego. Konieczne jest zapewnienie fachowemu personelowi medycznemu sprzętu, zasobów i procedur, w tym przeszkolenia, niezbędnych do wykonywania infuzji domowych.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Infuzje domowe należy wykonywać pod nadzorem pracownika fachowego personelu medycznego, który powinien być zawsze dostępny w trakcie infuzji domowej oraz przez określony czas po infuzji. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika fachowego personelu medycznego. Przed rozpoczęciem infuzji domowej lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni udzielić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednich informacji. Jeżeli u pacjenta wystąpią działania niepożądane w trakcie infuzji domowych, wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie (patrz punkt 4.4). Może być konieczne wykonywanie kolejnych wlewów w szpitalu lub w odpowiednich warunkach leczenia ambulatoryjnego, do czasu, gdy dane działanie niepożądane nie ustąpi. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 po ponownej nieudanej próbie podania produktu (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość/reakcje anafilaktyczne Podczas infuzji produktu leczniczego Myozyme u pacjentów z wczesną postacią i późną postacią choroby zgłaszano poważne i zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji związanych z infuzją, podczas podawania produktu leczniczego Myozyme należy zapewnić dostępność odpowiednich leczniczych środków zapobiegawczych, włącznie ze sprzętem do resuscytacji krążeniowo- oddechowej. Jeżeli wystąpi ciężka nadwrażliwość lub reakcje anafilaktyczne, należy rozważyć natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Myozyme i rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych reakcji anafilaktycznych. Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych wczesnej postaci choroby u około połowy pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme wystąpiły reakcje związane z infuzją (ang . Infusion-Associated Reactions – IARs), natomiast w badaniach klinicznych późnej postaci choroby u 28% pacjentów. IARs są definiowane jako jakiekolwiek reakcje niepożądane, które występują podczas infuzji lub w ciągu najbliższych godzin po jej zakończeniu. Niektóre reakcje były ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wczesną postacią choroby, leczonych większą dawką (40 mg/kg mc.), stwierdzono tendencję do zwiększania się ilości objawów towarzyszących reakcjom związanym z infuzją. Wydaje się, że ryzyko pojawienia się reakcji związanych z infuzją jest większe u pacjentów z rozpoznaniem postaci niemowlęcej, u których występuje wzrost miana przeciwciał IgG.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak IARs występowały niezależnie od miana przeciwciał. Większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją obserwowano u pacjentów, którzy podczas infuzji produktu leczniczego Myozyme byli chorzy na ostrą chorobę (np. zapalenie płuc, posocznicę). Przed podaniem produktu leczniczego Myozyme należy starannie ocenić stan kliniczny pacjenta. Należy ściśle monitorować stan pacjentów i zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu posiadającemu pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wszystkie przypadki reakcji związanych z infuzją, reakcji opóźnionych i możliwych reakcji immunologicznych. Należy zachować ostrożność podczas ponownego podawania produktu leczniczego Myozyme pacjentom, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją (a w szczególności reakcja anafilaktyczna) (patrz punkty 4.3 i 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji łagodnych i przemijających, pomoc lekarska i przerwanie infuzji mogą nie być konieczne.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość reakcji związanych z infuzją skutecznie leczono zmniejszając szybkości infuzji, chwilowo ją przerywając lub podając przed jej rozpoczęciem doustne leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe i (lub) kortykosteroidy. Reakcje związane z infuzją mogą wystąpić w każdej chwili podczas podawania produktu leczniczego Myozyme, zwykle do 2 godzin po podaniu. Ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne przy większych szybkościach infuzji. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Pompego mogą wystąpić zaburzenia czynności serca i układu oddechowego, co może stwarzać większe ryzyko ciężkich powikłań wynikających z reakcji związanych z infuzją. Z tego względu podczas podawania produktu leczniczego Myozyme należy dokładniej monitorować stan takich pacjentów. Immunogenność Wpływ wytwarzania przeciwciał IgG na bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u większości pacjentów stwierdzono powstanie przeciwciał IgG przeciwko alglukozydazie alfa i serokonwersji, które występowały zwykle w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Dlatego u większości pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme spodziewane jest wystąpienie przeciwciał IgG. Ogólnie korelacja pomiędzy początkiem reakcji związanych z infuzją i czasem powstania przeciwciał IgG nie została zaobserwowana. IARs mogą występować na wszystkich poziomach miana przeciwciał, jednak zaobserwowano skłonność do częstszego występowania IARs z wyższymi mianami przeciwciał IgG. Kliniczny wpływ na skuteczność jest wieloczynnikowy, jednak rozwój wysokich i trwałych mian przeciwciał IgG jest czynnikiem przyczyniającym się do jego osiągnięcia. W odniesieniu do pacjentów z IOPD (ang. Infantile onset Pompe disease ) leczonych większą dawką (40 mg/kg) obserwowano skłonność do wytwarzania wyższych mian przeciwciał IgG. Ponadto wykazano, że wynik badania CRIM (ang.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Cross Reactive Immunologic Material ) jest związany z immunogennością i odpowiedzią pacjentów na enzymatyczne terapie zastępcze. Ujemny wynik badania CRIM, wskazujący że nie wykryto żadnego endogennego enzymu, jest czynnikiem ryzyka wystąpienia stałych, wysokich mian przeciwciał IgG. Ryzyko to jest większe u pacjentów z ujemnym wynikiem badania CRIM w porównaniu z pacjentami z dodatnim wynikiem badania CRIM i jest czynnikiem przyczyniającym się do niekorzystnego przebiegu choroby. Jednak wysokie, utrzymujące się miana przeciwciał IgG również wystąpiły u ograniczonej liczby pacjentów z dodatnim wynikiem badania CRIM, zazwyczaj z bardzo niskim poziomem enzymu endogennego. W odniesieniu do pacjentów z LOPD (ang. Late onset Pompe disease ) większość z nich wykazywała stabilizację lub zmniejszenie miana przeciwciał w czasie. Wystąpienie wysokiego i utrzymującego się miana przeciwciał IgG występuje rzadko u pacjentów z LOPD.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym wpływ przeciwciał IgG jest bardziej ograniczony u pacjentów z LOPD. Miano przeciwciał IgG należy monitorować na podstawie fenotypu klinicznego. Zalecane jest niezbędne pobranie wyjściowej próbki surowicy przed pierwszą infuzją. W przypadku pacjentów z IOPD zaleca się regularne monitorowanie podczas pierwszego roku leczenia (na przykład co 3 miesiące), a następnie monitorowanie w zależności od wyników klinicznych i poziomu przeciwciał. W przypadku pacjentów z LOPD wytworzenie przeciwciał powinno zostać ocenione w ciągu 6 miesięcy, a późniejsze monitorowanie powinno być uzasadnione klinicznie w oparciu o względy bezpieczeństwa i skuteczność. Pacjenci, u których występują reakcje nadwrażliwości, mogą być badani na obecność przeciwciał IgE przeciwko alglukozydazie alfa i innych mediatorów reakcji anafilaktycznej.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których występują przeciwciała IgE przeciwko alglukozydazie alfa mogą być bardziej zagrożeni wystąpieniem IARs po ponownym podaniu produktu (patrz punkt 4.8). Z tego powodu takich pacjentów podczas podawania produktu leczniczego Myozyme należy starannie obserwować. Niektórym pacjentom z potwierdzoną obecnością przeciwciał IgE skutecznie powtórnie podawano produkt leczniczy Myozyme zmniejszając szybkość infuzji i zmniejszając dawkę początkową, a dalsze stosowanie produktu leczniczego Myozyme prowadząc pod ścisłą kontrolą lekarską. Reakcje o podłożu immunologicznym W przypadku alglukozydazy alfa donoszono o poważnych reakcjach skórnych, przypuszczalnie o podłożu immunologicznym, w tym wrzodziejących i martwiczych zmianach skórnych (patrz punkt 4.8). U kilku pacjentów z chorobą Pompego leczonych alglukozydazą alfa, u których obserwowano wysokie miano przeciwciał IgG (≥102 400) (patrz punkt 4.8), stwierdzono zespół nerczycowy.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów biopsja nerki wykazała odkładanie się kompleksów immunologicznych. Stan pacjentów poprawił się po przerwaniu leczenia. Dlatego zaleca się, aby u pacjentów z wysokim mianem przeciwciał IgG przeprowadzać okresowe badania moczu. Podczas przyjmowania alglukozydazy alfa pacjenci powinni być monitorowani pod kątem oznak i objawów reakcji ogólnoustrojowych o podłożu immunologicznym obejmujących skórę i inne narządy. Jeżeli wystąpią reakcje immunologiczne, należy rozważyć przerwanie podawania alglukozydazy alfa i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Należy rozważyć ewentualne ryzyko i korzyści związane z ponownym podawaniem alglukozydazy alfa oraz wystąpieniem reakcji immunologicznych. Niektórym pacjentom pomyślnie ponownie podano alglukozydazę alfa, a leczenie prowadzono pod stałym nadzorem klinicznym.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunomodulacja Dane z badań klinicznych i opublikowanej literatury dotyczące immunogenności wśród pacjentów z wczesną postacią choroby i ujemnym wynikiem badania CRIM wskazują, że podawanie schematu indukcji tolerancji immunologicznej (ang. immune tolerance induction , ITI ) pacjentom nieleczonym wcześniej alglukozydazą alfa (profilaktyczna ITI), może skutecznie zapobiegać lub ograniczać rozwój wysokich mian przeciwciał (ang. high sustained antibody titre , HSAT) przeciwko alglukozydazie alfa. Dane od niewielkiej liczby pacjentów z HSAT, z aktywnością hamującą lub bez, wykazały ograniczony efekt leczenia z zastosowaniem ITI. U młodszych pacjentów z mniej zaawansowaną postacią choroby, poddanych profilaktycznej ITI przed rozwojem HSAT, zaobserwowano lepsze odpowiedzi na leczenie, co wskazuje, iż wczesne rozpoczęcie ITI może poprawiać wyniki kliniczne. Schematy ITI mogą wymagać dostosowania do indywidualnych potrzeb pacjenta (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z chorobą Pompego istnieje ryzyko wystąpienia zakażeń układu oddechowego z powodu postępujących zmian chorobowych obejmujących mięśnie oddechowe. U pacjentów z chorobą Pompego leczonych lekami immunosupresyjnymi może występować większe ryzyko rozwoju ciężkich zakażeń, dlatego w przypadku tych pacjentów zalecana jest ostrożność. U niektórych z tych pacjentów odnotowano śmiertelne lub zagrażające życiu zakażenia układu oddechowego.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami. Ponieważ alglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie wydaje się, aby występowały jej interakcje z innymi lekami, w których pośredniczy cytochrom P450.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania alglukozydazy alfa u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Myozyme nie należy podawać w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alglukozydazą alfa. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że alglukozydaza alfa przenika do mleka kobiecego w bardzo małych stężeniach. Nie oczekuje się żadnego działania klinicznego u niemowląt karmionych piersią ze względu na małe przenikanie do mleka kobiecego i słabą biodostępność. Można zatem rozważyć karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Myozyme. Jako środek ostrożności można rozważyć przerwanie karmienia piersią przez pierwsze 24 godziny po leczeniu. Płodność Istnieje za mało danych klinicznych dotyczących wpływu alglukozydazy alfa na płodność, aby ocenić jej wpływ.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane niekliniczne nie wykazały żadnych niekorzystnych wyników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ wśród reakcji związanych z infuzją zgłaszano zawroty głowy, senność, drżenie oraz niedociśnienie tętnicze, produkt może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu infuzji.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Postać wczesna choroby Pompego W badaniach klinicznych, 39 pacjentów z rozpoznaniem wczesnej postaci choroby leczono produktem leczniczym Myozyme przez ponad 3 lata (168 tygodni, mediana 121 tygodni; patrz punkt 5.1). Działania niepożądane, zgłoszone u przynajmniej 2 pacjentów, zostały wymienione w Tabeli 1 z podaniem układu i narządu, którego dotyczą. Działania niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego i prawie wszystkie wystąpiły w trakcie infuzji lub w ciągu 2 godzin po jej zakończeniu (reakcje związane z infuzją, IARs). Opisywano poważne reakcje związane z infuzją, w tym pokrzywkę, rzężenia, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi tlenem, skurcz oskrzeli, zwiększenie się częstotliwości oddechów, obrzęk tkanek okołogałkowych i nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Późna postać choroby Pompego W badaniu kontrolowanym placebo trwającym 78 tygodni, 90 pacjentów z późną postacią choroby Pompego, będących w wieku od 10 do 70 lat, było leczonych produktem Myozyme lub placebo po randomizacji w stosunku 2:1 (patrz punkt 5.1). W sumie liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane i poważne działania niepożądane, była porównywalna pomiędzy obiema grupami. Najczęściej obserwowanymi reakcjami niepożądanymi były IARs. W grupie stosującej produkt leczniczy Myozyme liczba pacjentów, u których wystąpiły IARs była nieznacznie większa niż w grupie placebo (28% wobec 23%). Większość z tych reakcji była niegroźna, miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała samoistnie. Działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 2 pacjentów, zostały wymienione w Tabeli 1.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Poważne działania niepożądane, które wystąpiły u 4 pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme to: obrzęk naczynioruchowy, ból w klatce piersiowej, uczucie zaciskania w gardle, ból w klatce piersiowej inny niż pochodzenia sercowego oraz tachykardia nadkomorowa. Reakcje u 2 z tych pacjentów miały podłoże uczuleniowe z udziałem IgE jako mediatora. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 1: Działania niepożądane (zgłoszone u przynajmniej 2 pacjentów) oraz działania niepożądane zgłoszone po dopuszczeniu leku do obrotu, w trakcie programów rozszerzonego dostępu i niekontrolowanych badań klinicznych, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ze względu na małą liczbę pacjentów działanie niepożądane, które wystąpiło u 2 pacjentów, jest klasyfikowane jako częste. W każdej grupie częstości działania niepożądane są uporządkowane według ciężkości, w kolejności rosnącej.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (zalecany termin)	Dodatkowe działanianiepożądane4
Postać wczesna chorobyPompego1	Późna postać chorobyPompego2	Wczesna i późna postać choroby Pompego
Zaburzenia układu immunologicznego	często		Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne	często	Pobudzenie
częstość nieznana			Pobudzenie Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	często	Drżenie	Zawroty głowyDrętwienia Ból głowy3

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	częstość nieznana			Drżenie Ból głowy Senność OmdlenieUczucie pieczenia
Zaburzenia oka	częstość nieznana			Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca	bardzo często	Tachykardia
często	Sinica
częstość nieznana			Zatrzymanie akcji serca Bradykardia Tachykardia SinicaKołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	bardzo często	Uderzenia gorąca
często	Nadciśnienietętnicze Bladość	Uderzenia gorąca
częstość nieznana			Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Skurcz naczyńBladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bardzo często	Przyspieszenie oddechu Kaszel
często		Ucisk w gardle
częstość nieznana			Zatrzymanie oddechu Bezdech Niewydolność oddechowaAstmaSkurcz oskrzeli Świszczący oddech Obrzęk gardła Duszność Przyspieszenie oddechuUcisk w gardle Podrażnienie gardła Świst krtaniowy KaszelNiedotlenienie
Zaburzeniażołądka i jelit	bardzo często	Wymioty
często	Odbijanie Nudności	BiegunkaWymioty Nudności3
częstość nieznana			Ból brzucha Odbijanie NiestrawnośćDysfagia

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	Pokrzywka Wysypka
często	Rumień Wysypka plamkowo- grudkowa Wysypka plamkowa Wysypka grudkowaŚwiąd	Pokrzywka Wysypka grudkowa ŚwiądNadmierna potliwość
częstość nieznana			Obrzęk okołooczodołowy Siność siatkowata Zwiększone łzawienie Wysypka RumieńNadmierna potliwość Rumień dłoni Przemijające przebarwienia skóryPęcherzyk
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często		Skurcze mięśni Drżenie mięśniBól mięśni
częstość nieznana			Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	częstość nieznana			Zespół nerczycowy Białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	Gorączka
często	Drażliwość Dreszcze	Gorączka Dyskomfort w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Obrzęk miejscowyZmęczenie3Uczucie gorąca

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	częstość nieznana			Ból w klatce piersiowej Obrzęk twarzy Uczucie gorąca Gorączka DreszczeDyskomfort w klatce piersiowej DrażliwośćUczucie zimna w obwodowych częściach ciała OsłabienieZłe samopoczucie Uczucie zimnaBól w miejscu infuzji Reakcja w miejscu infuzjiObrzęk w miejscu infuzji Stwardnienie w miejscu infuzji Wynaczynienie w miejscu infuzji Rumień w miejscu infuzjiPokrzywka w miejscu infuzji Świąd w miejscuinfuzji
Badania diagnostyczne	bardzo często	Zmniejszenienasycenia krwi tlenem
często	Przyspieszenie rytmu serca Zwiększenie ciśnienia tętniczego Podwyższenietemperatury ciała	Zwiększenie ciśnienia tętniczego
częstość nieznana			Zmniejszenie nasycenia krwi tlenem Przyspieszenie rytmu sercaObniżenie ciśnieniatętniczego

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

1 Działania zgłoszone u 39 pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego w dwóch badaniach klinicznych. 2. Działania zgłoszone u 60 pacjentów z późną postacią choroby Pompego w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. 3. Działania zgłoszone częściej w grupie z placebo niż w grupie z produktem leczniczym Myozyme u pacjentów z późną postacią choroby Pompego. 4. Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone po dopuszczeniu leku do obrotu, w trakcie programów rozszerzonego dostępu i niekontrolowanych badań klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych U niewielkiego odsetka pacjentów (< 1%) w badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu podczas infuzji produktu leczniczego Myozyme doszło do wstrząsu anafilaktycznego i (lub) zatrzymania akcji serca, wymagającego resuscytacji. Na ogół reakcje występowały wkrótce po rozpoczęciu infuzji.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stwierdzano różnorodne objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwłaszcza ze strony układu oddechowego, układu krążenia, obrzęki i (lub) objawy skórne (patrz punkt 4.4). U niektórych pacjentów leczonych alglukozydazą alfa odnotowywano nawracające reakcje obejmujące objawy grypopodobne lub zespoły objawów obejmujące gorączkę, dreszcze, ból mięśni i stawów, ból lub męczliwość, występujące po wlewie leku i trwające zwykle przez kilka dni. W przypadku większości pacjentów z powodzeniem ponownie włączano alglukozydazę alfa w małych dawkach i (lub) stosowano wstępne leczenie lekami przeciwzapalnymi i (lub) kortykosteroidami. Otrzymywali oni dalsze leczenie pod ścisłym nadzorem klinicznym. U pacjentów, u których odnotowano umiarkowane, ciężkie lub nawracające reakcje związane z infuzją, oznaczono przeciwciała klasy IgE, swoiste dla alglukozydazy alfa; dodatni wynik badania otrzymano u kilku pacjentów, w tym u kilku, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

W przypadku alglukozydazy alfa donoszono o zespole nerczycowym i poważnych reakcjach skórnych, przypuszczalnie o podłożu immunologicznym, w tym wrzodziejących i martwiczych zmianach skórnych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 40 mg/kg mc. Wystąpienie IARs jest bardziej prawdopodobne w przypadku stosowania większych dawek lub większej szybkości infuzji niż zalecane (patrz punkt 4.4). Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zgłaszano IARs, które obejmowały:  sinicę, tachykardię, kołatanie serca  niedotlenienie, duszność, kaszel  zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku  nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca  obrzęk języka, wymioty, biegunkę, nudności  ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ucisk w gardle, gorączkę, dreszcze, uczucie zimna, rumień w miejscu infuzji  ból mięśni  rumień Postępowanie W przypadku przedawkowania należy zmniejszyć szybkość infuzji lub czasowo wstrzymać infuzję. Nie jest znane specyficzne antidotum na przedawkowanie alglukozydazy alfa.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i, jeśli to konieczne, niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB07. Choroba Pompego Choroba Pompego jest rzadką, postępującą i śmiertelną miopatią metaboliczną z szacowaną częstością występowania na świecie 1 na 40 000 urodzeń. Inne nazwy choroby Pompego to choroba spichrzania glikogenu typu II, niedobór kwaśnej maltazy i glikogenoza typu II. Choroba Pompego należy do chorób spichrzeniowych lizosomów, ponieważ jej przyczynę stanowi niedobór naturalnej hydrolazy lizosomalnej, kwaśnej α-glukozydazy (GAA), która rozkłada glikogen w lizosomach do glukozy. W wyniku niedoboru tego enzymu dochodzi do gromadzenia się glikogenu w różnych tkankach, zwłaszcza w mięśniu sercowym, mięśniach oddechowych i szkieletowych, co prowadzi do rozwoju kardiomiopatii przerostowej i postępującego osłabienia mięśni, w tym zaburzenia oddychania.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obraz kliniczny choroby Pompego można opisać, jako zespół chorób, począwszy od szybko postępującej postaci wczesnej (początek objawów choroby Pompego zwykle w ciągu pierwszego roku życia z bardzo krótką przewidywaną długością życia), aż do wolniej postępującej postaci późnej. Postać wczesna choroby Pompego charakteryzuje się gromadzeniem się dużych ilości glikogenu w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych, co zawsze prowadzi do rozwoju gwałtownie postępującej kardiomiopatii, uogólnionego osłabienia mięśni i hipotonii. Rozwój ruchowy jest często całkowicie zahamowany lub, jeżeli zostały osiągnięte umiejętności ruchowe przewidziane dla wieku, następuje stopniowa regresja. Zwykle przed ukończeniem pierwszego roku życia następuje zgon z powodu niewydolności mięśnia sercowego i (lub) niewydolności oddechowej.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnym badaniu historii naturalnej u pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego (n = 168) średni wiek w chwili wystąpienia objawów wynosił 2,0 miesiące, a średni wiek w chwili zgonu wynosił 9,0 miesięcy. Według analizy Kaplana-Meiera odsetek przeżycia w wieku 12, 24 i 36 miesięcy wynosił odpowiednio 26%, 9% i 7%. Opisano także nietypową postać choroby Pompego, postępującą wolniej niż postać wczesna. Charakteryzuje się ona mniejszym nasileniem kardiomiopatii i w konsekwencji dłuższym okresem przeżycia. Postać późna choroby Pompego objawia się w okresie niemowlęctwa, dzieciństwa, młodości lub nawet w wieku dorosłym i postępuje znacznie wolniej niż postać wczesna. Zwykle charakteryzuje się tym, że szczątkowa aktywność kwaśnej α-glukozydazy zapobiega rozwojowi kardiomiopatii, jednakże u około 4% pacjentów z późną postacią choroby Pompego wystąpiły powikłania sercowe.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z późną postacią choroby Pompego zwykle występuje postępująca miopatia, głównie mięśni proksymalnych obręczy miednicy i obręczy barkowej, oraz różnego stopnia zajęcie układu oddechowego, ostatecznie prowadzące do głębokiego upośledzenia i (lub) konieczności wspomagania oddechu. Czas rozwoju choroby różni się znacznie i jest niemożliwy do przewidzenia. U niektórych pacjentów następuje szybkie pogorszenie się czynności mięśni szkieletowych i oddechowych, prowadzące do utraty możliwości chodzenia i do niewydolności oddechowej, podczas gdy u innych choroba postępuje wolniej. W jeszcze innej grupie pacjentów zajęcie mięśni oddechowych i szkieletowych występuje w różnym stopniu. Mechanizm działania Uważa się, że produkt leczniczy Myozyme przywraca aktywność lizosomalnej kwaśnej glukozydazy alfa, prowadząc do stabilizacji lub odbudowy funkcji mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych (w tym mięśni oddechowych).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na barierę krew-mózg i wielkość cząsteczki enzymu przenikanie alglukozydazy alfa do ośrodkowego układu nerwowego jest mało prawdopodobne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać wczesna choroby Pompego; badanie kliniczne pacjentów w wieku 6 miesięcy lub młodszych Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Myozyme były oceniane w kluczowym, randomizowanym, otwartym, retrospektywnym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z wczesną postacią choroby, niewymagających wspomagania oddychania, w wieku do 6 miesięcy w trakcie rozpoczęcia leczenia. Grupa kontrolna oceniana retrospektywnie została dopasowana do populacji badania podstawowego i wybrana spośród pacjentów z retrospektywnego badania przebiegu naturalnego (n = 42) i wczesną postacią choroby Pompego. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez 52 tygodnie.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie co najmniej 52 tygodni 16 z 18 pacjentów zakwalifikowano do badania będącego kontynuacją leczenia tą samą dawką przez łączny okres do 3 lat (150 tygodni). Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy żyli i nie wymagali inwazyjnego wspomagania oddychania. Jednakże czas przeżycia bez konieczności wentylacji inwazyjnej nie był rejestrowany w nieleczonej kohorcie historycznej, wobec czego porównanie tego punktu końcowego nie jest możliwe. Po 52 tygodniach leczenia żyła cała grupa 18 pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme oraz 15 z 18 pacjentów żyło i nie wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania, podczas gdy w nieleczonej kohorcie historycznej tylko 1 z 42 pacjentów dożył do 18 miesięcy. Dwóch pacjentów zmarło i nie zostało zakwalifikowanych do badania uzupełniającego. Po 104 tygodniach leczenia nie zmarł żaden z 16 pacjentów zakwalifikowanych do badania, a 10 z 16 pacjentów oddychało bez inwazyjnego wspomagania oddychania.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość okresu leczenia poszczególnych pacjentów wynosiła 60−150 tygodni, a średnia długość okresu obserwacji 119 tygodni. Po zakończeniu badania 14 z 16 pacjentów żyło, a 9 z 16 pacjentów nie wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania. Jeden pacjent zmarł po zakończeniu badania, a jeden odstąpił od badania. Porównanie krzywych przeżycia od chwili rozpoznania choroby z nieleczoną kohortą historyczną wykonano przy użyciu analizy regresji hazardów proporcjonalnych Coxa. U pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Myozyme wykazano wydłużony czas przeżycia w porównaniu z pacjentami z nieleczonej kohorty historycznej (patrz Tabela 2). Tabela 2: Wyniki analizy punktu końcowego (czasu przeżycia) przy zastosowaniu modelu regresji Coxa

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeni pacjenci	Porównywanakohorta historyczna	Punkt końcowy	Współczynnik ryzyka dla wynikuleczenia	95% przedział ufności	Wartość p
N = 18	N = 42	Przeżycie	0,05	(0,015; 0,147)	< 0,0001
Uwaga: Wyniki otrzymano na podstawie analizy modelu proporcjonalnej regresji ryzyka Coxa, w której leczenie jest współzmienną zależną od czasu. Ponadto uwzględniono wiek w chwili rozpoznania i wiek w chwili wystąpienia objawów.W chwili rozpoczęcia leczenia wiek uczestników wynosił 6 miesięcy lub mniej.Pacjenci z nieleczonej kohorty historycznej byli urodzeni w roku 1993 lub później.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry echokardiograficznej oceny kardiomiopatii uległy poprawie, co potwierdzono zmniejszeniem się wskaźnika masy lewej komory (ang. Left Ventricular Mass – LVM). Po 52 tygodniach leczenia u wszystkich 14 pacjentów nastąpiło zmniejszenie się LVM w porównaniu z wartościami początkowymi, a u 3 z 14 pacjentów stwierdzono prawidłowe LVM. Po pierwszym roku leczenia (64 − 130 tygodni) u 8 pacjentów nastąpiło dalsze zmniejszenie się LVM. Po 104 tygodniach leczenia ocena LVM była dostępna dla 8 pacjentów; w tej grupie u 5 osób stwierdzono spadek LVM do normalnych wartości. Na podstawie punktacji sprawności motorycznej odpowiedniej dla wieku w skali Alberta Infant Motor Scale (AIMS) w trakcie badania u 7 z 18 pacjentów przed ostatnią oceną diagnostyczną w ramach badania stwierdzono poprawę sprawności motorycznej i zdolność do samodzielnego chodzenia (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 52 − 130 tygodni, a średni okres obserwacji 94 tygodni).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poza tym, przed ostatnią oceną diagnostyczną w ramach badania u kolejnych 4 pacjentów stwierdzono poprawę sprawności motorycznej i zdolność do samodzielnego siedzenia, jednakże bez sprawności funkcjonalnej kończyn dolnych (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 78 − 130 tygodni, a średni okres obserwacji 110 tygodni). U pozostałych 7 pacjentów przed ostatnią oceną diagnostyczną w ramach badania nie stwierdzono istotnej klinicznie poprawy bądź nietrwałej lub znikomej poprawy funkcji motorycznych (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 52 − 142 tygodnie, a średni okres obserwacji 103 tygodnie). Po 52 tygodniach leczenia 14 z 18 pacjentów (77,8%) klasyfikowano w dotychczasowym lub wyższym percentylu dla masy ciała odpowiedniej do wieku (powyżej 3. percentyla), 14 z 15 pacjentów (93,3%) klasyfikowano powyżej 3. percentyla dla wzrostu, a 12 z 15 pacjentów (80%) powyżej 3. percentyla dla obwodu głowy. W 2.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku leczenia u 15 z 17 pacjentów stwierdzono dalszą poprawę pod względem percentyla dla masy ciała odpowiedniej do wieku (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 78 − 142 tygodnie, a średni okres obserwacji 111 tygodni), u 10 z 16 pacjentów stwierdzono dalszą poprawę w zakresie percentyla dla wzrostu odpowiedniego do wieku (średnia długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 90 − 130 tygodni, a średni okres obserwacji 113 tygodni), u 11 z 15 pacjentów dalszą poprawę percentyla obwodu głowy odpowiedniego do wieku (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 90 − 130 tygodni, a średni okres obserwacji 110 tygodni). Po 104 tygodniach leczenia u wszystkich 13 pacjentów dostępnych analizie uzyskano utrzymanie lub poprawę grupy percentylowej masy ciała odpowiedniej do wieku (powyżej 3. percentyla), wszystkich 12 pacjentów dostępnych analizie zaklasyfikowano powyżej 3. percentyla dla wzrostu i wszystkich 12 pacjentów powyżej 3.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

percentyla dla obwodu głowy. Analizy skuteczności nie wykazały istotnych różnic pomiędzy dwiema grupami dawkowania w zakresie przeżycia, przeżycia bez konieczności wentylacji inwazyjnej, przeżycia bez konieczności jakiejkolwiek wentylacji, zmniejszenia masy mięśnia lewej komory, zwiększenia parametrów wzrostu i osiągnięcia ważnych etapów rozwoju ruchowego. Na podstawie tych wyników zalecana jest dawka 20 mg/kg mc. co drugi tydzień. Wczesna postać choroby Pompego; badanie kliniczne pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku . Drugie otwarte badanie kliniczne oceniało również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myozyme w grupie 21 pacjentów, głównie z nietypową wczesną postacią choroby Pompego, w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku w chwili rozpoczęcia leczenia. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Myozyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez 52 tygodnie, z wyjątkiem 8 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 40 mg/kg mc.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

po upływie co najmniej 26 tygodni leczenia. Po upływie 52 tygodni wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie przez łączny okres przekraczający 3 lata (168 tygodni, mediana 121 tygodni). Głównym punktem końcowym tego kluczowego badania był odsetek przeżyć. Po 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym Myozyme przy życiu pozostawało 16 z 21 pacjentów (76,2%), a po 104 tygodniach leczenia 14 z 21 pacjentów (66,7%). Z badania wycofano 1 pacjenta. Cytowane wartości odsetkowe utrzymywały się do zakończenia badania (długość okresu leczenia poszczególnych pacjentów wyniosła 1-168 tygodni, a średni okres obserwacji 109 tygodni). W historycznej, nieleczonej kohorcie po 30 miesiącach (2,5 roku) przy życiu pozostawało 5 z 47 pacjentów (10,6%) dostępnych analizie. Przeżycie w grupie leczonych pacjentów porównano do przeżycia w podobnej historycznej kohorcie pacjentów nieleczonych, przy zastosowaniu analizy regresji proporcjonalnych hazardów Coxa (patrz Tabela 3).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki analizy punktu końcowego (czasu przeżycia) z zastosowaniem modelu regresji Coxa

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeni pacjenci	Porównywana kohortahistoryczna	Punkt końcowy	Współczynnik ryzyka dla wynikuleczenia	95% przedział ufności	Wartość p
N = 21	N = 48	Przeżycie	0,301	(0,112; 0,804)	0,0166
Uwaga: Wyniki otrzymano na podstawie analizy modelu proporcjonalnej regresji ryzyka Coxa, w której leczenie jest współzmienną zależną od czasu, ponadto uwzględniono wiek w chwili rozpoznania i wiek w chwili wystąpienia objawów.W chwili rozpoczęcia badania wiek uczestników wynosił od 6 miesięcy do 3,5 roku.Pacjenci z nieleczonej kohorty historycznej byli urodzeni w roku 1995 lub później.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności wykazały, że spośród 16 pacjentów, którzy wyjściowo nie wymagali inwazyjnego wspomagania oddychania, 7 po 104 tygodniach leczenia nadal nie wymagało takiego postępowania. Spośród pozostałych 9 pacjentów 5 zmarło, a 4 wymagało bezterminowego inwazyjnego wspomagania oddychania. W trakcie badania cała grupa 5 pacjentów, u których wyjściowo stosowano wentylację inwazyjną, nadal wymagała wspomagania oddychania (4 pacjentów przeżyło ponad 104 tygodnie, a jedna osoba zmarła). Po 52 tygodniach leczenia, u wszystkich 12 pacjentów nastąpiło zmniejszenie LVM od wartości początkowych, a u 6 z 12 pacjentów stwierdzono prawidłowe LVM. Po pierwszym roku leczenia (58−168 tygodni) u 9 z 12 pacjentów dostępnych analizie nastąpiło dalsze zmniejszenie LVM. Po 104 tygodniach leczenia ocena LVM była możliwa u 10 pacjentów; w tej grupie u 9 osób stwierdzono spadek LVM do normalnych wartości.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 52 tygodniach leczenia, u 3 z 8 pacjentów dostępnych analizie uzyskano poprawę pod względem funkcji motorycznych w porównaniu ze stanem początkowym. Oceny dokonano w skali AIMS z uwzględnieniem wyników bezwzględnych oraz odpowiednich do wieku w porównaniu ze stanem początkowym. U 6 z 11 pacjentów dostępnych analizie po 52 tygodniu stwierdzono dalszą poprawę funkcji motorycznych (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 58−168 tygodni, a średnia długość okresu obserwacji 121 tygodni). Do tej grupy zaliczono 3 pacjentów zdolnych do samodzielnego chodzenia i 3 pacjentów, którzy przed ostatnią wizytą badawczą zdolni byli jedynie do samodzielnego siedzenia. U pozostałych 5 pacjentów po 52. tygodniu badania nie stwierdzono istotnych zmian w zakresie funkcji motorycznych (długość okresu leczenia dla poszczególnych pacjentów wyniosła 104−168 tygodni, a średnia długość okresu obserwacji 140 tygodni).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono 4 pacjentów bez znaczącej sprawności motorycznej w żadnej z ocenianych pozycji oraz 1 pacjenta, który przed ostatnią wizytą badawczą zdolny był jedynie do samodzielnego siedzenia. U przeważającej większość pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego leczonych produktem leczniczym Myozyme wystąpiła poprawa czynności serca oraz stabilizacja lub poprawa parametrów wzrostu. Jednakże odpowiedź na leczenie w zakresie czynności motorycznych i oddechowych była bardziej zróżnicowana. Pacjenci z wczesną postacią choroby Pompego, u których wystąpiła poprawa w zakresie czynności motorycznych, wykazywali wyjściowo lepszy zakres czynności ruchowych i mniejsze stężenie glikogenu w mięśniu czworogłowym uda. Warto zaznaczyć, że większy procent pacjentów z lepszymi wynikami w zakresie narządu ruchu wykazywał stabilność lub poprawę w zakresie parametrów wzrostu (masy ciała), natomiast u przeważającej części pacjentów, niezależnie od ich wyników w zakresie czynności motorycznych lub charakterystyki wyjściowej, obserwowano regresję kardiomiopatii, określoną na podstawie zmian wartości Z-score dla wskaźnika masy lewej komory.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całość danych sugeruje, że u pacjentów z wczesną postacią choroby wczesne rozpoznanie i leczenie we wczesnym etapie choroby mogą mieć kluczowe znaczenie dla osiągnięcia najlepszych wyników. Wczesna postać choroby Pompego; Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) Zastosowanie indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) i alglukozydazy alfa oceniano w jednym badaniu klinicznym oraz w retrospektywnym przeglądzie pacjentów nie stosujących wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej (ERT) na początku leczenia, a także w jednym badaniu klinicznym wśród pacjentów otrzymujących alglukozydazę alfa w momencie rozpoczęcia ITI. W retrospektywnym przeglądzie przeprowadzonym w Duke Center zidentyfikowano 21 pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego oraz ujemnym wynikiem badania CRIM, z których 19 nie było wcześniej poddanych ERT w momencie rozpoczęcia ITI.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 21 pacjentów, 16 przeżyło do końca tego badania, z medianą czasu od rozpoczęcia ERT do ostatniej oceny wynoszącą 44,6 miesiąca (zakres: 5,7 do 105,47); 5 pacjentów, którzy na początku leczenia ITI nie stosowali wcześniej ERT, zmarło z powodu niewydolności oddechowej i progresji choroby. Młodsi pacjenci wcześnie zdiagnozowani i leczeni, których poddano ITI jednocześnie z rozpoczęciem ERT, wykazywali lepszy wskaźnik przeżycia niż pacjenci leczeni podobnym schematem w późniejszym wieku. Wyniki badania wykazały, że profilaktyczna ITI zapobiega lub zmniejsza występowanie przeciwciał przeciwko alglukozydazie alfa w czasie, co może utrzymać korzyści kliniczne ERT i poprawić przeżycie u pacjentów z wczesna postacią choroby oraz ujemnym wynikiem badania CRIM. Późna postać choroby Pompego, kluczowe badanie kliniczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myozyme zostały ocenione w badaniu randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym udział wzięło 90 pacjentów z późną postacią choroby Pompego w wieku od 10 do 70 lat w czasie rozpoczęcia leczenia i u których nigdy wcześniej nie stosowano leczenia substytucyjnego enzymami.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli przydzieleni losowo do grup w stosunku 2:1 i otrzymywali 20 mg/kg mc. produktu leczniczego Myozyme (n = 60) lub placebo (n = 30) raz na dwa tygodnie przez 78 tygodni (18 miesięcy). Jednym z pierwszorzędowych wyników oceniających skuteczność była odległość (mierzona w metrach) przebyta pieszo w ciągu 6 minut (6−minutowy test marszu, 6MWT) oraz natężona pojemność życiowa (ang. Forced Vital Capacity – FVC) wyrażona jako % wartości należnej w pozycji siedzącej. Po 78 tygodniach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme stwierdzono wydłużenie odległości przemierzanej w czasie testu 6MWT oraz stabilizację czynności płuc wyrażaną jako % wartości należnej FVC w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme odległość przemierzana pieszo w czasie 6 minut wydłużyła się o 15,0 metrów (mediana), a u pacjentów leczonych placebo skróciła się o 7,5 metra (mediana), co wskazuje na istotny statystycznie wynik leczenia produktem leczniczym Myozyme w porównaniu do placebo (p = 0,0283).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% wartości należnej FVC zmienił się o 0,0 (mediana) w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Myozyme i zmniejszył o 3% (mediana) w przypadku pacjentów leczonych placebo, co wskazuje na statystycznie istotny wynik leczenia (p = 0,0026). Wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych: wyniki oceniające skuteczność w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Myozyme (N = 60)	Placebo (N = 30)
Odległość w 6-minutowym teście marszu (metry)
Wartości wyjściowe przed leczeniem	Średnia ± SD Mediana	332,20 ± 126,69360,0	317,93 ± 132,29339,0
Tydzień 78/Ostatnia obserwacja	Średnia ± SD Mediana	357,85 ± 141,32367,5	313,07 ± 144,69307,0
Zmiana od wartościwyjściowych do tygodnia 78/ostatniej obserwacji*	Średnia ± SD Mediana	26,08 ± 64,4115,0	-4,87 ± 45,24-7,5

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Test Wilcoxona-Manna- Whitneya	Wartość p	0,0283
Natężona pojemność życiowa (FVC) (Procent wartości należnej)
Wartości wyjściowe przed leczeniem	Średnia ± SD Mediana	55,43 ± 14,4453,5	53,00 ± 15,6649,0
Tydzień 78/Ostatnia obserwacja	Średnia ± SDMediana	56,67 ± 16,1755,5	50,70 ± 14,8849,0
Zmiana od wartościwyjściowych do tygodnia 78/ostatniej obserwacji*	Średnia ± SD Mediana	1,25 ± 5,550,0	-2,3 ± 4,33-3,0
Test Wilcoxona-Manna- Whitneya	Wartość p	0,0026
*Z analizy wykluczono jednego pacjenta, u którego nie otrzymano danych innych niż wyjściowe.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Późna postać choroby Pompego; inne badania kliniczne i analizy Przeprowadzono cztery niezależne, otwarte, jednoramienne badania z produktem leczniczym Myozyme zainicjowane przez badaczy: • jedno badanie w Holandii z udziałem 102 pacjentów z późną postacią choroby ze średnim okresem obserwacyjnym wynoszącym 5 lat (60 miesięcy); • jedno badanie we Włoszech z udziałem 74 pacjentów z późną postacią choroby z 48 miesięcznym okresem obserwacyjnym; • jedno badanie w Niemczech z udziałem 38 pacjentów z późną postacią choroby z 36 miesięcznym okresem obserwacyjnym; • jedno badanie w Holandii z udziałem 69 pacjentów z późną postacią choroby ze średnim okresem obserwacyjnym wynoszącym 23 miesiące. Te cztery badania z produktem leczniczym Myozyme wskazują na stabilizację lub poprawę czynności ruchowych oraz stabilizację czynności płuc do 5 lat w badaniu przeprowadzonym w Holandii z udziałem 102 pacjentów z późną postacią choroby.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W powyżej opisanym badaniu u 69 pacjentów z późną postacią choroby w Holandii, produkt leczniczy Myozyme wykazał poprawę siły mięśniowej. Jednak czynność mięśni uległa poprawie jedynie u pacjentów którzy nie korzystali z wózków inwalidzkich, oraz u osób z mniej nasilonym osłabieniem mięśni. Poprawę siły mięśni do 5 lat potwierdzono w badaniu przeprowadzonym w Holandii z udziałem 102 pacjentów z późną postacią choroby. W dwóch dodatkowych otwartych badaniach klinicznych produktu leczniczego Myozyme z 24 miesięcznym okresem kontrolnym, dziesięciu pacjentów z ciężką, późną postacią choroby Pompego (umiarkowane do ciężkiego upośledzenie motoryczne i wentylacja wspomagana) wykazywało zmienną odpowiedź pod względem czynności ruchowych oraz oddechowych, głównie w postaci umiarkowanej poprawy w porównaniu z ich początkową znaczną utratą czynności ruchowych i oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (AGLU03105, AGLU041107).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Myozyme oceniano w otwartym badaniu klinicznym u 5 pacjentów z późną chorobą Pompego w wieku od 5 do 15 lat w chwili rozpoczęcia leczenia (AGLU02804). Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Myozyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez 26 tygodni. Wszyscy pacjenci byli leczeni ambulatoryjnie i wszyscy, z wyjątkiem jednego, nie wymagali żadnej formy wspomagania oddechu (1 pacjent wymagał nieinwazyjnej wentylacji w godzinach nocnych). Z trzech pacjentów, u których w trakcie wizyty skriningowej/początkowej rozpoznano znaczne zajęcie płuc (procentową przewidywaną nasiloną pojemność wydechową w pozycji siedzącej w zakresie od 58−67%), dwóch prezentowało wyraźną poprawę kliniczną w zakresie FVC (+11,5% i +16,0%) w pozycji siedzącej w 26. tygodniu. Ocena czynności motorycznych dała różne wyniki. Dziesięciu pacjentów z zaawansowaną późną postacią choroby Pompego (tj.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

osoby używające wózka inwalidzkiego – 10/10 i zależne od respiratora – 9/10) w wieku 9−54 lat było leczonych w programach rozszerzonego dostępu z zastosowaniem alglukozydazy alfa w dawce 20−40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez różne okresy: od 6 miesięcy do 2,5 roku. Korzyści w zakresie funkcjonowania układu oddechowego, jakie obserwowane były u tych pacjentów, obejmowały istotną klinicznie poprawę FVC o 35% u jednego pacjenta i istotne zmniejszenie wymaganej liczby godzin wentylacji u 2 pacjentów. Korzyści leczenia w zakresie czynności ruchowych, obejmujące odzyskanie zdolności motorycznych, obserwowano u kilku pacjentów. Tylko jeden pacjent nie wymagał dalszego używania wózka inwalidzkiego. W tej grupie pacjentów także obserwowano zmienną odpowiedź w zakresie czynności motorycznej. Późna postać choroby Pompego; samoocena wyników leczenia dokonywana przez pacjenta W ankiecie dotyczącej choroby Pompego, International Pompe Association (IPA)/Erasmus Medical Center (Holandia), oceniano wpływ produktu leczniczego Myozyme na różne wyniki pacjentów zbierane corocznie:  Produkt leczniczy Myozyme znacząco zmniejszył ryzyko bycia zależnym od używania wózka inwalidzkiego: w dowolnym momencie podczas obserwacji bycie zależnym od używania wózka inwalidzkiego było mniej prawdopodobne u pacjentów z późną postacią choroby Pompego (ang.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Late-onset Pompe disease, LOPD ) , którzy byli leczeni niż u pacjentów nieleczonych (współczynnik ryzyka: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 w badaniu z udziałem 198 kwalifikujących się pacjentów z medianą obserwacji wynoszącą 5 lat). W tym badaniu nie wykazano wpływu na wspomaganie oddychania.  Po 3 latach leczenia produktem leczniczym Myozyme u 163 dorosłych pacjentów średni wynik w skali ciężkości zmęczenia (ang. Fatigue Severity Scale , FSS) poprawił się istotnie o 0,13 punktu rocznie (p <0,001), co wskazuje, że leczenie pomogło zmniejszyć zmęczenie w tym badaniu. Przed leczeniem produktem leczniczym Myozyme (mediana czasu obserwacji 4 lata) średni wynik FSS był stabilny i wynosił około 5,3 punktu.  Produkt leczniczy Myozyme zapewnił poprawę i stabilizację jakości życia zależnej od stanu zdrowia oraz uczestnictwa w życiu społecznym w badaniu u 174 dorosłych pacjentów z medianą okresu obserwacji wynoszącą 4 lata (zakres 0,5-8) zarówno przed, jak i w trakcie leczenia.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

o Po zmniejszeniu się przed leczeniem (-0,73 punktu na rok (sp/r); 95% CI: -1,07, -0,39), pomiar sumarycznej komponenty fizycznej (ang. Physical Component Summary, PCS) w kwestionariuszu SF36 wykazał, że nastąpiła poprawa w ciągu pierwszych 2 lat leczenia produktem leczniczym Myozyme (1,49 sp/r; 95% CI: 0,76, 2,21), która następnie pozostawała stabilna. o Po zmniejszeniu się przed leczeniem (-0,49 sp/rok; 95% CI: -0,64, -0,34), skala Rotterdam Handicap Scale (RHS) ustabilizowała się pod wpływem leczenia produktem leczniczym Myozyme (-0,02 sp/rok; 95% CI: -0,17, 0,13). Ostatecznie, w 5-letnim badaniu prospektywnym przeprowadzonym w Holandii z udziałem 102 dorosłych pacjentów z LOPD, wpływ leczenia produktem leczniczym Myozyme na codzienne czynności życiowe mierzono za pomocą skali Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do wartości wyjściowej, wynik R-PACT poprawił się o 3,6 punktu procentowego (p = 0,004) po 5 latach leczenia, co wskazuje na korzyść ze stosowania produktu leczniczego Myozyme u tych pacjentów. Rejestr choroby Pompego Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Pompego do Rejestru znajdującego się na stronie www.registrynxt.com . W Rejestrze tym dane pacjentów są gromadzone anonimowo. Celem „Rejestru choroby Pompego” jest przyczynianie się do poszerzenia wiedzy o chorobie Pompego i monitorowanie reakcji pacjentów na enzymatyczną terapię zastępczą w podstawowym celu, jakim jest osiągnięcie poprawy stanu klinicznego tych pacjentów.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Postać wczesna choroby Pompego W podstawowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów, właściwości farmakokinetyczne alglukozydazy alfa oceniano u 15 pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego (wszyscy w wieku poniżej 6 miesięcy w chwili rozpoczęcia leczenia), którym podawano dawkę 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. alglukozydazy alfa w postaci infuzji trwającej odpowiednio 4 do 6,5 godziny. Dystrybucja i eliminacja Po pierwszym i szóstym wlewie produktu leczniczego Myozyme średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) wynosiło od 178,2 do 263,7 µg/ml odpowiednio dla dawki 20 mg/kg mc. i 40 mg/kg mc. Średnie pole pod krzywą stężenie w osoczu – czas (AUC  ) wynosiło od 977,5 do 1 872,5  g/h/ml dla grup otrzymujących dawki 20 mg/kg mc. i 40 mg/kg mc. Średni klirens osoczowy (CL) wynosił 21,4 ml/h/kg, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 66,2 ml/kg dla obu grup dawkowania z niewielką zmiennością osobniczą – odpowiednio 15% i 11%.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wynosił 2,75 godziny w obu grupach dawkowania. Liniowość lub nieliniowość Parametry farmakokinetyczne były proporcjonalne do dawki i niezmienne w czasie. Właściwości farmakokinetyczne alglukozydazy alfa badano także w innym badaniu obejmującym 21 pacjentów z wczesną chorobą Pompego (wszyscy w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku w chwili rozpoczęcia leczenia), którzy otrzymywali alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg mc. U 12 pacjentów, których dane otrzymano, wartości AUC  i C max były w przybliżeniu równe wartościom otrzymanym dla dawki 20 mg/kg mc. w badaniu podstawowym. Wartość t ½ wynosząca w przybliżeniu 2 − 3 godziny była także podobna w tej grupie pacjentów. Postać późna choroby Pompego Właściwości farmakokinetyczne alglukozydazy alfa oceniano w badaniu obejmującym 5 pacjentów z późną postacią choroby Pompego w wieku od 6 − 15 lat, którzy otrzymywali alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano różnic w profilu farmakokinetycznym alglukozydazy alfa u tych nastoletnich pacjentów z późną postacią choroby w porównaniu do pacjentów z postacią wczesną. Farmakokinetykę alglukozydazy alfa przebadano w analizie populacyjnej 32 pacjentów z późną postacią choroby Pompego w wieku od 21 do 70 lat z badania randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, którzy otrzymywali produkt leczniczy Myozyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Wartości AUC  i C max były zbliżone w czasie wizyt przeprowadzanych w tygodniu 0, 12 i 52, co wskazuje, że farmakokinetyka alglukozydazy alfa nie była zależna od czasu (Tabela 5). Dystrybucja i eliminacja Tabela 5: Właściwości farmakokinetyczne alglukozydazy alfa po podaniu pojedynczej dawki po 12 i 52 tygodniu leczenia

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienna	Tydzień 0	Tydzień 12	Tydzień 52
Cmax (µg/ml)	385 ± 106	349 ± 79	370 ± 88
AUC (µgh/ml)	2672 ± 1140	2387 ± 555	2700 ± 1000
Cl (ml/h/kg)	8,1 ± 1,8	8,9 ± 2,3	8,2 ± 2,4
Vss (ml/kg)	904 ± 1158	919 ± 1154	896 ± 1154
Efektywny okres półtrwania (h)	2,4 ± 0,4	2,4 ± 0,3	2,5 ± 0,4

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieją ograniczone dowody na to, że przeciwciała IgG przeciwko alglukozydazie alfa miały wpływ na farmakokinetykę. U 5 pacjentów, u których testy wykazały zahamowanie komórkowego wychwytu enzymu odnotowano większą wartość klirensu i mniejszą wartość AUC  i C max . Jednak nie stwierdzono oczywistego związku pomiędzy zahamowaniem wychwytu a pierwszorzędowymi wynikami skuteczności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie stwierdzono istotnych zaburzeń rozwoju w okresie zarodkowym i płodowym w badaniu u zarodków i płodów myszy i królików ani nie obserwowano istotnych zaburzeń w badaniu płodności i wczesnego okresu zarodkowego u myszy. W badaniu okresu rozwojowego u zarodków i płodów królików po podaniu produktu leczniczego Myozyme (10– 40 mg/kg mc./dobę) w skojarzeniu z difenhydraminą stwierdzono, związaną z leczeniem, większą częstość występowania poronień i porodów przedwczesnych. Ze względu na obserwowane istotne zmniejszenie spożycia pokarmu naturalnego i przyrostu masy ciała to działanie przypisano po części działaniom toksycznym na samice.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie 40 mg/kg produktu leczniczego Myozyme dożylnie co drugi dzień myszom w skojarzeniu z difenhydraminą, w okresie organogenezy aż do laktacji, powodowało wzrost śmiertelności potomstwa w okresie laktacji. Nie stwierdzono innego wpływu na żaden oceniany parametr, w tym obserwacje kliniczne lub przyrost masy ciała u młodych z pokolenia F1. Ponadto u myszy z pokolenia F1 nie stwierdzono żadnego wpływu na dojrzewanie płciowe, uczenie się lub pamięć, ani na zdolność do stworzenia kolejnego pokolenia.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) Polisorbat 80 (E433) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu zaleca się bezpośrednie wykorzystanie, jednakże stabilność chemiczna i biologiczna w trakcie używania została wykazana dla okresu 24-godzinnego w temperaturze od 2°C do 8°C podczas przechowywania produktu leczniczego w miejscu chronionym przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 50 mg proszku w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z silikonizowanego butylu, aluminiowym kapslem zabezpieczającym oraz zrywalnym wieczkiem z plastiku.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierają 1, 10 lub 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Myozyme musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, następnie rozcieńczony roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) i podany w postaci infuzji dożylnej. Rekonstytucję i rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach jałowych, zgodnie z zasadami dobrej praktyki. Ze względu na naturę białkową produktu w roztworze po rekonstytucji i docelowych workach do infuzji mogą powstawać cząstki stałe. Dlatego podczas podawania należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 mikrona i niskiej zdolności wiązania białek. Wykazano, że zastosowanie wbudowanego filtra o średnicy porów 0,2 mikrona usuwa widoczne cząstki stałe i nie wpływa na istotną utratę białek lub ich aktywności.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rekonstytucji na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta (mg/kg mc.) i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Myozyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rekonstytucja Każdą fiolkę zawierającą 50 mg produktu leczniczego Myozyme należy rekonstytuować w 10,3 ml wody do wstrzykiwań. Wodę do wstrzykiwań należy dodawać powoli kroplami po ściance fiolki, nie bezpośrednio na liofilizowaną masę. Delikatnie przechylić i obrócić każdą fiolkę. Nie odwracać, nie wirować i nie wstrząsać fiolki. Po rekonstytucji koncentrat o objętości 10,5 ml zawiera 5 mg enzymu w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym lub bladożółtym roztworem, który może zawierać cząstki stałe w postaci cienkich białych nitek lub przezroczystych włókienek.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji należy sprawdzić koncentrat w każdej fiolce, czy nie zawiera jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy. Jeżeli podczas bezpośredniej kontroli zauważone zostaną cząstki stałe inne niż opisane powyżej lub zmieni się barwa roztworu, nie należy używać koncentratu. Odczyn pH roztworu po rekonstytucji wynosi około 6,2. Po rekonstytucji koncentratu w fiolkach zaleca się jego natychmiastowe rozcieńczenie (patrz poniżej). Rozcieńczenie Po rekonstytucji w taki sposób 1 ml roztworu zawiera 5 mg alglukozydazy alfa. Z każdej fiolki należy pobrać do 10,0 ml (co odpowiada 50 mg) roztworu po rekonstytucji. Następnie wykonać dalsze rozcieńczenie według następującego schematu: Z każdej fiolki należy powoli pobrać roztwór po rekonstytucji aż do otrzymania objętości zawierającej dawkę dla danego pacjenta. Zalecane stężenie końcowe alglukozydazy w worku do infuzji wynosi od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Z worków należy usunąć powietrze.

CHPL leku Myozyme, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie należy usunąć odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), która zostanie zastąpiona koncentratem produktu leczniczego Myozyme po rekonstytucji. Powoli wstrzyknąć koncentrat produktu leczniczego Myozyme po rekonstytucji bezpośrednio do roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Delikatnie odwrócić lub masować worek, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać i nie wykonywać nadmiernych ruchów workiem. Roztwór do infuzji należy podać natychmiast po przygotowaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nexviadyme 100 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg awalglukozydazy alfa. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera całkowitą objętość do pobrania 10,0 ml roztworu o stężeniu 10 mg awalglukozydazy alfa* na ml. *Awalglukozydaza alfa jest ludzką kwaśną α-glukozydazą wytwarzaną metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), która jest następnie sprzęgana z około 7 cząsteczkami heksamannozy (każda zawiera dwie końcowe reszty mannozo-6-fosforanu, M6P), połączonymi z utlenionymi resztami kwasu sjalowego na jej cząsteczce, co zwiększa zawartość reszt bis-M6P. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie białej do bladożółtej

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nexviadyme (awalglukozydaza alfa) jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Nexviadyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub z innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Dawkowanie U pacjentów można zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi i (lub) kortykosteroidami, aby zapobiec wystąpieniu reakcji alergicznych lub zmniejszyć ich nasilenie. Zalecana dawka awalglukozydazy alfa wynosi 20 mg/kg masy ciała. Dawka jest podawana raz na dwa tygodnie. Modyfikacja dawkowania u pacjentów z IOPD W przypadku pacjentów z IOPD (wczesna postać choroby Pompego, ang . infantile-onset Pompe disease ), u których nie występuje poprawa lub odpowiedź w zakresie czynności serca, układu oddechowego i (lub) funkcji motorycznych jest niewystarczająca podczas przyjmowania dawki 20 mg/kg mc., należy rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

raz na dwa tygodnie, o ile nie istnieją zagrożenia bezpieczeństwa (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami). U pacjentów, którzy nie tolerują awalglukozydazy alfa w dawce 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (u których wystąpiły, np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub występuje ryzyko przeciążenia płynami), należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku >65 lat. Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awalglukozydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awalglukozydazy alfa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci (pacjenci w wieku 6 miesięcy i młodsi) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awalglukozydazy alfa u dzieci w wieku 6 miesięcy i młodszych. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w wieku 6 miesięcy i młodszych. Sposób podawania Fiolki produktu leczniczego Nexviadyme są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia i produkt leczniczy należy podawać we wlewie dożylnym (infuzji dożylnej). Wlew należy podawać stopniowo, w zależności od odpowiedzi i samopoczucia pacjenta. Zaleca się rozpoczęcie wlewu z szybkością początkową 1 mg/kg mc./godz. i stopniowe jej zwiększanie co 30 minut zgodnie z Tabelą 1, o ile nie wystąpią objawy reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-associated reactions , IAR).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pod koniec każdego etapu, przed zwiększeniem szybkości wlewu, należy wykonać pomiary parametrów życiowych. Tabela 1 – Schemat zwiększania szybkości wlewu

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka	Szybkość wlewu (mg/kg mc./godz.)	Przybliżony czas trwania (h)
etap 1	etap 2	etap 3	etap 4	etap 5
20 mg/kg mc.	1	3	5a	7a	nd.	od 4 do 5
40 mg/kg mc.	4-etapowy proces	1	3	5	7	nd.	7
5-etapowy procesb	1	3	6	8	10b	5

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a U pacjentów z zalecaną dawką 20 mg/kg mc. i masą ciała 1,25–5 kg można zastosować maksymalną szybkość wlewu 4,8 mg/kg mc./godzinę. b U pacjentów z IOPD, u których nie obserwuje się poprawy, zaleca się zwiększenie dawki do 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. U pacjentów z masą ciała 1,25–5 kg można zastosować maksymalną szybkość wlewu 9,6 mg/kg mc./godzinę. W razie wystąpienia anafilaksji, ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub ciężkich IAR, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Nexviadyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości lub IAR można zmniejszyć szybkość wlewu lub tymczasowo go przerwać i (lub) rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4). Objawy mogą się utrzymywać pomimo tymczasowego przerwania wlewu; z tego względu lekarz prowadzący powinien poczekać co najmniej 30 minut, aby sprawdzić, czy objawy ustąpią, zanim podejmie decyzję o zaprzestaniu podawania wlewu w danym dniu.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy ustąpią, szybkość wlewu należy ponownie zwiększyć na 30 minut do nie więcej niż połowy szybkości, przy której wystąpiły reakcje, następnie należy zwiększyć szybkość wlewu o 50% na 15–30 minut. Jeśli objawy nie wystąpią ponownie, należy zwiększyć szybkość wlewu do szybkości, przy której wystąpiły reakcje, i rozważyć dalsze zwiększanie szybkości wlewu w sposób stopniowy, aż do osiągnięcia jej maksymalnego poziomu. Infuzja domowa Wlewy produktu leczniczego Nexviadyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują i u których w okresie kilku miesięcy nie wystąpiły umiarkowane lub ciężkie IAR. Decyzja o przeprowadzeniu infuzji domowych powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniami lekarza prowadzącego. W ramach kwalifikacji pacjenta do otrzymywania infuzji domowych, należy wziąć pod uwagę jego choroby współistniejące i zdolność do przestrzegania wymagań związanych z infuzjami domowymi.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć następujące kryteria:  U pacjenta nie może występować żadna choroba, która w opinii lekarza mogłaby pogorszyć tolerancję infuzji.  Stan kliniczny pacjenta został uznany za stabilny. Przed rozpoczęciem infuzji domowych należy przeprowadzić kompleksową ocenę stanu zdrowia pacjenta.  Wymagane jest, aby pacjent przez kilka miesięcy otrzymywał infuzje produktu leczniczego Nexviadyme pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego, w szpitalu lub w odpowiednich warunkach leczenia ambulatoryjnego. Warunkiem rozpoczęcia infuzji domowych jest udokumentowanie dobrej tolerancji wcześniejszych infuzji bez IAR lub z łagodnymi IAR, które udało się kontrolować dzięki premedykacji.  Pacjent musi zobowiązać się i przestrzegać zasad wykonywania infuzji domowych.  Konieczne jest zapewnienie fachowemu personelowi medycznemu sprzętu, zasobów i procedur, w tym przeszkolenia, niezbędnych do wykonywania infuzji domowych.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pomoc pracownika fachowego personelu medycznego powinna być dostępna przez cały czas w trakcie infuzji domowych oraz przez określony czas po infuzji, w zależności od tolerancji leczenia pacjenta przed rozpoczęciem infuzji domowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią działania niepożądane w trakcie infuzji domowych, wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie (patrz punkt 4.4). Może być konieczne wykonywanie kolejnych wlewów w szpitalu lub w odpowiednich warunkach leczenia ambulatoryjnego, do czasu, gdy dane działanie niepożądane nie ustąpi. Nie należy zmieniać dawki i szybkości wlewu bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, po ponownej nieudanej próbie podania produktu (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu leczniczego Nexviadyme należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej, włącznie ze sprzętem do resuscytacji krążeniowo-oddechowej, zwłaszcza w przypadku pacjentów z przerostem mięśnia sercowego i znacznymi zaburzeniami czynności układu oddechowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Nexviadyme i rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podaniem produktu leczniczego Nexviadyme po wystąpieniu anafilaksji lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości. U niektórych pacjentów ponownie podawano produkt leczniczy z mniejszą szybkością infuzji, w dawce mniejszej niż zalecana. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością można rozważyć wykonanie procedury odczulania na produkt leczniczy Nexviadyme. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu produktu leczniczego, należy zachować szczególną ostrożność i zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do resuscytacji. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć do zalecanej. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości można zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo ją przerwać. Reakcje związane z infuzją (IAR) W badaniach klinicznych IAR zgłaszano w różnym czasie w trakcie infuzji produktu leczniczego Nexviadyme i (lub) w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, i występowały one z większym prawdopodobieństwem w przypadku większych szybkości infuzji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że ryzyko wystąpienia IAR podczas infuzji produktu leczniczego Nexviadyme jest większe u pacjentów obciążonych ostrymi chorobami współistniejącymi. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Pompego może dojść do zaburzeń czynności serca i układu oddechowego, co może stwarzać większe ryzyko ciężkich powikłań związanych z IAR. Można zastosować leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i (lub) kortykosteroidy, aby zapobiec wystąpieniu IAR lub zmniejszyć ich nasilenie. Jednak IAR mogą wystąpić także u pacjentów, u których zastosowano premedykację. W razie wystąpienia ciężkich IAR należy rozważyć natychmiastowe przerwanie podawania produktu leczniczego Nexviadyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z ponownym podaniem produktu leczniczego Nexviadyme po wystąpieniu ciężkich IAR. U niektórych pacjentów ponownie podawano produkt leczniczy z mniejszą szybkością infuzji, w dawce mniejszej niż zalecana.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć do zalecanej. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IAR, pomimo zastosowania premedykacji, poprawę objawów można uzyskać po zmniejszeniu szybkości wlewu lub tymczasowym przerwaniu infuzji (patrz punkt 4.8). Immunogenność W trakcie leczenia zgłaszano powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies , ADA), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych (95%), jak i po wcześniejszym leczeniu (62%) (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości mogą występować niezależne od powstawania ADA. Większość IAR i reakcji nadwrażliwości miało nasilenie łagodne lub umiarkowane i były leczone z zastosowaniem standardowych praktyk klinicznych. W badaniach klinicznych powstawanie ADA nie powodowało pogorszenia skuteczności klinicznej leczenia (patrz punkt 4.8). Można rozważyć oznaczenie ADA, jeśli pacjenci nie reagują na leczenie.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ryzykiem reakcji alergicznej lub z reakcją anafilaktyczną na alglukozydazę alfa w wywiadzie można rozważyć wykonanie badań immunologicznych pod kątem zdarzeń niepożądanych, w tym oznaczenie ADA klasy IgG i IgE. W celu uzyskania informacji na temat usług w zakresie badań specjalistycznych chorób rzadkich firmy Sanofi, należy skontaktować się z miejscowym przedstawicielem firmy Sanofi. Ryzyko ostrej niewydolności sercowo-oddechowej Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Nexviadyme u pacjentów podatnych na przeciążenie płynami lub z ostrą chorobą współistniejącą układu oddechowego, lub z zaburzeniami czynności serca i (lub) czynności układu oddechowego, u których jest wskazane ograniczenie podaży płynów. U takich pacjentów może istnieć ryzyko ciężkiego zaostrzenia stanu czynności serca lub układu oddechowego w trakcie wlewu.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie infuzji produktu leczniczego Nexviadyme konieczne jest zapewnienie odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej oraz urządzeń do monitorowania stanu pacjenta, a niektórzy pacjenci mogą wymagać wydłużonego czasu obserwacji, który powinien być dostosowany do ich indywidualnych potrzeb. Zaburzenia rytmu serca i nagły zgon w trakcie znieczulenia ogólnego w celu założenia centralnego dostępu żylnego Należy zachować ostrożność podczas podawania znieczulenia ogólnego w celu założenia centralnego dostępu żylnego lub wykonywania innych zabiegów chirurgicznych u pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego. U pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego stosowanie znieczulenia ogólnego wiązało się z występowaniem zaburzeń rytmu serca, w tym migotania komór, tachykardii komorowej i bradykardii, prowadzących do zatrzymania krążenia lub zgonu bądź też wymagających resuscytacji lub defibrylacji.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ awalglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie wydaje się, aby wchodziła w interakcje z innymi produktami leczniczymi, katalizowanymi przez enzymy cytochromu P450.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Nexviadyme u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Pośredni wpływ na płód u myszy uznano za związany z reakcją anafilaktyczną na awalglukozydazę alfa (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do tego, czy stosowanie produktu leczniczego Nexviadyme u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Produkt leczniczy Nexviadyme można stosować u kobiet w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla płodu. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących obecności produktu leczniczego Nexviadyme w mleku kobiecym czy wpływu produktu leczniczego Nexviadyme na produkcję mleka lub na niemowlę karmione piersią.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do tego, czy stosowanie produktu leczniczego Nexviadyme u kobiet w okresie karmienia piersią jest bezpieczne. Produkt leczniczy Nexviadyme można stosować u kobiet w okresie karmienia piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla dziecka karmionego piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Nexviadyme na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na myszach nie wykazały zaburzenia płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nexviadyme może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ wśród reakcji związanych z infuzją zgłaszano zawroty głowy, niedociśnienie i senność, produkt może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu infuzji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do ciężkich działań niepożądanych zgłoszonych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme należały trudności w oddychaniu i dreszcze, występujące u 1,4% pacjentów, a także ból głowy, duszność, hipoksja, obrzęk języka, nudności, świąd, pokrzywka, przebarwienia skórne, dyskomfort w klatce piersiowej, gorączka, podwyższone lub obniżone ciśnienie tętnicze, podwyższenie temperatury ciała, przyspieszony rytm serca i obniżenie saturacji – każde z tych działań niepożądanych występowało u 0,7% pacjentów. Reakcje nadwrażliwości zgłoszono u 60,6% pacjentów, anafilaksję u 2,8% oraz IAR u 39,4% pacjentów. Łącznie 4,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nexviadyme w badaniach klinicznych przerwało leczenie na stałe; po 2,8% pacjentów przerwało leczenie ze względu na wystąpienie następujących zdarzeń uznanych za związane z zastosowaniem produktu leczniczego Nexviadyme: trudności w oddychaniu, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy, kaszel, nudności, nagłe zaczerwienienie, przekrwienie oczu, pokrzywka i rumień.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania >5%) były świąd (13,4%), nudności (12%), ból głowy (10,6%), wysypka (10,6%), pokrzywka (8,5%), dreszcze (7,7%), zmęczenie (7,7%) i rumień (5,6%). W zbiorczej analizie bezpieczeństwa obejmującej dane z 4 badań klinicznych (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO i LTS13769/NEO-EXT) uwzględniono łącznie 142 pacjentów (118 dorosłych i 24 dzieci (1 dziecko bezpośrednio włączone do fazy kontynuacyjnej Badania 1 prowadzonego metodą otwartej próby)) leczonych produktem leczniczym Nexviadyme. W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme, pochodzące ze zbiorczej analizy danych z badań klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Ze względu na niewielką populację pacjentów działanie niepożądane, które wystąpiło u 2 pacjentów, jest klasyfikowane jako częste. W obrębie każdej grupy o określonej częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2: Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme, pochodzące ze zbiorczej analizy danych z badań klinicznych (N=142)

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Termin preferowany
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie spojówek
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często Często	Nadwrażliwość Anafilaksja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Często Często Często CzęstoNiezbyt często	Ból głowy Zawroty głowy Drżenie SennośćUczucie pieczenia Parestezje
Zaburzenia oka	Często Często Często CzęstoNiezbyt często	Przekrwienie oczu Przekrwienie spojówek Świąd okaObrzęk powiek Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca	Często Niezbyt często	TachykardiaDodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe	Często Często Często Często CzęstoCzęsto	Nadciśnienie tętnicze Nagłe zaczerwienienie Niedociśnienie tętnicze SinicaUderzenia gorąca Bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Często Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często	Kaszel DusznośćTrudności w oddychaniu Podrażnienie gardłaBól jamy ustnej i gardłaPrzyspieszenie oddechu Obrzęk krtani
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Często Często Często Często Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często Niezbyt często	Nudności Biegunka Wymioty Obrzęk wargi Obrzęk języka Ból brzuchaBól w nadbrzuszu Niestrawność Niedoczulica jamy ustnej Parestezje w jamie ustnejZaburzenia połykania
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Bardzo częstoCzęsto Często	Świąd WysypkaPokrzywka Rumień

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

	Często Często Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często	Rumień dłoni Nadmierna potliwość Wysypka rumieniowa Wysypka ze świądem Łuszczenie skóryObrzęk naczynioruchowy Przebarwienia skórne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Często CzęstoCzęsto	Skurcze mięśni Ból mięśniBól kończynyBóle w okolicy lędźwiowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Często Często Często Często Często Często Często Często Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często Niezbyt często	Zmęczenie DreszczeDyskomfort w klatce piersiowej BólObjawy grypopodobne Ból w miejscu infuzji GorączkaOsłabienie Obrzęk twarzy Uczucie zimna Uczucie gorąca OspałośćBól twarzy HipertermiaWynaczynienie w miejscu infuzji Ból stawu w miejscu infuzji Wysypka w miejscu infuzji Reakcja w miejscu infuzji Pokrzywka w miejscu infuzji Miejscowy obrzękObrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często	Podwyższone ciśnienie tętnicze Obniżenie saturacji Podwyższenie temperatury ciała Przyspieszenie rytmu sercaNieprawidłowe szmery oddechowe Zwiększenie aktywności dopełniacza Zwiększenie stężenia kompleksówimmunologicznych

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane związane z leczeniem, które uważa się za potencjalnie związane z awalglukozydazą alfa według przesłanek biologicznych, na podstawie ChPL alglukozydazy alfa. W badaniu porównawczym EFC14028/COMET, 100 pacjentów z LOPD (późna postać choroby Pompego) w wieku od 16 do 78 lat, niestosujących wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej, leczono albo produktem leczniczym Nexviadyme (n=51) w dawce 20 mg/kg mc., albo alglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. (n=49). Podczas fazy z aktywną kontrolą prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przez okres 49 tygodni, ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme i u 6,1% pacjentów leczonych alglukozydazą alfa. Łącznie 8,2% pacjentów otrzymujących alglukozydazę alfa w badaniu przerwało leczenie na stałe z powodu działań niepożądanych; żaden z pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Nexviadyme nie przerwał leczenia na stałe.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (z częstością występowania >5%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme były: ból głowy, nudności, świąd, pokrzywka i zmęczenie. Wśród 95 pacjentów, którzy rozpoczęli okres leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w fazie kontynuacyjnej badania EFC14028/COMET, 51 pacjentów kontynuowało leczenie produktem leczniczym Nexviadyme i 44 pacjentów zmieniło leczenie z alglukozydazy alfa na produkt leczniczy Nexviadyme. W okresie leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w fazie kontynuacyjnej trwającej do co najmniej 145 tygodnia, ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 3 (5,8%) pacjentów kontynuujących leczenie produktem leczniczym Nexviadyme przez cały czas trwania badania oraz u 2 (4,5%) pacjentów, którzy zmienili leczenie na produkt leczniczy Nexviadyme.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) u pacjentów kontynuujących leczenie produktem leczniczym Nexviadyme przez cały czas trwania badania były nudności, dreszcze, rumień, świąd i pokrzywka. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) u pacjentów, którzy zmienili leczenie na produkt leczniczy Nexviadyme były bóle głowy, nudności, dreszcze, zmęczenie, świąd, pokrzywka i wysypka. Nie zgłoszono działań niepożądanych ani IAR u dodatkowego dziecka bezpośrednio włączonego do fazy kontynuacyjnej badania prowadzonego metodą otwartej próby. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość (w tym anafilaksja) Na podstawie danych ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa, u 86/142 (60,6%) pacjentów wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym u 7/142 (4,9%) pacjentów, którzy zgłosili ciężkie reakcje nadwrażliwości, i u 4/142 (2,8%) pacjentów, u których wystąpiła anafilaksja. Niektóre z reakcji nadwrażliwości były IgE-zależne.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Do objawów przedmiotowych i podmiotowych anafilaksji należały: obrzęk języka, niedociśnienie tętnicze, hipoksja, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uogólniony obrzęk, uogólnione zaczerwienienie, uczucie gorąca, kaszel, zawroty głowy, dyzartia, ucisk w gardle, dysfagia, nudności, zaczerwienienie dłoni, obrzęk dolnej wargi, osłabienie szmerów oddechowych, zaczerwienienie stóp, obrzęk języka, swędzenie dłoni i stóp oraz zmniejszenie saturacji. Do objawów ciężkich reakcji nadwrażliwości należały obrzęk języka, niewydolność oddechowa, trudności w oddychaniu, uogólniony obrzęk, rumień, pokrzywka i wysypka. Reakcje związane z infuzją (IAR) Na podstawie danych ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa, IAR zgłoszono u około 56/142(39,4%) pacjentów leczonych awalglukozydazą alfa w badaniach klinicznych.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Ciężkie IAR zgłoszono u 6/142 (4,2%) pacjentów i do objawów należały: trudności w oddychaniu, hipoksja, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniony obrzęk, obrzęk języka, dysfagia, nudności, rumień, pokrzywka i podwyższone lub obniżone ciśnienie tętnicze. Do IAR zgłoszonych u więcej niż 1 pacjenta należały: trudności w oddychaniu, dyskomfort w klatce piersiowej, duszność, kaszel, obniżenie saturacji, podrażnienie gardła, niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, obrzęk wargi, obrzęk języka, rumień, rumień dłoni, wysypka, wysypka rumieniowa, świąd, pokrzywka, nadmierna potliwość, łuszczenie skóry, przekrwienie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, podwyższone lub obniżone ciśnienie tętnicze, częstoskurcz, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, uczucie pieczenia, ból (w tym ból kończyny, ból w nadbrzuszu, ból jamy ustnej i gardła i ból w okolicy lędźwiowej), senność, ospałość, zmęczenie, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, nagłe zaczerwienienie, uczucie gorąca lub zimna, sinica i bladość.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Większość IAR miała przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniu porównawczym EFC14028/COMET mniejsza liczba pacjentów z LOPD w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa zgłosiła co najmniej 1 IAR (13/51 [25,5%]) w porównaniu z grupą otrzymującą alglukozydazę alfa (16/49 [32,7%]). Ciężkie IAR nie zostały zgłoszone u pacjentów w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa, a zgłoszono je u 2 pacjentów w grupie otrzymującej alglukozydazę alfa (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, niedociśnienie, duszność, zimne poty i dreszcze). Do najczęściej zgłaszanych IAR pojawiających się w trakcie leczenia (u >2 pacjentów) w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa należały: świąd (7,8%) i pokrzywka (5,9%), a w grupie otrzymującej alglukozydazę alfa – nudności (8,2%), świąd (8,2%) i nagłe zaczerwienienie (6,1%). Większość IAR zgłoszonych u 7 (13,7%) pacjentów w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa i u 10 (20,4%) pacjentów w grupie otrzymującej alglukozydazę alfa miało łagodne nasilenie.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W okresie leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w fazie kontynuacyjnej trwającej do co najmniej 145 tygodnia, IAR zgłaszano u 12 (23,5%) pacjentów kontynuujących leczenie produktem leczniczym Nexviadyme przez cały czas trwania badania; do IAR zgłaszanych u więcej niż 1 pacjenta należały: nudności, dreszcze, gorączka, rumień, świąd, pokrzywka, wysypka i przekrwienie oczu. IAR zgłaszano u 21 (47,7%) pacjentów, którzy zmienili leczenie na produkt leczniczy Nexviadyme; do IAR zgłaszanych u więcej niż 1 pacjenta należały: ból głowy, nudności, dreszcze, uczucie zimna, zmęczenie, trudności w oddychaniu, dyskomfort w klatce piersiowej, rumień, świąd, pokrzywka, wysypka, wysypka rumieniowa, łuszczenie skóry i uczucie pieczenia. Liczba IAR w obu grupach zmniejszała się z upływem czasu. Immunogenność Częstość występowania ADA przeciw awalglukozydazie alfa u pacjentów z chorobą Pompego leczonych produktem leczniczym Nexviadyme przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia serokonwersji wynosiła 8,3 tygodnia. U nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów występowanie IAR obserwowano zarówno w grupie pacjentów z obecnymi ADA, jak i w grupie bez obecności ADA. W miarę zwiększania się mian ADA klasy IgG obserwowano zwiększającą się częstość występowania IAR i reakcji nadwrażliwości. U nieleczonych wcześniej pacjentów zaobserwowano zależność polegającą na zwiększeniu częstości występowania IAR wraz ze zwiększaniem się mian ADA, przy czym największą częstość występowania IAR (69,2%) zgłoszono u pacjentów z największym zakresem maksymalnej wartości miana ADA ≥12 800, w porównaniu z częstością 33,3% u pacjentów ze średnią wartością miana ADA 1600-6400, 14,3% u pacjentów z niską wartością miana ADA 100-800 i 33,3% u pacjentów bez wykrywanych ADA.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów, którzy stosowali wcześniej enzymatyczną terapię zastępczą (ETZ), częstość występowania IAR i nadwrażliwości była większa, jeśli w trakcie leczenia powstały u nich ADA, w porównaniu z tymi, u których ich nie wykryto. Anafilaksja wystąpiła u jednego (1) nieleczonego wcześniej pacjenta i u 1 pacjenta, który był wcześniej leczony. Występowanie IAR było podobne u dzieci i młodzieży z wykrywalnymi i niewykrywalnymi ADA. W grupie dzieci i młodzieży wystąpił jeden przypadek reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym EFC14028/COMET u 2 pacjentów opisano wysokie miana przeciwciał (ang. high sustained antibody titer , HSAT) przeciw produktowi leczniczemu Nexviadyme, jednak nie wiązało się to z pogorszeniem skuteczności leczenia. W badaniach reaktywności krzyżowej ADA wykazano, że u większości pacjentów powstają przeciwciała wykazujące reaktywność krzyżową z alglukozydazą alfa. W 49.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Tygodniu, oprócz reakcji krzyżowej, przeciwciała swoiste dla produktu leczniczego Nexviadyme wykryto u 3 (5,9%) pacjentów. ADA nie wpływały na pomiary skuteczności, jednak obserwowano ich ograniczony wpływ na farmakokinetykę i farmakodynamikę (PK/PD), głównie u pacjentów z wysokim mianem ADA (patrz punkt 5.2). Tabela 3 – Częstość powstawania ADA w trakcie leczenia w populacjach pacjentów z LOPD i IOPD

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

	Nexviadyme
Nieleczeni wcześniej pacjenciADA przeciw awalglukozydazie alfaa	Pacjenci wcześniej leczenib ADA przeciw awalglukozydazie alfa
Dorośli	Dorośli	Dzieci i młodzież	Dzieci i młodzież
20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie	20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie	20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie	40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie
(N=62)N (%)	(N=58)N (%)	(N=6)N (%)	(N=16)N (%)
ADA przed rozpoczęciem leczenia	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
ADApojawiające się w trakcie leczenia	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Przeciwciała neutralizujące

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Oba typyprzeciwciał neutralizujących	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Wyłącznie aktywnośćenzymu hamującego	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Wyłącznie zahamowaniewychwytu enzymu	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5%)

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

a W tym dwóch pacjentów z grupy dzieci i młodzieży b Pacjenci leczeni wcześniej otrzymywali alglukozydazę alfa przed lub w trakcie badania klinicznego w okresie 0,9-9,9 lat w grupie pacjentów dorosłych i 0,6-11,8 lat w grupie dzieci i młodzieży. c Nie określono Dzieci i młodzież Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (19 dzieci z IOPD w wieku 1-12 lat (średni wiek 6,8 roku) i dwóch pacjentów w wieku 9 i 16 lat z LOPD) były podobne do zgłoszonych u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nadmierna szybkość infuzji produktu leczniczego Nexviadyme może spowodować uderzenia gorąca. W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży stosowano dawki do 40 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie i nie zidentyfikowano żadnych szczególnych objawów podmiotowych i przedmiotowych po podaniu większych dawek. Informacje o postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Przewód pokarmowy i metabolizm – enzymy, kod ATC: A16AB22 Mechanizm działania Awalglukozydaza alfa jest rekombinowaną ludzką kwaśną α-glukozydazą (rhGAA), która stanowi egzogenne źródło kwaśnej alfa-glukozydazy (ang. acid alpha-glucosidase, GAA). Awalglukozydaza jest zmodyfikowaną cząsteczką alglukozydazy alfa, w której około 7 cząsteczek heksamannozy – każda zawierająca 2 końcowe reszty mannozo-6-fosforanu (bis-M6P) – jest sprzężonych z utlenionymi resztami kwasu sjalowego na alglukozydazie alfa. Awalglukozydaza alfa charakteryzuje się 15-krotnie większą zawartością reszt mannozo-6-fosforanu (M6P) niż alglukozydaza alfa. Wykazano, że cząsteczka GAA wiąże się z receptorami M6P na powierzchni komórek za pośrednictwem znajdujących się na niej grup węglowodanowych, po czym jest internalizowana i transportowana do lizosomów, w których ulega rozszczepianiu proteolitycznemu prowadzącemu do zwiększenia jej aktywności enzymatycznej w procesie rozkładu glikogenu.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne z udziałem pacjentów z LOPD Badanie 1, EFC14028/COMET, było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem klinicznym mającym na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Nexviadyme i alglukozydazy alfa u 100 wcześniej nieleczonych pacjentów z LOPD w wieku od 16 do 78 lat w chwili rozpoczęcia leczenia. Pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1, w zależności od wyjściowej wartości natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC), płci, wieku i kraju pochodzenia do grupy pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nexviadyme lub alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg mc. raz dwa tygodnie przez 12 miesięcy (49 tygodni).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 obejmowało fazę kontynuacyjną leczenia prowadzonego metodą otwartej próby, w którym wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej alglukozydazę alfa zmienili leczenie na produkt leczniczy Nexviadyme i kontynuowali leczenie do co najmniej 145 tygodnia. Ogółem 95 pacjentów rozpoczęło fazę leczenia prowadzonego metodą otwartej próby (51 z grupy przyjmującej produkt leczniczy Nexviadyme i 44 z grupy otrzymującej alglukozydazę alfa). Dodatkowe dziecko zostało włączone bezpośrednio do fazy kontynuacyjnej leczenia produktem leczniczym Nexviadyme. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu 1 była zmiana FVC wyrażonej w % wartości należnej mierzonej w pozycji stojącej po 12 miesiącach (w chwili upływu 49. tygodni) w stosunku do stanu wyjściowego. W chwili upływu 49. tygodni średnia zmiana, obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares , LS) (błąd standardowy [ang.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

standard error , (SE)], FVC wyrażonej w % wartości należnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme i alglukozydazą alfa wynosiła odpowiednio 2,89% (0,88) i 0,46% (0,93). Istotna klinicznie, obliczona metodą LS średnia różnica wynosząca 2,43% (95% CI: -0,13, 4,99) FVC wyrażonej w % wartości należnej pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt leczniczy Nexviadyme a pacjentami otrzymującymi alglukozydazę alfa przekroczyła określony wcześniej margines co najmniej równoważności wynoszący -1,1 i spełniła kryterium statystyczne stwierdzenia co najmniej równoważności (p=0,0074). W badaniu nie wykazano istotności statystycznej w analizie przewagi jednego ze sposobów leczenia nad drugim (p=0,0626) i testowanie drugorzędowych punktów końcowych wykonywano bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment ). Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów, którzy zmienili leczenie z alglukozydazy alfa na produkt leczniczy Nexviadyme po 49 tygodniu, średnia zmiana FVC wyrażonej w % wartości należnej (obliczona metodą LS) przewidywanej od 49 tygodnia do 145 tygodnia wynosiła 0,7 (1,1) (95% CI: -1,4, 2,8). Stabilizacja przewidywanej FVC wyrażonej w % wartości należnej została utrzymana w grupie przyjmującej alglukozydazę alfa po zmianie na produkt leczniczy Nexviadyme, na poziomie wartości podobnych do wartości w grupie przyjmującej produkt leczniczy Nexviadyme w 145 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w grupie przyjmującej produkt leczniczy Nexviadyme, nastąpiła poprawa w FVC wyrażonej w % wartości należnej w porównaniu do stanu wyjściowego. Tabela 4 – Średnia zmiana FVC wyrażonej w % wartości należnej mierzonej w pozycji stojącej po 49. tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (obliczona metodą LS)

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nexviadyme(n=51)	Alglukozydaza alfa (n=49)
Natężona pojemność życiowa wyrażona w % wartości należnej w pozycji stojącej
Wartość wyjściowa przed leczeniem	Średnia (SD)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Tydzień 13	Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej obliczona metodą LS (SE)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Tydzień 25	Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej obliczona metodą LS (SE)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Tydzień 37	Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej obliczona metodą LS (SE)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Tydzień 49	Średnia (SD)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
Oszacowana zmiana	Średnia zmiana w stosunku do	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
po 49. tygodniach w	wartości wyjściowej obliczona
stosunku do stanuwyjściowego	metodą LS (SE)
(MMRM)
Oszacowana różnica	Średnia obliczona metodą LS	2,43a (-0,13, 4,99)
pomiędzy grupami w	(95% CI)
zmianie po 49.		0,0074
tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej (MMRM)	Wartość pbWartość pc	0,0626

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MMRM: model mieszany dla powtarzanych pomiarów (ang. Mixed Model Repeated Measure , MMRM). a Model opracowany na podstawie modelu MMRM obejmuje wyjściową wartość FVC wyrażoną jako % wartości należnej (w postaci ciągłej), płeć, wiek (w latach, w stanie wyjściowym), grupę terapeutyczną, wizytę, czynnik interakcji pomiędzy grupami terapeutycznymi a wizytami jako składowe stałe. b Margines równoważności -1,1% c Nie uzyskano spełnienia kryterium przewagi jednego ze sposobów leczenia nad drugim Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu 1 była zmiana całkowitego dystansu marszu w ciągu 6 minut (test 6-minutowego marszu, ang. 6-minute Walk Test , 6MWT) po 12 miesiącach (49 tygodni) w stosunku do stanu wyjściowego. Po 49. tygodniach średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE) w 6MWT u pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme i alglukozydazą alfa wynosiła odpowiednio 32,21 m (9,93) i 2,19 m (10,40).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie średniej różnicy obliczonej metodą LS, wynoszącej 30,01 m (95% CI: 1,33, 58,69) wykazano poprawę w liczbach bezwzględnych po zastosowaniu produktu leczniczego Nexviadyme w porównaniu z alglukozydazą alfa. Wyniki analizy 6MWT przedstawiono w Tabeli 5. W przypadku pacjentów, którzy zmienili leczenie z alglukozydazy alfa na produkt leczniczy Nexviadyme po 49 tygodniu, średnia zmiana LS w 6MWT (odległość pokonana w metrach) z tygodnia 49 w porównaniu do 145 tygodnia wynosiła -2,3 m (10,6), 95% CI: -23,2, 18,7. W 145 tygodniu zaobserwowano stabilizację w 6MWT w grupie po zmianie z alglukozydazy alfa na produkt leczniczy Nexviadyme. W grupie uczestników przyjmujących produkt leczniczy Nexviadyme zaobserwowano poprawę w porównaniu do stanu wyjściowego. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były: maksymalne ciśnienie wdechowe (ang. Maximal Inspiratory Pressure, MIP), maksymalne ciśnienie wydechowe (ang.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maximal Expiratory Pressure, MEP), sumaryczny wynik punktowy w teście z wykorzystaniem dynamometru ręcznego (ang. Hand-held dynamometry , HHD), łączny wynik w szybkim teście funkcji motorycznych (ang. quick motor function test , QMFT) i wynik oceny z użyciem kwestionariusza SF- 12 (kwestionariusz oceniający jakość życia zależną od stanu zdrowia, z uwzględnieniem oddzielnych punktacji oceny stanu fizycznego i psychicznego). Wyniki analizy tych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 5. U nieleczonych wcześniej pacjentów z LOPD w wieku od 16 do 78 lat, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Nexviadyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnia procentowa (SD) zmiana stężenia tetrasacharydów heksozowych w moczu, w 49. tygodniu w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła odpowiednio -53,90% (24,03), co utrzymywało się do 145 tygodnia na poziomie -53,35% (72,73) u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie produktem leczniczym Nexviadyme U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie alglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

raz na dwa tygodnie, średnia procentowa (SD) zmiana stężenia tetrasacharydów heksozowych w moczu w 49 tygodniu w stosunku stanu wyjściowego wynosiła -10,8% (32,33), a następnie zmniejszyła się do – 48,04% (41,97) w 145 tygodniu po zmianie z alglukozydazy alfa na produkt leczniczy Nexviadyme. Tabela 5 – Średnia zmiana dodatkowych, drugorzędowych punktów końcowych po 49 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (obliczona metodą LS)

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Nexviadyme Średnia zmianaobliczona metodą LS(SE)	Alglukozydaza alfaŚrednia zmianaobliczona metodą LS (SE)	Średnia różnica obliczona metodą LS(95% CI)
Dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT) (w metrach)a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Maksymalne ciśnienie wdechowe (MIP) (% wartości należnej)c	8,70 (2,09)	4,29 (2,19)	4,40 (-1,63, 10,44)
Maksymalne ciśnienie wydechowe (% wartościnależnej)c	10,89 (2,84)	8,38 (2,96)	2,51 (-5,70, 10,73)
Sumaryczny wynik punktowy w teście z wykorzystaniem dynamometru ręcznego(HHD)	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (-26,56, 240,5)
Łączny wynik w szybkim teście funkcjimotorycznych (QMFT)	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Kwestionariusz jakości życia zależnej od stanu zdrowia (SF-12)	Ocena punktowa PCSd: 2,37 (0,99)Ocena punktowa MCSe: 2,88 (1,22)	1,60 (1,07)0,76 (1,32)	0,77 (-2,13, 3,67)2,12 (-1,46, 5,69)

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a W modelu MMRM do oceny dystansu 6MWT dokonuje się korekty uwzględniającej FVC wyjściowy wyrażony jako % wartości należnej i wyjściowy 6MWT (dystans pokonany w metrach), wiek (w latach, w stanie wyjściowym), płeć, grupę terapeutyczną, wizytę i czynnik interakcji pomiędzy leczeniem a wizytą jako składowe stałe. b Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE) po 13, 25 i 37 tygodniach wynosiła odpowiednio 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) i 28,43 (9,06) w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa i odpowiednio 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) i 15,49 (9,48) w grupie otrzymującej alglukozydazę alfa. c Analiza wrażliwości post hoc z wyłączeniem 4 pacjentów (po 2 w każdej z grup terapeutycznych) z ponadfizjologicznymi wyjściowymi wartościami MIP i MEP. d Sumaryczna punktacja oceny komponentu fizycznego. e Sumaryczna punktacja oceny komponentu psychicznego.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z LOPD na podstawie FVC wyrażonej jako % wartości należnej i 6MWT stwierdzono utrzymywanie się skuteczności długotrwałego leczenia awalglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez okres do 6 lat. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z IOPD Badanie 2, ACT14132/mini-COMET, było wieloetapowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem fazy 2 z udziałem dzieci z IOPD (w wieku 1-12 lat), u których wykazano albo pogorszenie stanu klinicznego, albo nie uzyskano optymalnej odpowiedzi klinicznej w okresie leczenia alglukozydazą alfa i które w badaniu otrzymały w kohorcie powtarzane zwiększane dawki produktu leczniczego Nexviadyme. Do badania włączono łącznie 22 pacjentów; kohorta 1 liczyła 6 pacjentów, u których wykazano pogorszenie stanu klinicznego – otrzymywali oni dawkę 20 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

raz na dwa tygodnie przez 25 tygodni, kohorta 2 liczyła 5 pacjentów, u których wykazano pogorszenie stanu klinicznego – otrzymywali oni dawkę 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez 25 tygodni, a kohorta 3 liczyła 11 pacjentów, u których nie uzyskano optymalnej odpowiedzi klinicznej – otrzymywali oni albo produkt leczniczy Nexviadyme w dawce 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez 25 tygodni (5 pacjentów), albo alglukozydazę alfa w stałej dawce sprzed badania (w zakresie od 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie do 40 mg/kg mc. raz na tydzień) przez 25 tygodni (6 pacjentów). Podstawowym celem badania 2 była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Nexviadyme. Celem drugorzędowym było określenie skuteczności produktu leczniczego Nexviadyme. Na podstawie uzyskanych danych wykazano stabilizację lub poprawę punktów końcowych dotyczących skuteczności według skali oceniającej umiejętności motoryki dużej-88 (ang.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gross Motor Function Measure , GMFM-88), szybkiego testu funkcji motorycznych (QMFT), oceny niepełnosprawności w chorobie Pompego u dzieci i młodzieży (Pompe-PEDI), wyniki z-score masy lewej komory (ang. left ventricular mass , LVM), pomiarów położenia powiek u pacjentów z wcześniejszym nasileniem lub niewystarczającą kontrolą choroby podczas stosowania alglukozydazy alfa. Wynik leczenia był bardziej widoczny po zastosowaniu dawki 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie w porównaniu z dawką 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. U dwojga z sześciorga pacjentów leczonych produktem leczniczym Nexviadyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (kohorta 1) stwierdzono dalsze pogorszenie stanu klinicznego i zwiększono stosowaną dawkę z 20 do 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie w odpowiednio 55. i 61. tygodniu. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, utrzymano tę dawkę przez cały okres badania bez dalszego pogorszenia stanu klinicznego.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci i młodzieży z IOPD (w wieku <18 lat) leczonych produktem leczniczym Nexviadyme w dawce 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, u których stwierdzono albo pogorszenie stanu klinicznego (kohorta 2), albo nie osiągnięto optymalnej odpowiedzi klinicznej (kohorta 3) w trakcie leczenia alglukozydazą alfa, średnia procentowa zmiana (SD) stężenia tetrasacharydów heksozowych w moczu po 6 miesiącach w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła odpowiednio -40,97% (16,72) i -37,48% (17,16). U pacjentów z wcześniejszym nasileniem choroby podczas leczenia produktem leczniczym Nexviadyme w dawce 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie średnia procentowa zmiana (SD) wynosiła 0,34% (42,09). Długoterminowe efekty leczenia produktem leczniczym Nexviadyme oceniano u 10 pacjentów po 49. tygodniach, u 8 pacjentów po 73. tygodniach i u 3 pacjentów po 97. tygodniach.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z IOPD z wcześniejszym pogorszeniem choroby w trakcie stosowania alglukozydazy alfa skuteczność oceniana na podstawie swoistych wskaźników nasilania się choroby, w tym oceny funkcji motorycznych, masy lewej komory serca i pomiarów pozycji powiek, utrzymywała się przez okres do 2 lat. Dzieci i młodzież Leczenie produktem leczniczym Nexviadyme zastosowano u dziewiętnaściorga dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat z IOPD, leczonych wcześniej alglukozydazą alfa (patrz punkty 4.2 i 4.8), oraz u dwóch pacjentów w wieku 9 i 16 lat z LOPD. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nexviadyme w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Pompego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Rejestr choroby Pompego Zachęca się pracowników fachowego personelu medycznego do zgłaszania pacjentów z chorobą Pompego do Rejestru znajdującego się na stronie www.registrynxt.com.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym Rejestrze dane pacjentów są gromadzone anonimowo. Celem „Rejestru choroby Pompego” jest przyczynianie się do poszerzenia wiedzy o chorobie Pompego i kontrolowanie reakcji pacjentów na enzymatyczną terapię zastępczą w podstawowym celu, jakim jest osiągnięcie poprawy stanu klinicznego tych pacjentów.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z późną postacią choroby Pompego (LOPD) Farmakokinetykę awalglukozydazy alfa oceniano w analizie populacyjnej obejmującej 75 pacjentów z LOPD w wieku od 16 do 78 lat, którzy otrzymywali awalglukozydazę alfa w dawce od 5 do 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Pacjenci z wczesną postacią choroby Pompego (IOPD) Farmakokinetyka awalglukozydazy alfa została scharakteryzowana u 16 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat, którym podawano awalglukozydazę alfa; grupa ta obejmowała 6 pacjentów leczonych dawką 20 mg/kg mc. i 10 pacjentów leczonych dawką 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Wszyscy pacjenci byli po wcześniejszym leczeniu. Wchłanianie U pacjentów z LOPD, którym podawano dawkę 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie w 4-godzinnej infuzji dożylnej, średnie wartości C max i AUC2W wynosiły odpowiednio 273 µg/ml (24%) i 1220 µg∙h/ml (29%). U pacjentów z IOPD, którym podawano dawkę 20 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

raz na dwa tygodnie w 4-godzinnej infuzji dożylnej i dawkę 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie w 7-godzinnej infuzji dożylnej, średnie C max wynosiło od 175 do 189 µg/ml w przypadku dawki 20 mg/kg mc. i od 205 do 403 µg/ml w przypadku dawki 40 mg/kg mc. Średnie AUC2W wynosiło od 805 do 923 μg∙h/ml w przypadku dawki 20 mg/kg mc. i od 1720 do 2630 μg∙h/ml w przypadku dawki 40 mg/kg mc. Dystrybucja U pacjentów z LOPD na podstawie typowego populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PK) przewidywana objętość dystrybucji awalglukozydazy alfa w kompartmencie centralnym wynosi 3,4 l. U pacjentów z IOPD leczonych awalglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. i 40 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 3,5 do 5,4 l. Eliminacja U pacjentów z LOPD klirens liniowy przewidywany na podstawie typowego populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PK) wynosił 0,87 l/h. Po podawaniu dawki 20 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

raz na dwa tygodnie średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 1,55 godziny. U pacjentów z IOPD leczonych awalglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. i 40 mg/kg mc. co dwa tygodnie średni klirens wynosił od 0,53 do 0,70 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od 0,60 do 1,19 godzin. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na awalglukozydazę alfa ulegała zwiększeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 5 do 20 mg/kg mc. u pacjentów z LOPD i od 20 do 40 mg/kg mc. u pacjentów z IOPD. Nie zaobserwowano kumulacji po dawkowaniu raz na dwa tygodnie. Immunogenność W badaniu 1, EFC14028/COMET, u 95,2% (59 z 62 pacjentów) otrzymujących produkt leczniczy Nexviadyme w trakcie leczenia pojawiły się ADA. Nie obserwowano wyraźnego trendu w zakresie wpływu ADA na farmakokinetykę.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów W analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z LOPD wykazano, że masa ciała, wiek i płeć nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę awalglukozydazy alfa. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki awalglukozydazy alfa u pacjentów zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę awalglukozydazy alfa. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej danych dotyczących 75 pacjentów z LOPD otrzymujących lek w dawce 20 mg/kg mc., w tym 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (wyjściowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego: od 60 do 89 ml/min), nie obserwowano istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na awalglukozydazę alfa.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których uwzględniano punkty końcowe oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Awalglukozydaza alfa nie wywierała działań niepożądanych w badaniu wpływu na płodność samców i samic myszy, gdy podawano ją w dawce do 50 mg/kg mc. dożylnie co drugi dzień (9,4 razy większe AUC niż wartość uzyskiwana u pacjentów z LOPD w stanie stacjonarnym, podczas stosowania zalecanej dawki 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie) (patrz punkt 4.6). W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u myszy podawanie awalglukozydazy w największej dawce 50 mg/kg mc./dobę (17 razy większe AUC niż wartość uzyskiwana u pacjentów z LOPD w stanie stacjonarnym, podczas stosowania zalecanej dawki 20 mg/kg mc.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

raz na dwa tygodnie) prowadziło do zwiększenia utraty zarodków po implantacji i średniej liczby resorpcji na późnym etapie. Nie stwierdzono wpływu dawki 20 mg/kg mc./dobę (4,8 razy większe AUC niż jego wartość uzyskiwana u pacjentów z LOPD w stanie stacjonarnym, podczas stosowania zalecanej dawki 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie). Awalglukozydaza alfa nie przechodziła przez łożysko u myszy, co wskazuje na to, że wpływ dawki 50 mg/kg mc./dobę na zarodki i płody wiązał się z toksycznością u matki związaną z odpowiedzią immunologiczną. Nie obserwowano deformacji ani zmian rozwojowych. W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u królików nie obserwowano działań niepożądanych podczas podawania awalglukozydazy alfa w dawce do 100 mg/kg mc./dobę dożylnie (91 razy większe AUC niż wartość uzyskiwana u pacjentów z LOPD w stanie stacjonarnym, podczas stosowania zalecanej dawki 20 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie).

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksycznego wpływu leczenia na rozwój przed- i pourodzeniowy u myszy nie stwierdzono działań niepożądanych podczas podawania awalglukozydazy alfa co drugi dzień. Dawka NOAEL (ang. No-observed-adverse-effect-level ) w odniesieniu do reprodukcji u samic oraz żywotności i rozwoju u potomstwa wynosiła 50 mg/kg mc. dożylnie co drugi dzień. U młodych myszy awalglukozydaza alfa była ogólnie dobrze tolerowana podczas podawania przez 9 tygodni w dawkach do 100 mg/kg mc. dożylnie co dwa tygodnie (w przybliżeniu od 2 do 5 razy większe AUC niż wartość uzyskiwana u pacjentów z IOPD w stanie stacjonarnym, podczas stosowania zalecanej dawki 40 mg/kg mc. co dwa tygodnie). Jednak nawet najwyższa dawka oceniana w badaniach na młodych zwierzętach nie wystarcza do wykluczenia potencjalnego ryzyka u pacjentów z IOPD otrzymujących dawkę 40 mg/kg mc. na podstawie marginesu ekspozycji.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Glicyna Mannitol Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 4 lata Rekonstytuowany produkt leczniczy Po rekonstytucji, wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną przez 24-godziny w temperaturze 2°C – 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rekonstytuowany produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie rozcieńczony natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony produkt leczniczy Po rozcieńczeniu, wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania w rozcieńczeniu od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml, przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie przez 9 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C), aby wciąż możliwa była infuzja. Wykonywać w warunkach aseptycznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 9 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C), aby wciąż możliwa była infuzja. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 mg proszku do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej), aluminiowym kapslem zabezpieczającym oraz zrywalnym wieczkiem. Każde opakowanie zawiera 1, 5, 10 lub 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Należy wykonywać w warunkach aseptycznych. 1. Liczbę fiolek do rekonstytucji należy określić na podstawie masy ciała pacjenta oraz zalecanego dawkowania: 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. Masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg mc.) = dawka dla pacjenta (w mg). Dawka dla pacjenta (w mg) podzielona przez 100 mg/fiolka = liczba fiolek do rekonstytucji. Jeśli liczba fiolek zawiera ułamek, należy zaokrąglić ją w górę do najbliższej liczby całkowitej.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przykład: masa ciała pacjenta (16 kg) × dawka (20 mg/kg mc.) = dawka dla pacjenta (320 mg). 320 mg podzielone przez 100 mg/fiolkę = 3,2 fiolki – należy użyć 4 fiolki. Przykład: masa ciała pacjenta (16 kg) × dawka (40 mg/kg mc.) = dawka dla pacjenta (640 mg). 640 mg podzielone przez 100 mg/fiolkę = 6,4 fiolki – należy użyć 7 fiolek. 2. Wyjąć liczbę fiolek potrzebną do wykonania infuzji z lodówki i odstawić na około 30 minut do osiągnięcia temperatury pokojowej. 3. Zawartość każdej fiolki należy rekonstytuować poprzez powolne wstrzyknięcie do każdej z nich 10,0 ml wody do wstrzykiwań (ang. water for injections , WFI). Z każdej fiolki zostanie uzyskane stężenie 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Należy unikać kierowania silnego strumienia wody do wstrzykiwań na proszek, a także unikać spieniania. W tym celu należy powoli, kroplami dodawać wodę do wstrzykiwań po wewnętrznej ściance fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Każdą fiolkę należy delikatnie przechylać i obracać, aby rozpuścić liofilizowany proszek. Fiolek nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. 4. Należy sprawdzić fiolki z rekonstytuowaną zawartością pod kątem obecności cząstek stałych i zmian barwy. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych lub zmian barwy roztworu podczas kontroli wzrokowej, nie należy używać rekonstytuowanego produktu leczniczego. Należy poczekać na rozpuszczenie roztworu. Rozcieńczenie 5. Rekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć w 5% wodnym roztworze glukozy do ostatecznego stężenia od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. W Tabeli 6 podano zalecaną całkowitą objętość roztworu do infuzji w przeliczeniu na masę ciała pacjenta. 6. Należy powoli pobrać do strzykawki objętość rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki (obliczoną w przeliczeniu na masę ciała pacjenta). 7. Rekonstytuowany roztwór należy powoli dodawać bezpośrednio do 5% roztworu glukozy. Należy unikać spieniania czy wstrząsania workiem infuzyjnym.

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy dopuścić do wprowadzenia powietrza do worka infuzyjnego. 8. Delikatnie odwrócić lub masować worek infuzyjny, aby wymieszać jego zawartość. Nie wstrząsać. 9. Aby uniknąć dostania się cząstek stałych, przypadkowo wprowadzonych podczas przygotowywania infuzji dożylnej, zaleca się podawanie produktu leczniczego Nexviadyme przez wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 μm i niskiej zdolności wiązania białek. Po zakończeniu infuzji zestaw infuzyjny należy przepłukać 5% wodnym roztworem glukozy. 10. Produktu leczniczego Nexviadyme nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi w tym sam zestawie infuzyjnym. Tabela 6: Przewidywane objętości roztworu do infuzji dożylnej produktu leczniczego Nexviadyme w dawkach 20 i 40 mg/kg mc., w przeliczeniu na masę ciała pacjenta

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Całkowita objętość infuzji dla dawki 20 mg/kg mc. (ml)	Całkowita objętość infuzji dla dawki 40 mg/kg mc. (ml)
od 1,25 do 5	50	50
od 5,1 do 10	50	100
od 10,1 do 20	100	200
od 20,1 do 30	150	300
od 30,1 do 35	200	400
od 35,1 do 50	250	500
od 50,1 do 60	300	600
od 60,1 do 100	500	1000
od 100,1 do 120	600	1200
od 120,1 do 140	700	1400
od 140,1 do 160	800	1600
od 160,1 do 180	900	1800
od 180,1 do 200	1000	2000

CHPL leku Nexviadyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pombiliti 105 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 105 mg cipaglukozydazy alfa. Po rekonstytucji każdej fiolki (patrz punkt 6.6) skoncentrowany roztwór zawiera 15 mg cipaglukozydazy alfa* na mL. *Ludzka kwaśna α-glukozydaza z bis-fosforylowanymi N-glikanami (bis-M6P) jest wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary cells, CHO) przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 10,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu) Biały do lekko żółtawego, liofilizowany proszek

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pombiliti (cipaglukozydaza alfa) jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej w skojarzeniu ze stabilizatorem enzymu miglustatem, w leczeniu osób dorosłych z późną postacią choroby Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy [GAA]).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Cipaglukozydazę alfa należy stosować w skojarzeniu z miglustatem 65 mg, kapsułki twarde. Z tego powodu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) miglustatu 65 mg w kapsułkach twardych przed przyjęciem cipaglukozydazy alfa w celu określenia liczby kapsułek (na podstawie masy ciała), czasu podania dawki i wymaganego okresu na czczo. Dawkowanie Zalecana dawka cipaglukozydazy alfa wynosi 20 mg/kg mc. co drugi tydzień. Infuzję produktu leczniczego Pombiliti należy rozpocząć 1 godzinę po przyjęciu kapsułek miglustatu. W przypadku opóźnienia infuzji podawanie infuzji należy rozpocząć nie później niż 3 godziny od przyjęcia miglustatu. Rysunek 1. Harmonogram dawkowania

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

* Infuzję produktu leczniczego cipaglukozydazy alfa należy rozpocząć 1 godzinę po przyjęciu kapsułek miglustatu. W przypadku opóźnienia infuzji, podawanie infuzji należy rozpocząć nie później niż 3 godziny od przyjęcia miglustatu. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna być rutynowo oceniana na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub niedopuszczalnego ryzyka dla bezpieczeństwa należy rozważyć odstawienie cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem, patrz punkt 4.4. Należy kontynuować lub przerwać stosowanie obu produktów leczniczych. Pacjenci przechodzący z innej enzymatycznej terapii zastępczej (ang. enzyme replacement therapy, ERT) Jeżeli pacjent przechodzi z innej terapii ERT na leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem, może rozpocząć leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem w kolejnym zaplanowanym terminie podania dawki (tj.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

po około 2 tygodniach od podania ostatniej dawki ERT). Pacjentów, którzy przeszli z innej terapii ERT na cipaglukozydazę alfa w skojarzeniu z miglustatem należy poinstruować, aby kontynuowali stosowanie wszelkiej premedykacji stosowanej w ramach poprzedniej terapii ERT, w celu zminimalizowania reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-associated reactions, IARs). W zależności od tolerancji, premedykacja może zostać zmodyfikowana, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli nie można rozpocząć infuzji cipaglukozydazy alfa w ciągu 3 godzin od doustnego podania miglustatu, należy zmienić termin leczenia cipaglukozydazą alfa i miglustatem na co najmniej 24 godziny po przyjęciu miglustatu. Jeśli zostanie pominiętą dawka zarówno cipaglukozydazy alfa jak i miglustatu, należy podać leki możliwie jak najszybciej.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. W przypadku podawania co drugi tydzień nie oczekuje się, aby zwiększone stężenie miglustatu w osoczu, wynikające z umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby, miało wyraźny wpływ na ekspozycję na cipaglukozydazę alfa i nie przewiduje się, aby miało wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cipaglukozydazy alfa w znaczący klinicznie sposób. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cipaglukozydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można zalecić określonego schematu dawkowania dla tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Cipaglukozydazę alfa należy podawać we wlewie dożylnym. Infuzja dawki 20 mg/kg mc. jest zazwyczaj podawana w ciągu 4 godzin, jeżeli jest ona dobrze tolerowana. Infuzję należy podawać stopniowo. Zaleca się podawanie infuzji z początkową szybkością 1 mg/kg mc./godz. Szybkość infuzji można stopniowo zwiększać o 2 mg/kg mc./godz. co około 30 minut, jeżeli nie wystąpią żadne oznaki IARs, do osiągnięcia maksymalnej szybkości infuzji 7 mg/kg mc./godz. Szybkość infuzji należy określić na postawie wcześniejszych doświadczeń pacjenta podczas infuzji.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

Można zmniejszyć szybkość podawania infuzji lub tymczasowo przerwać infuzję w przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IAR. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej, anafilaksji, poważnych lub ciężkich IAR należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Podawanie infuzji w domu Infuzję cipaglukozydazy alfa w domu można rozważyć u pacjentów tolerujących infuzje, i u których w ciągu kilku ostatnich miesięcy nie występowały umiarkowane lub ciężkie epizody IARs. Decyzję o podawaniu infuzji u pacjenta w domu podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Podczas oceny pacjenta pod kątem kwalifikacji do otrzymywania infuzji w domu należy uwzględnić choroby współistniejące pacjenta i jego zdolność do przestrzegania wymogów dotyczących podawania infuzji w domu.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: • U pacjenta nie może obecnie występować choroba współistniejąca, które w opinii lekarza może wpłynąć na zdolność pacjenta do tolerowania infuzji. • Pacjenta uznaje się za stabilnego pod względem medycznym. Przed rozpoczęciem podawania infuzji w domu należy poddać pacjenta kompleksowej ocenie. • Pacjent musi otrzymywać infuzje cipaglukozydazy alfa pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego przez kilka miesięcy w szpitalu lub w innym odpowiednim ośrodku opieki ambulatoryjnej. Udokumentowany schemat dobrze tolerowanych infuzji jest wstępnym warunkiem rozpoczęcia podawania infuzji w domu. • Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania warunków procedury podawania infuzji w domu. • Należy określić infrastrukturę, materiały i procedury dotyczące podawania infuzji w domu, w tym szkolenia, i udostępnić te ustalenia osobie należącej do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dawkowanie

Osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna być zawsze obecna podczas podawania infuzji w domu oraz przez określony czas po zakończeniu infuzji, w zależności od poziomu tolerancji pacjenta przed rozpoczęciem podawania infuzji w domu. Jeżeli podczas podawania infuzji w domu u pacjenta wystąpią działania niepożądane należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4). Może być konieczne podane kolejnych infuzji w szpitalu lub w odpowiednim ośrodku opieki ambulatoryjnej do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Nie wolno zmieniać dawki ani szybkości podawania infuzji bez konsultacji z odpowiedzialnym lekarzem. Rozpuszczony produkt przed rozcieńczeniem ma postać przejrzystego do opalizującego bezbarwnego do lekko żółtawego roztworu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, przy braku skuteczności ponownego podania leku, patrz punkty 4.4 i 4.8.  Przeciwwskazanie do stosowania miglustatu.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Anafilaksja i reakcje związane z wlewem U niektórych pacjentów wystąpiły poważne reakcje anafilaktyczne i IAR podczas infuzji cipaglukozydazy alfa i po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.8). Aby pomóc w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z IAR, które wystąpiły podczas wcześniejszej ERT można stosować premedykację doustnymi lekami przeciwhistaminowymi, lekami przeciwgorączkowymi i (lub) kortykosteroidami. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji, tymczasowe przerwanie infuzji, leczenie objawowe doustnymi lekami przeciwhistaminowymi lub lekami przeciwgorączkowymi, a także zastosowanie odpowiednich środków resuscytacyjnych w celu kontrolowania ciężkich IARs.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Specjalne środki ostrozności

Łagodne do umiarkowanych i przejściowe IAR mogą być odpowiednio kontrolowane przez zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie infuzji; zastosowanie leczenia lub zaprzestanie stosowania cipaglukozydazy alfa może nie być wymagane. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub ciężkich reakcji alergicznych infuzję należy natychmiast wstrzymać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych w zakresie leczenia nagłych reakcji anafilaktycznych, a sprzęt do resuscytacji krążeniowo-oddechowej powinien być łatwo dostępny. Należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podawaniem cipaglukozydazy alfa po wystąpieniu anafilaksji lub ciężkiej reakcji alergicznej oraz zapewnić odpowiednie środki resuscytacyjne, jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym podaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpi anafilaksja lub ciężkie reakcje alergiczne w warunkach domowych, a pacjent kontynuuje terapię, następną infuzję należy podać w ośrodku klinicznym posiadającym odpowiedni sprzęt umożliwiający podjęcie odpowiednich działań w stanie nagłego zagrożenia zdrowia. Ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej u podatnych pacjentów Pacjenci z ostrą chorobą układu oddechowego lub zaburzoną czynnością serca i (lub) układu oddechowego mogą być narażeni na poważne zaostrzenie choroby serca lub układu oddechowego podczas infuzji. W trakcie infuzji cipaglukozydazy alfa odpowiednie wsparcie medyczne i środki monitorujące powinny być łatwo dostępne. Reakcje związane z kompleksem immunologicznym Zgłaszano reakcje związane z kompleksem immunologicznym u pacjentów z wysokim mianem przeciwciał IgG, u których stosowano inne ERT, w tym ciężkie reakcje skórne i zespół nerczycowy. Nie można wykluczyć potencjalnego efektu klasy.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowych reakcji związanych z kompleksem immunologicznym podczas przyjmowania cipaglukozydazy alfa z miglustatem. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z kompleksem immunologicznym należy rozważyć przerwanie podawania cipaglukozydazy alfa i rozpocząć odpowiednie leczenie. U każdego pacjenta należy ponownie rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podaniem cipaglukozydazy alfa po wystąpieniu reakcji związanej z kompleksem immunologicznym. Sód Ten produkt leczniczy zawiera 10,5 mg sodu na fiolkę. Odpowiada to 0,52% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych ze zastosowaniem cipaglukozydazy alfa lub ze stosowaniem cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem. Ponieważ cipaglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, jest mało prawdopodobne, aby była podatna na interakcje zależne od cytochromu P450 lub P-gP z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u kobiet w okresie ciąży. Cipaglukozydaza alfa stosowana w monoterapii nie wykazuje toksycznego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach z zastosowaniem miglustatu w monoterapii, a także cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem, wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem w okresie ciąży.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat i cipaglukozydaza alfa przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie/wydzielanie cipaglukozydazy alfa do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu cipaglukozydaza alfa w skojarzeniu z miglustatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cipaglukozydazy alfa na płodność. Dane przedkliniczne nie ujawniły żadnych istotnych niekorzystnych wyników dla cipaglukozydazy alfa, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cipaglukozydaza alfa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ jako jej działania niepożądane zgłaszano zawroty głowy, niedociśnienie i senność. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub używania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn po otrzymaniu cipaglukozydazy alfa.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi, przypisywanymi wyłącznie cipaglukozydazie alfa, były dreszcze (4,0%), zawroty głowy (2,6%), zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca (2,0%), senność (2,0%), dyskomfort w klatce piersiowej (1,3%), kaszel (1,3%), obrzęk w miejscu infuzji (1,3%) i ból (1,3%). Zgłaszane ciężkie reakcje niepożądane, przypisywane wyłącznie z cipaglukozydazie alfa, obejmowały pokrzywkę (2,0%), anafilaksję (1,3%), gorączkę (0,7%), stan przedomdleniowy (0,7%), duszność (0,7%), obrzęk gardła (0,7%), świszczący oddech (0,7%) i niedociśnienie (0,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocenę działań niepożądanych przeprowadzono na podstawie informacji uzyskanych od uczestników leczonych cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem z połączonej analizy bezpieczeństwa, przeprowadzonej na podstawie danych z 3 badań klinicznych. Łączny średni czas ekspozycji wynosił 17,2 miesiąca.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA w Tabeli 1. Odpowiednie kategorie częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych w badaniach klinicznych z udziałem uczestników leczonych cipaglukozydazą alfa

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowany termin)
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcja anafilaktyczna‡1
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Bóle głowy
Często	Zawroty głowy*, drżenie, senność*, zaburzenia smaku

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowany termin)
	Niezbyt często	Zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia*,migrena4, parestezja*, stan przedomdleniowy*
Zaburzenia serca	Często	Tachycardia6
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca*
Niezbyt często	Niedociśnienie, bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często	Duszność, kaszel*
Niezbyt często	Astma, dyskomfort w jamie ustnej i gardle*, obrzęk gardła*, świszczący oddech*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, ból brzucha7, wzdęcia zoddawaniem gazów, rozdęcie brzucha, wymioty
Niezbyt często	Dyspepsja*, ból przełyku*, skurcz przełyku, dyskomfort w jamie ustnej*, ból w jamieustnej, obrzęk języka*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Pokrzywka3, wysypka2, świąd, nadmierna potliwość
Niezbyt często	Przebarwienie skóry, obrzęk skóry;*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Skurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni
Niezbyt często	Bóle stawów, ból w okolicy lędźwiowej,zmęczenie mięśni, sztywność mięśniowo- szkieletowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie, gorączka, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej*, obrzęk w miejscuinfuzji*, ból*
Niezbyt często	Astenia, ból twarzy, ból w miejscu infuzji*,złe samopoczucie*, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Podwyższone ciśnienie krwi5
Niezbyt często	Wahania temperatury ciała*, zmniejszenie liczby limfocytów
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Otarcia skóry*

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

* Zgłaszane tylko w przypadku cipaglukozydazy alfa ‡ Patrz niżej „Reakcje związane z wlewem”. 1. Anafilaksja, reakcja anafilaktyczna i reakcja anafilaktoidalna są skategoryzowane jako anafilaksja. 2. Wysypka i wysypka rumieniowata są skategoryzowane jako wysypka. 3. Pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i pokrzywka fizykalna są skategoryzowane jako pokrzywka. 4. Migrena i migrena z aurą są skategoryzowane jako migrena. 5. Nadciśnienie ciśnienie tętnicze i podwyższone ciśnienie krwi są skategoryzowane jako podwyższone ciśnienie krwi. 6. Tachykardia i częstoskurcz zatokowy są skategoryzowane jako częstoskurcz. 7. Ból brzucha, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu są skategoryzowane jako ból brzucha. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem (IARs) W badaniu fazy III zgłoszono następujące przypadki IARs podczas infuzji cipaglukozydazy alfa lub w ciągu 2 godzin po zakończeniu infuzji: rozdęcie brzucha, dreszcze, gorączka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, duszność, świąd, wysypka i zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

Podczas badania fazy III u 0,7% pacjentów otrzymujących cipaglukozydazę alfa i miglustat wystąpiła ciężka reakcja niepożądana w postaci anafilaksji (charakteryzującej się uogólnionym świądem, dusznością i niedociśnieniem). 1,3% pacjentów otrzymujących cipaglukozydazę alfa i miglustat przerwało leczenie z powodu IARs (anafilaksja i dreszcze). Większość IARs miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i przejściowy charakter. Immunogenność W badaniu fazy 3 odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność swoistych przeciwciał anty-rhGAA i wykrywalnym mianem, którzy nie byli wcześniej leczeni ERT, a którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa, wzrósł z 0% w punkcie wyjściowym do 87,5% podczas ostatniej wizyty w ramach badania; odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność swoistych przeciwciał anty-rhGAA i wykrywalnym mianem, którzy byli wcześniej leczeni ERT, pozostał stabilny u uczestników leczonych cipaglukozydazą alfa (od 83,1% w punkcie wyjściowym do 74,1% podczas ostatniej wizyty w ramach badania).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów wcześniej leczonych ERT i uczestników wcześniej nieleczonych ERT, którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa, stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibodies, Nabs). Częstość występowania przeciwciał neutralizujących, hamujących aktywność enzymów, była podobna u uczestników leczonych cipaglukozydazą alfa i alglukozydazą alfa. U uczestników, u których wystąpiła IAR, wykonano badanie na obecność przeciwciał IgE (immunoglobulina E) przeciwko rhGAA po wystąpieniu IAR; nie stwierdzono jednak wyraźnego trendu w odniesieniu do wystąpienia IAR w przypadku występowania przeciwciał IgE przeciwko rhGAA lub całkowitych przeciwciał anty-rhGAA. Generalnie, nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy immunogennością a bezpieczeństwem stosowania, farmakokinetyką lub farmakodynamiką.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Działania niepożądane

Pacjentów należy jednak monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowych reakcji związanych z kompleksem immunologicznym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie badano dawek większych niż 20 mg/kg masy ciała i brak doświadczenia z przypadkowym przedawkowaniem, które umożliwiłoby uzyskanie informacji na temat leczenia przedawkowania. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty mające wpływ na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB23 Mechanizm działania Choroba Pompego jest spowodowana niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy (ang. acid-alpha-glucosidase, GAA), która rozkłada glikogen do glukozy w lizosomie. Zadaniem cipaglukozydazy alfa jest zastąpienia nieobecnego lub uszkodzonego enzymu endogennego. Cipaglukozydaza alfa jest stabilizowana przez miglustat, co minimalizuje utratę aktywności we krwi podczas infuzji tego hydrolitycznego enzymu swoistego dla glikogenu, wzbogaconego N-glikanami bis-M6P w celu uzyskania wiązania receptora mannozo-6-fosforanu (CI-MPR) o wysokim powinowactwie. Po utworzeniu wiązania jest ona internalizowana w lizosomie, w którym ulega rozszczepieniu proteolitycznemu i przycięciu N-glikanów, co jest wymagane do uzyskania najbardziej dojrzałej i aktywnej postaci enzymu GAA.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cipaglukozydaza alfa powoduje następnie działanie enzymatyczne, rozszczepiając glikogen i obniżając stężenie glikogenu w mięśniach oraz zmniejszając uszkodzenia tkanki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono trwające 52 tygodnie, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, z udziałem dorosłych uczestników (≥ 18 lat), u których rozpoznano chorobę Pompego. Uczestnicy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej cipaglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg w skojarzeniu z miglustatem w dawce 195 mg lub 260 mg, w zależności od masy ciała uczestnika, lub alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg w skojarzeniu z placebo co drugi tydzień przez 52 tygodnie.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja do oceny skuteczności obejmowała łącznie 122 uczestników, spośród których 95 uczestników otrzymywało wcześniej ERT z alglukozydazą alfa (uczestnicy wcześniej leczeni ERT), a 27 uczestników nie było wcześniej leczonych ERT. Dane demograficzne, wyjściowa wartość uzyskana w teście 6-minutowego marszu (ang. 6-Minute Walk Distance, 6MWD) oraz procentowa przewidywana wartość natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) były zasadniczo podobne w 2 grupach leczenia (patrz Tabela 2). Ponad dwie trzecie (67%) uczestników leczonych ERT otrzymywało leczenie ERT przez ponad 5 lat przed włączeniem do badania fazy III (średnio 7,4 roku). Tabela 2: Dane demograficzne i charakterystyka uczestników w punkcie wyjściowym

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka w punkcie wyjściowym	Cipaglukozydaza alfa w skojarzeniu z miglustatemn = 85	Alglukozydaza alfa w skojarzeniuz placebo n = 37
Wiek w chwili wyrażenia świadomej zgody (w latach), średnia (SD)	47,6 (13,3)	45,4 (13,4)
Płeć męska, (n %)	36 (42,4)	19 (51,4)
Masa ciała (kg), średnia (SD)	72,8 (14,7)	79,4 (25,0)
Wcześniejsze leczenie ERT, n, (%)	65 (76,5)	30 (81,1)
Wiek w chwili przyjęcia pierwszej dawki ERT (lata), średnia (SD)	40,8 (12,7)	38,7 (15,1)
6MWD (m), średnia (SD)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
% wartość FVC w pozycji siedzącej, średnia (SD)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

6MWD: test 6-minutowego marszu; ERT: enzymatyczna terapia zastępcza; FVC: procentowa przewidywana natężona pojemność życiowa w pozycji siedzącej; SD: odchylenie standardowe Kluczowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenę 6MWD (pierwszorzędowy punkt końcowy) i procentową przewidywaną wartość FVC w pozycji siedzącej. Główne punkty końcowe farmakodynamiki obejmowały kinazę kreatynową (CK) i tetrasacharydy glukozowe w moczu (Hex- 4). Funkcje motoryczne Test 6-minutowego marszu (6MWD) po 52 tygodniach Wszyscy uczestnicy (wcześniej leczeni i nieleczeni ERT) leczeni cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem osiągnęli średnią poprawę w pokonanej odległości w teście marszu, która wyniosła 20,0 metrów w stosunku do punktu wyjściowego, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa, którzy pokonali średnio 8,3 metra, co oznacza, że wynik leczenia cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem wynosi 11,7 m (95% CI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabela 3).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy wcześniej leczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 65), wykazywali średnią poprawę długości marszu w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie 15,9 metra, w porównaniu ze średnią wartością 1,0 metra dla alglukozydazy alfa-placebo w skojarzeniu z placebo (n = 30), co wskazuje, że wynik leczenia cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem wynosi 14,9 metra (95% CI [1,2; 28,6]).. Uczestnicy wcześniej nieleczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 20), wykazywali średnią poprawę długości marszu w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie 28,5 metra, w porównaniu ze średnią wartością 52,7 metra dla alglukozydazy alfa w skojarzeniu z placebo (n = 7), co wskazuje na wpływ leczenia cipaglukozydazą alfa/miglustatem na poziomie -24,2 metra 95% CI (-60,0; 11,7). Tabela 3: Podsumowanie testu 6MWD dla wszystkich uczestników po 52 tygodniach

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

6MWD (w metrach)	Cipaglukozydaza alfa w skojarzeniuz miglustatem	Alglukozydaza alfaw skojarzeniu z placebo
Punkt wyjściowy
n	n = 85	n = 37
Średnia (SD)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
Mediana	359,5	365,5
Zmiana w tygodniu 52, w
stosunku do wartości
wyjściowej
n	n = 85	n = 37
Średnia (SD)	20,0 (3,5)	8,3 (5,3)
(95% CI)	(13,1; 26,9)	(-2,2; 18,8)
Zmiana w tygodniu 52
Różnica między średnimi (SE)	11,7 (6,4)
(95% CI)	(-1,0; 24,4)
2-stronna wartość p	p = 0,07*

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; Diff.: różnica; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy Dane zgłaszane w oparciu o mieszany model analizy powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z rzeczywistym punktem czasowym oceny (populacja ITT-OBS), z wyłączeniem wartości odstających w populacji ITT. * Główny punkt końcowy nie osiągnął nadrzędności. Czynność płuc Przewidywana wartość procentowa FVC w pozycji siedzącej po 52 tygodniach Wszyscy uczestnicy (wcześniej leczeni i nieleczeni ERT), którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem, wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -1,4%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa i placebo, dla których wartość ta wynosiła -3,7%, co wskazuje na wynik leczenia cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem na poziomie 2,3% (95% CI [0,2; 4,4]) (Tabela 4).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy wcześniej leczeni ERT, którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 65), wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -0,2%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa w skojarzeniu z placebo (n = 30), dla których wartość ta wynosiła -3,8%, co wskazuje na wynik leczenia cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem na poziomie 3,6% (95% CI [1,3; 5,9]). Uczestnicy nieleczeni wcześniej ERT, którzy otrzymali leczenie cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem (n = 20), wykazywali średnią zmianę FVC w stosunku do punktu wyjściowego na poziomie -5,2%, w porównaniu z uczestnikami leczonymi alglukozydazą alfa i placebo (n = 7), dla których wartość ta wynosiła -2,4%, co wskazuje na podobne wartości pogorszenia z różnicą -2,8% i 95% CI (7,8; 2,3). Tabela 4: Podsumowanie procentowej przewidywanej wartości FVC u wszystkich uczestników po 52 tygodniach

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewidywana wartość procentowa FVCw pozycji siedzącej	Cipaglukozydaza alfaw skojarzeniu z miglustatem	Alglukozydaza alfaw skojarzeniu z placebo
Punkt wyjściowy
n	n = 85	n = 37
Średnia (SD)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)
Mediana	70,0	71,0
Zmiana w tygodniu 52, w
stosunku do wartości
wyjściowej
n	n = 85	n = 37
Średnia (SD)	-1,4 (0,6)	-3,7 (0,9)
(95% CI)	(-2,5; -0,3)	(-5,4; -2,0)
Zmiana w tygodniu 52
Różnica między średnimi
(SE)	2,3 (1,1)
(95% CI)	(0,2; 4,4)

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; Diff.: różnica; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy Dane zgłaszane w oparciu o mieszany model analizy powtarzanych pomiarów (MMRM) z rzeczywistym punktem czasowym oceny (populacja ITT-OBS), z wyłączeniem wartości odstających w populacji ITT. Drugorzędowe punkty końcowe Zaobserwowane wyniki w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych potwierdzały wnioski wyciągnięte na podstawie testu 6-minutowego marszu oraz % wartości FVC w pozycji siedzącej . Uczestnicy, którzy byli leczeni cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu ze stabilizatorem enzymu miglustatem co dwa tygodnie wykazywali średnie zmniejszenie aktywności CK na poziomie -22,4% w porównaniu ze średnim zwiększeniem o +15,6% u uczestników leczonych alglukozydazą alfa i placebo oraz średnie zmniejszenie stężenia Hex-4 na poziomie -31,5% w porównaniu ze średnim zwiększeniem o +11,0% u uczestników, którzy byli leczeni alglukozydazą alfa i placebo po 52 tygodniach.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego cipaglukozydaza alfa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby spichrzeniowej glikogenu typu II (choroby Pompego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cipaglukozydazę alfa oceniano w skojarzeniu z miglustatem i w monoterapii u 11 chodzących pacjentów leczonych wcześniej ERT z LOPD. Najwyższe stężenie osiągała pod koniec 4-godzinnego wlewu dożylnego, a jej stężenie obniżało się dwufazowo do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu. Tabela 5: Podsumowanie farmakokinetyczne w dawce klinicznej

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	Cipaglukozydaza alfa w dawce 20 mg/kg mc.w skojarzeniu z miglustatem w dawce 260 mg	Cipaglukozydaza alfa 20 mg/kg mc.
Cmax (mcg/ml)	345 (18,5)	325 (13,5)
AUC0-∞ (mcg*h/mL)	1812 (20,8)	1410 (15,9)

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞ = obszar pod krzywą od czasu 0 do nieskończoności; C max = maksymalne stężenie w osoczu Dystrybucja Nie oczekuje się, że cipaglukozydaza alfa będzie się wiązać z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji cipaglukozydazy alfa wynosiła od 2,0 do 4,7 L. Okres półtrwania dystrybucji wydłużył się o 48% po zastosowaniu zarówno cipaglukozydazy alfa, jak i po zastosowaniu miglustatu. Odpowiednio, klirens osocza zmniejszył się o 27%. Po podaniu pojedynczej dawki miglustatu 260 mg w skojarzeniu z cipaglukozydazą alfa 20 mg/kg mc. na czczo osobom dorosłym z chorobą Pompego w badaniu fazy 1/2 częściowa wartość AUC tmax-24 h dla całkowitego białka GAA (czas maksymalnego stężenia od zakończenia infuzji do 24 godzin od rozpoczęcia infuzji) wzrosła o 44% w porównaniu z cipaglukozydazą alfa 20 mg/kg mc. w monoterapii. Cipaglukozydaza alfa nie przenika przez barierę krew-mózg. Eliminacja Cipaglukozydaza alfa jest eliminowana głównie przez wątrobę w drodze hydrolizy proteolitycznej.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania końcowej eliminacji dla cipaglukozydazy alfa wynosił od 1,6 do 2,6 godzin. Szczególne grupy pacjentów Płeć, osoby w podeszłym wieku i pochodzenie rasowe/etniczne Na podstawie zbiorczej analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć, wiek (18 do 74 lat) i pochodzenie rasowe/etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na cipaglukozydazę alfa w skojarzeniu z miglustatem. Z łącznej liczby pacjentów leczonych cipaglukozydazą alfa w skojarzeniu z miglustatem w badaniach klinicznych dotyczących LOPD 17 (11%) było w wieku 65 do 74 lat i żaden z pacjentów nie był w wieku powyżej 75 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniano farmakokinetyki cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań ze stosowaniem cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem u uczestników z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na właściwości cipaglukozydazy alfa.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące stosowania cipaglukozydazy alfa, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, farmakologii, badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i mutagenności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa Stosowanie cipaglukozydazy alfa w skojarzeniu z miglustatem nie wywierało wpływu na spermatogenezę u szczurów. W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego w segmencie II nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zdarzeń u ciężarnych samic szczurów ani u ich potomstwa do marginesu ekspozycji na poziomie odpowiednio 15,5-krotności i 3,4-krotności dla cipaglukozydazy alfa i miglustatu na podstawie ekspozycji AUC w osoczu.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak u królików, którym podano miglustat lub leczenie skojarzone (cipaglukozydazę alfa w skojarzeniu z miglustatem), zaobserwowano wpływ na matkę w postaci obniżonego spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. Odsetek wad układu sercowo- naczyniowego oraz zmian w jego obrębie nie zwiększył się w grupach otrzymujących cipaglukozydazę alfa bez miglustatu, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wyniki te wskazują, że skojarzenie cipaglukozydazy alfa z miglustatem spowodowało zwiększenie występowania wad sercowo-naczyniowych (zarośnięcie zastawki pnia płucnego, wada przegrody komorowej i rozszerzony łuk aorty) u królików, gdy było stosowane odpowiednio w dawkach stanowiących 8,8- krotność i 4,8-krotność MRHD (na podstawie mg/kg) lub odpowiednio 12,1-krotność i 4,8-krotność, odpowiednio na podstawie AUC w osoczu po jednorazowej ekspozycji, lub wynoszących 84 i 18,5 na postawie łącznej ekspozycji dla odpowiadających schematów dawkowania u ludzi i zwierząt.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów w segmencie III ciężarnym samicom podawano cipaglukozydazę alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z miglustatem. Obserwowano przypadki śmierci matki i młodych po podaniu skojarzenia cipaglukozydazy alfa i miglustatu, a śmiertelność młodych zwiększała się również po podaniu cipaglukozydazy alfa w monoterapii. Nie było NOAEL dla skojarzenia w marginesach ekspozycji odpowiednio do 15,5-krotności i 3,4-krotności dla cipaglukozydazy alfa i miglustatu na podstawie ekspozycji AUC w osoczu. Ocena mleka u szczurów z grupy leczenia skojarzonego wykazała przenikanie miglustatu i cipaglukozydazy alfa do mleka szczurów. Trzy godziny po podaniu dawki stosunek ekspozycji na cipaglukozydazę alfa w mleku szczurów do osocza wynosił 0,038.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian dwuwodny (E331) Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Mannitol (E421) Polisorbat 80 (E433) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty pojemnik 3 lata Produkt leczniczy po rekonstytucji Po rekonstytucji wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast do rozcieńczenia, przestrzeganie czasu i warunków przechowywania przed rozcieńczeniem stanowi odpowiedzialność użytkownika i na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu po rekonstytucji wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność w stężeniachod 0,5 mg/mL i 4 mg/mL przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, oraz przez następne 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) w celu uwzględnienia czasu infuzji. Stosowanie technik aseptycznych Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania podczas użycia. Czas ten na ogół nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C–8°C, a następnie 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) w celu uwzględnienia czasu trwania infuzji. Nie zamrażać fiolki z rozpuszczoną zawartością lub rozcieńczonego roztworu cipaglukozydazy alfa w worku infuzyjnym. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 105 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w fiolce o pojemności 20 mL z przezroczystego borokrzemowego szkła typu I, zamkniętej gumowym korkiem 20 mm z chlorobutylu, z aluminiowym kapslem zabezpieczającym oraz zrywalnym wieczkiem. Opakowania zawierające 1, 10 i 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do infuzji Należy przestrzegać zasad aseptyki. Każda fiolka produktu leczniczego Pombiliti jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Obliczanie dawki Określenie liczby fiolek leku Pombiliti, które zostaną użyte do rekonstytucji w zależności od masy ciała pacjenta. 1.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (mg/kg) = dawka pacjenta (mg) 2. Dawka dla pacjenta (w mg) podzielona przez 105 (mg na fiolkę) = Liczba fiolek do rekonstytucji  Jeśli liczba fiolek zawiera ułamek, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej. Przykład: pacjent o masie ciała 65 kg otrzymujący dawkę 20 mg/kg mc.  Dawka dla pacjenta (mg): 65 kg x 20 mg/kg mc. = dawka całkowita 1300 mg  Liczba fiolek do odtworzenia: 1300 podzielone przez 105 mg na fiolkę = 12,38 fiolki. Liczbę tę należy zaokrąglić w górę do 13 fiolek.  Usunąć 7,0 ml z każdej z pierwszych 12 fiolek; 0,38 fiolki x 7,0 ml = 2,66 ml zaokrąglone do 2,7 ml z 13. fiolki. Elementy potrzebne do rekonstytucji i rozcieńczenia  Fiolki z lekiem Pombiliti 105 mg  Sterylna woda do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej od 20°C do 25°C  Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej od 20°C do 25°C Uwaga: Wybierz rozmiar worka na podstawie masy ciała pacjenta.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

 Igła o średnicy 18 G lub mniejszej Czynności przed rekonstytucją  Fiolki z lekiem Pombiliti należy wyjąć z lodówki (2°C do 8°C) i poczekać do osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (tj. około 30 minut w temperaturze od 20°C do 25°C).  Nie używać, jeśli liofilizowany proszek jest przebarwiony lub jeśli zamknięcie jest uszkodzone, lub przycisk uszczelniający został usunięty. Rekonstytucja liofilizowanego proszku 1. Przeprowadzić rekonstytucję zawartości każdej fiolki, powoli dodając 7,2 mL jałowej wody do wstrzykiwań, kroplami wzdłuż boku fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Unikać gwałtownego wstrzykiwania sterylnej wody do wstrzykiwań na liofilizowany proszek i unikać powstawania piany. 2. Delikatnie przechylać i obracać każdą fiolkę, aby rozpuścić proszek. Nie odwracać, nie wirować ani nie wstrząsać. Rekonstytucja liofilizowanego proszku zazwyczaj zajmuje 2 minuty. 3.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

Sprawdzić fiolki z rozpuszczoną zawartością pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Zawartość po rekonstytucji ma postać przejrzystego do opalizującego, bezbarwnego do lekko żółtawego roztworu, wolnego od ciał obcych i praktycznie wolnego od białych do półprzezroczystych cząstek. W przypadku zaobserwowania podczas kontroli ciała obcego lub jeśli roztwór jest przebarwiony, nie należy go używać. 4. Powtórzyć powyższe kroki dla wszystkich fiolek wymaganych do rozcieńczenia. Rozcieńczenie i przygotowanie worka infuzyjnego 1. Wybrać worek infuzyjny ( iv .) o wystarczającej objętości do uzyskania docelowego zakresu stężeń od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml dla rozcieńczonego roztworu cipaglukozydazy alfa do wlewu dożylnego. 2. Usunąć przestrzeń powietrzną wewnątrz worka infuzyjnego. Usunąć równe ilości roztworu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu, które zostaną zastąpione całkowitą objętością (mL) odtworzonej cipaglukozydazy alfa. 3.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

Objętość po rekonstytucji pozwala na dokładne pobranie 7,0 mL (równe 105 mg) z każdej fiolki. Za pomocą strzykawki o średnicy igły nie większej niż 18 G powoli pobrać rozpuszczony roztwór z fiolki, w tym mniej niż 7,0 mL dla części fiolki, do momentu uzyskania dawki określonej dla pacjenta. Unikać powstawania piany w strzykawce. Wyrzucić wszelkie pozostałości rozpuszczonego roztworu w ostatniej fiolce. 4. Powoli wstrzykiwać rozpuszczony roztwór cipaglukozydazy alfa bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do worka do wstrzykiwań. Nie dodawać bezpośrednio do przestrzeni powietrznej, która może pozostać w worku infuzyjnym. 5. Delikatnie obracać lub masować worek w celu wymieszania rozcieńczonego roztworu. Nie wstrząsać ani nie mieszać nadmiernie zawartości worka infuzyjnego. Nie używać poczty pneumatycznej do transportu worka infuzyjnego.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór do infuzji należy podawać możliwie jak najszybciej po przygotowaniu rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej (patrz punkt 4.2). Przygotowanie do podania Jeśli nie jest możliwe rozpoczęcie infuzji po rozcieńczeniu, rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Przechowywanie w temperaturze pokojowej nie jest zalecane (patrz warunki przechowywania w celu zachowania stabilności). Nie zamrażać i nie wstrząsać. Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) z worka infuzyjnego zawierającego rozcieńczoną cipaglukozydazę alfa jest podawany za pomocą pompy infuzyjnej. Przed infuzją należy sprawdzić worek infuzyjny pod kątem spienienia i w przypadku obecności piany należy poczekać aż piana zniknie. Unikać potrząsania i manipulowania workiem infuzyjnym, aby zapobiec spienieniu. Zestaw do podawania dożylnego należy stosować z wbudowanym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrona i niskiej zdolności wiązania białek.

CHPL leku Pombiliti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 105 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zablokowania linii dożylnej podczas infuzji należy wymienić filtr. Inne produkty lecznicze nie powinny być podawane w tej samej linii dożylnej co rozcieńczony roztwór cipaglukozydazy alfa. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca		Częstoskurcz*,sinica*
Zaburzenia naczyniowe		Zaczerwienienie*, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność*, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości		Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból stawów, ból pleców*

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i		Dyskomfort w
stany w miejscu podania	miejscu infuzji,
	pieczenie w miejscu
	infuzji, obrzęk w
	miejscu infuzji,
	jałowy ropień w
	miejscu infuzji,
	dyskomfort w klatce
	piersiowej*,
	gorączka, dreszcze,
	zmęczenie

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.