CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneUsunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Seebri Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Seebri Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Seebri Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Seebri Breezhaler zawiera: CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik Nasadka kapsułkę Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa inhalatora Blister Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczneCo oznacza kaszel po inhalacji? Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Seebri Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Seebri Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ultibro Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ultibro Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ultibro Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ultibro Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ultibro Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościPo rozpoczęciu leczenia produktem Ultibro Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ultibro Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeJeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNależy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNa podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ultibro Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęStosowanie produktu Ultibro Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDo innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDziałanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ultibro Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ultibro Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneGłównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ultibro Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ultibro Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneNajwiększe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneMaksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDo czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneWartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Różnice pomiędzy grupami | Dzień 1 | Tydzień 26 | | Ultibro Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – glikopironium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ultibro Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 – 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009), a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo 64 tygodniach, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ultibro Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ultibro Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ultibro Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ultibro Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Ultibro Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ultibro Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ultibro Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Ultibro Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneStosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ultibro Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneW pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultibro Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ultibro Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów – 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneUtlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneJest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetycznejest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ultibro Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneObserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneIndakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGrupa etniczna Ultibro Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ultibro Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieIndakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ultibro Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDo działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6×1, 10×1, 12×1, 30×1 lub 90×1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneOpakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24×1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10×1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6×1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ultibro Breezhaler. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneJeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Ultibro Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Ultibro Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Ultibro Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Ultibro Breezhaler zawiera: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznekapsułkę Nasadka CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Blister Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Ultibro Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania w inhalatorze Komora na Ustnik CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sialanar 320 mikrogramów/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 400 mikrogramów bromku glikopironium, co odpowiada 320 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Leczenie objawowe ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Sialanar powinni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami neurologicznymi. Dawkowanie Ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczy Sialanar zaleca się do krótkotrwałego, okresowego stosowania (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat W przypadku glikopironium schemat dawkowania ustalany jest na podstawie masy ciała dziecka. Początkowo dawka wynosi około 12,8 mikrogramów/kg mc. (co odpowiada dawce 16 mikrogramów/kg mc. bromku glikopironium) trzy razy na dobę, a następnie jest zwiększana co 7 dni zgodnie z dawkowaniem podanym poniżej w tabeli 1. Proces ustalania dawki należy kontynuować do czasu zrównoważenia stosunku skuteczności produktu do działań niepożądanych, w razie potrzeby zwiększając lub zmniejszając dawkę, aż do osiągnięcia maksymalnej indywidualnej dawki glikopironium wynoszącej 64 mikrogramy/kg masy ciała lub 6 ml (1,9 mg glikopironium, co odpowiada 2,4 mg bromku glikopironium) trzy razy na dobę, w zależności od tego, która z nich jest mniejsza. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml DawkowanieProces ustalania dawki należy prowadzić w porozumieniu z opiekunem w celu oceny zarówno skuteczności, jak i działań niepożądanych, do czasu uzyskania dopuszczalnej dawki podtrzymującej. Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę konieczną do kontrolowania objawów. Przed podaniem leku opiekun powinien sprawdzić objętość dawki w strzykawce. Maksymalna objętość największej dawki wynosi 6 ml. W przypadku wystąpienia znanego działania niepożądanego o charakterze antycholinergicznym podczas zwiększania dawki należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, niższej wielkości, a działanie niepożądane monitorować (patrz punkt 4.4). Jeśli objawy nie ustąpią, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia zaparcia, zatrzymania moczu lub zapalenia płuc (patrz punkt 4.8) należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane, co należy uwzględnić podczas każdego dostosowywania dawki leku. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml DawkowaniePo zakończeniu procesu ustalania dawki u dziecka należy obserwować przebieg ślinotoku w porozumieniu z opiekunem w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące w celu oceny zmian skuteczności i (lub) tolerancji leczenia wraz z upływem czasu, a także odpowiednio dostosowywać dawkę. W tabeli 1 zamieszczono wartości dawek roztworu produktu leczniczego w ml podawanych w zależności od zakresu wartości masy ciała przy każdorazowym zwiększaniu dawki. Tabela 1. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie| Masa ciała | Dawka: poziom 1 | Dawka: poziom 2 | Dawka: poziom 3 | Dawka: poziom 4 | Dawka: poziom 5 | | Kg | (~12,8 µg/kg mc.) 1 | (~25,6 µg/kg mc.) 1 | (~38,4 µg/kg mc.) 1 | (~51,2 µg/kg mc.) 1 | (~64 µg/kg mc.) 1 | | ml | ml | ml | ml | ml | | 13-17 | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3* | | 18-22 | 0,8 | 1,6 | 2,4 | 3,2 | 4* | | 23-27 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* | | 28-32 | 1,2 | 2,4 | 3,6 | 4,8 | 6* | | 33-37 | 1,4 | 2,8 | 4,2 | 5,6 | 6* | | 38-42 | 1,6 | 3,2 | 4,8 | 6* | 6 | | 43-47 | 1,8 | 3,6 | 5,4 | 6* | 6 | | ≥48 | 2 | 4 | 6* | 6 | 6 |
CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc. * Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała. Szczególne grupy pacjentów Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bromku glikopironium u dzieci od narodzin do wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Dorośli Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania glikopironium u osób dorosłych z patologicznym zaburzeniem wydzielania śliny. Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. W przypadku osób w podeszłym wieku produkt leczniczy cechują wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszony klirens. Istnieją również ograniczone dane na poparcie skuteczności produktu podczas krótkotrwałego stosowania. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml DawkowanieW związku z tym produktu leczniczego Sialanar nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie glikopironium z krążenia ogólnego zachodzi głównie przez nerki, w związku z tym nie uważa się, aby zaburzenia czynności wątroby powodowały istotny klinicznie wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium. Zaburzenia czynności nerek Dawki należy zmniejszyć o 30% u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 – ≥30 ml/min/1,73m 2 (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m 2 ), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkt 4.3). Tabela 2. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie| Masa ciała | Dawka: poziom 1 | Dawka: poziom 2 | Dawka: poziom 3 | Dawka: poziom 4 | Dawka: poziom 5 | | Kg | (~8,8 µg/kg mc.) 1 | (~17,6 µg/kg mc.) 1 | (~27,2 µg/kg mc.) 1 | (~36 µg/kg mc.) 1 | (~44,8 µg/kg mc.) 1 | | ml | ml | ml | ml | ml | | 13-17 | 0,4 | 0,8 | 1,2 | 1,7 | 2,1* | | 18-22 | 0,6 | 1,1 | 1,7 | 2,2 | 2,8* | | 23-27 | 0,7 | 1,4 | 2,1 | 2,8 | 3,5* | | 28-32 | 0,8 | 1,7 | 2,5 | 3,4 | 4,2* | | 33-37 | 1 | 2 | 2,9 | 3,9 | 4,2* | | 38-42 | 1,1 | 2,2 | 3,4 | 4,2* | 4,2 | | 43-47 | 1,2 | 2,5 | 3,8 | 4,2* | 4,2 | | ≥48 | 1,4 | 2,8 | 4,2* | 4,2 | 4,2 |
CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc. * Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Podawanie z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Dawkę produktu należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź też o stałej godzinie w zależności od spożywania pokarmów. Należy unikać żywności o dużej zawartości tłuszczów. W przypadku konieczności stosowania produktu z pokarmem ze względu na indywidualne potrzeby dziecka dawkę należy podawać w sposób stały w trakcie spożywania pokarmu. Umieścić adapter do strzykawki w szyjce butelki. Umieścić końcówkę strzykawki doustnej w adapterze i sprawdzić, czy jest dobrze zamocowana. Odwrócić butelkę do góry dnem. Delikatnie pociągnąć tłoczek strzykawki do osiągnięcia prawidłowego poziomu (prawidłowa dawka: patrz tabele 1 i 2). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml DawkowanieOdwrócić butelkę do zwykłej pozycji. Zdjąć strzykawkę doustną. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej dziecka i powoli naciskać tłoczek, aby stopniowo wprowadzić produkt leczniczy. Jeśli produkt leczniczy jest wprowadzany poprzez zgłębnik dojelitowy, po jego podaniu należy przepłukać zgłębnik z użyciem 10 ml wody. Po każdym użyciu (tj. trzy razy na dobę) strzykawkę doustną należy delikatnie umyć ciepłą wodą i pozostawić do wyschnięcia. Nie używać zmywarki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią. Jaskra. Zatrzymanie moczu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii. Niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, porażenna niedrożność jelita, zwężenie odźwiernika oraz miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie z doustnym preparatem chlorku potasu w postaci stałej i lekami przeciwcholinergicznymi (patrz punkt 4.5). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie przeciwcholinergiczne U niepełnosprawnego dziecka działanie przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu, zaparcie i przegrzanie wskutek hamowania wydzielania potu, może być zależne od dawki i trudne do oceny. Wymagane jest kontrolowanie pacjentów przez lekarzy i opiekunów zgodnie z poniższymi instrukcjami postępowania. Opiekun powinien przerwać leczenie oraz zwrócić się po poradę do lekarza prowadzącego w następujących przypadkach: zaparcie; zatrzymanie moczu; zapalenie płuc; reakcja alergiczna; gorączka; pogoda z bardzo wysoką temperaturą; zmiany zachowania. Po dokonaniu oceny objawów lekarz prowadzący podejmie decyzję o zaprzestaniu leczenia lub jego kontynuacji z zastosowaniem mniejszej dawki (patrz punkt 4.2). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostroznościBrak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania Opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie obejmują czasu wykraczającego poza 24-tygodniowy okres leczenia. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oraz niejasności związane z potencjalnym ryzykiem rakotwórczości całkowity czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Jeśli konieczna jest ciągła terapia (np. w warunkach opieki paliatywnej) lub też leczenie jest powtarzane okresowo (np. w warunkach niepaliatywnych podczas leczenia przewlekłej choroby), należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z każdym indywidualnym przypadkiem, a leczenie bardzo dokładnie kontrolować. Ślinotok o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo korzyści z leczenia oraz znany profil działań niepożądanych produktu leczniczego Sialanar nie należy podawać dzieciom ze ślinotokiem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia dotyczące serca Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania glikopironium u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, arytmią serca oraz schorzeniami charakteryzującymi się tachykardią (m.in. tyreotoksykozą, niewydolnością serca, stanem związanym z operacją serca) ze względu na potencjalne działania polekowe w postaci zwiększenia częstości akcji serca, ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8). Opiekunowi należy zalecić mierzenie tętna, jeśli wydaje się, że dziecko ma złe samopoczucie, i zgłaszać przypadki bardzo szybkiej lub bardzo wolnej akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków przeciwmuskarynowych, takich jak glikopironium, u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wcześniej występującym zaparciem i biegunką. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia stomatologiczne Ze względu na to, że zmniejszone wydzielanie śliny może zwiększać ryzyko chorób jamy ustnej oraz zmian okołozębowych, ważne jest, aby pacjentom zapewnić właściwą, codzienną higienę jamy ustnej i regularną kontrolę stomatologiczną. Zaburzenia układu oddechowego Glikopironium może powodować zagęszczanie wydzieliny, a przez to zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN) W badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działania dotyczące OUN, w tym: drażliwość, senność, niepokój, nadpobudliwość, koncentracja uwagi na krótki czas, frustrację, zmiany nastroju, wybuchy złości lub gwałtowne zachowanie, nadwrażliwość, poważny lub smutny nastrój, częste epizody płaczu i uczucie strachu (patrz punkt 4.8). Zmiany zachowania należy kontrolować. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostroznościZe względu na swoją czwartorzędową budowę glikopironium cechuje ograniczona zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, aczkolwiek zakres penetracji jest nieznany. Należy zachować ostrożność u dzieci z osłabioną barierą krew-mózg, np. w przypadku drenażu komory mózgu, obecności guza mózgu, zapalenia mózgu. Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sialanar u dzieci poniżej 3 lat ze względu na bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glikopironium w tej grupie wiekowej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce maksymalnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211) w 1 ml. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dzieci i młodzież Dostępne są nieliczne dane dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży. Poniższe informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego odnoszą się do glikopironium. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (patrz punkt 4.3) Doustny preparat chlorku potasu w postaci stałej Glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml InterakcjeLeki przeciwcholinergiczne Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Jednoczesne stosowanie leków, które należy rozważyć z zachowaniem ostrożności Leki rozkurczowe Glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid. Topiramat Glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Uspokajające leki przeciwhistaminowe Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml InterakcjeKonieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych. Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne Może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych. Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i MAO mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml InterakcjeOpioidy Substancje czynne, takie jak petydyna i kodeina, mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć. Kortykosteroidy Podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania. Inne Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcjesuchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, w razie konieczności, używanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sialanar u kobiet w ciąży. Dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością w przypadku glikopironium są ograniczone (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania glikopironium w okresie laktacji. Stosowanie produktu leczniczego w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sialanar na płodność mężczyzn i kobiet. Wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęDane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych (patrz punkt 5.3). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Sialanar wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Antycholinergiczne działanie glikopironium może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty mogące osłabiać zdolność do wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane nasilają się ze zwiększeniem dawki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W przypadku stosowania glikopironium często występują działania niepożądane ze względu na znane farmakodynamiczne właściwości przeciwcholinergiczne. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: suchość błony śluzowej jamy ustnej (11%), zaparcie (20%), biegunka (18%), wymioty (18%), zatrzymanie moczu (15%), zaczerwienienie skóry (11%) i niedrożność nosa (11%). Działania niepożądane występują częściej podczas stosowania większych dawek i przedłużonej terapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, o których donoszono w literaturze w przypadku badań dotyczących stosowania glikopironium w leczeniu ślinotoku u dzieci i młodzieży (w tym 2 badań kontrolowanych placebo, badania bez grupy kontrolnej dotyczącego bezpieczeństwa stosowania glikopironium przez okres 6 miesięcy oraz 3 badań dodatkowych z danymi na temat działań niepożądanych w grupie docelowej), są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (tabela 3). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane| Działania niepożądane | Częstość występowania | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Często | | Zapalenie płuc | Często | | Zakażenie dróg moczowych | Często | | Zaburzenia psychiczne | | | Drażliwość | Bardzo często | | Pobudzenie | Często | | Senność | Często | | Niepokój | Nieznana | | Nadpobudliwość | Nieznana | | Koncentracja uwagi przez krótki czas | Nieznana | | Frustracja | Nieznana | | Wahania nastroju | Nieznana | | Wybuchy złości | Nieznana | | Zaburzenie eksplozywne przerywane | Nieznana | | Wrażliwość, nieśmiałość oraz zespół wycofania społecznego charakterystyczne dla dzieci i młodzieży | Nieznana | | Uczucie smutku | Nieznana | | Płacz | Nieznana | | Strach | Nieznana | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Niezbyt często | | Bezsenność | Nieznana | | Zaburzenia oka | | | Rozszerzenie źrenic | Niezbyt często | | Oczopląs | Niezbyt często | | Jaskra z zamkniętym kątem przesączania | Nieznana | | Fotofobia | Nieznana | | Suchość oka | Nieznana | | Zaburzenia serca | | | Zaczerwienienie skóry | Bardzo często | | Przemijająca bradykardia | Nieznana | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | | Niedrożność nosa | Bardzo często | | Krwawienia z nosa | Często | | Zmniejszenie ilości wydzieliny oskrzelowej | Bardzo często | | Zapalenie zatok | Nieznana |
CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane| Działania niepożądane | Częstość występowania | | Zaburzenia żołądka i jelit | | | Suchość błony śluzowej jamy ustnej | Bardzo często | | Zaparcia | Bardzo często | | Biegunka | Bardzo często | | Wymioty | Bardzo często | | Nieprzyjemny zapach z jamy ustnej | Niezbyt często | | Kandydoza przełyku | Niezbyt często | | Zaburzenie motoryki żołądka i jelit | Niezbyt często | | Rzekoma niedrożność jelita | Niezbyt często | | Nudności | Nieznana | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | | Wysypka | Często | | Suchość skóry | Nieznana | | Zahamowanie wydzielania potu | Nieznana | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | Zatrzymanie moczu | Bardzo często | | Nagląca potrzeba oddania moczu | Nieznana | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | | Gorączka | Często | | Odwodnienie | Niezbyt często | | Nadmierne pragnienie w czasie pogody z wysoka temperaturą | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana | | Reakcja alergiczna | Nieznana |
CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Zatrzymanie moczu Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Zapalenie płuc Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Zaparcia Zaparcie to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (30%). Do czasu ustąpienia objawów zaparcia należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Ośrodkowy układ nerwowy Mimo że glikopironium wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądaneDziałanie to należy omówić z opiekunem w trakcie oceny leczenia i rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia dotyczące serca Stwierdzono, że glikopironium wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, choć takiego działania nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłym ślinotokiem. Wpływ produktu na układ sercowo-naczyniowy należy uwzględnić podczas oceny tolerancji leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie glikopironium może spowodować wystąpienie zespołu antycholinergicznego na skutek zahamowania neurotransmisji cholinergicznej w miejscach wiązania receptorów muskarynowych. Objawy kliniczne wywoływane są wskutek wpływu na OUN, obwodowy układ nerwowy lub oba układy. Do częstych objawów należą: zaczerwienienie skóry, suchość skóry i błon śluzowych, rozszerzenie źrenic ze zniesieniem akomodacji oka, zaburzenia psychiczne i gorączka. Dodatkowymi objawami są, m.in. tachykardia zatokowa, osłabienie szmerów jelitowych, czynnościowa niedrożność jelita, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze, drżenie i drgawki miokloniczne. Postępowanie Pacjentów, u których występują toksyczne działania antycholinergiczne, należy przewieźć do najbliższego oddziału ratunkowego z możliwością przeprowadzenia zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml PrzedawkowaniePrzed hospitalizacją nie zaleca się odtruwania z użyciem węgla aktywowanego ze względu na możliwość wystąpienia senności i drgawek, a w rezultacie ryzyka zaburzeń układu oddechowego na skutek zachłyśnięcia. Podczas hospitalizacji można podać węgiel aktywowany pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych. Jeśli występują objawy tachyarytmii z następczymi zaburzeniami hemodynamicznymi, lekooporne drgawki, pobudzenie psychoruchowe o ciężkim nasileniu lub psychoza, zaleca się podanie salicylanu fizostygminy. Pacjentom i (lub) rodzicom/opiekunom należy udzielić porady dotyczącej podawania za każdym razem dokładnej dawki produktu w celu zapobiegania szkodliwym skutkom reakcji antycholinergicznych po podaniu glikopironium obserwowanym w przypadku zastosowania nieprawidłowej dawki lub przedawkowania. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania w czynnościowych zaburzeniach układu pokarmowego, syntetyczne leki przeciwcholinergiczne, czwartorzędowe związki amoniowe, kod ATC: A03AB02. Mechanizm działania Glikopironium to lek przeciwmuskarynowy będący czwartorzędowym związkiem amoniowym, którego działanie obwodowe jest podobne do działania atropiny. Leki przeciwmuskarynowe są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny w miejscach wiązania receptorów muskarynowych narządów efektorowych autonomicznego układu nerwowego unerwionych przez układ przywspółczulny (zazwojowe neurony cholinergiczne). Ponadto leki te hamują działanie acetylocholiny w mięśniach gładkich bez unerwienia cholinergicznego. Działanie farmakodynamiczne Wydzielanie śliny zachodzi z udziałem włókien przywspółczulnych gruczołów ślinowych. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczneGlikopironium kompetycyjnie hamuje cholinergiczne receptory muskarynowe w gruczołach ślinowych oraz w innych tkankach obwodowych, w pośredni sposób zmniejszając ilość wydzielanej śliny. Glikopironium wykazuje niewielki wpływ na pobudzanie cholinergicznych receptorów nikotynowych, na struktury unerwione przez zazwojowe neurony cholinergiczne oraz na mięśnie gładkie reagujące na działanie acetylocholiny, lecz bez unerwienia cholinergicznego. Obwodowe działanie przeciwmuskarynowe wywoływane wraz ze zwiększaniem dawki produktu jest następujące: zmniejszenie produkcji wydzieliny w gruczołach ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenic (mydriaza) i zniesienie akomodacji oka (cyklopegia); zwiększenie częstości akcji serca; zahamowanie mikcji i osłabienie szmerów jelitowych; zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach kontrolowanych placebo obejmują pacjentów leczonych przez okres 8 tygodni. Brak danych z badań z grupą kontrolną placebo bądź z grupą otrzymującą lek porównawczy dotyczących leczenia dłuższego niż 8 tygodni. Zeller i wsp. 2012a oceniali skuteczność doustnego roztworu bromku glikopironium (1 mg/5 ml) w leczeniu ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym oraz innymi schorzeniami neurologicznymi. Trzydzieściorgu ośmiorgu pacjentom w wieku od 3 do 23 lat o masie ciała wynoszącej co najmniej 12,2 kg (27 funtów) cierpiącym na ciężką postać ślinotoku (zawilgocenie odzieży przez 5–7 dni w tygodniu) losowo przydzielono ośmiotygodniowe leczenie z zastosowaniem glikopironium (n = 20) w dawce 20-100 μg/kg mc. (nieprzekraczającej łącznie 3 mg) trzy razy na dobę lub odpowiadającego mu placebo (n = 18). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwsze cztery tygodnie obejmowały okres indywidualnego ustalenia dawki w określonych etapach w zależności od odpowiedzi na leczenie, po którym następował 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie definiowany jako procentowy odsetek wykazujący poprawę o ≥ 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). Grupę podlegającą analizie pierwszorzędowych punktów końcowych zweryfikowano w celu włączenia do niej wyłącznie pacjentów w wieku 3–16 lat. W rezultacie objęła ona 19 pacjentów z grupy przyjmującej bromek glikopironium w postaci roztworu doustnego oraz 17 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był definiowany jako odsetek wykazujący poprawę o co najmniej 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Odsetek pacjentówodpowiadających na leczeniew 8. tygodniu | Poprawa o co najmniej3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS | Średnia poprawa na podstawie oceny w skalimTDS | | Glikopironium | 14 z 19 pacjentów (73,7%) | 3,94 punktu(SD: 1,95; 95%; CI: 2,97–4,91) | | Placebo | 3 z 17 pacjentów (17,6%) | 0,71 punktu(SD: 2,14; 95% CI: –0,43–1,84) | | Wartość p | p = 0,0011 | p < 0,0001 |
CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamicznePonadto 84% lekarzy i 100% rodziców/opiekunów uznało bromek glikopironium za wartościowy lek w porównaniu z, odpowiednio, 41% i 56% odnośnie do placebo (p ≤ 0,014). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wynikłych z leczenia (bromek glikopironium względem placebo) należały: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, wymioty i niedrożność nosa. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność glikopironium sprawdzano w ramach otwartego badania bez grupy kontrolnej trwającego 24 tygodnie z udziałem dzieci w wieku 3–18 lat. W 24. tygodniu / podczas wizyty końcowej u 52,3% (95-procentowy przedział ufności; 43,7–60,9) pacjentów (n = 130) odnotowano co najmniej trzypunktowe zmniejszenie wyniku oceny w skali mTDS względem punktu wyjścia i sklasyfikowano ich jako osoby odpowiadające na leczenie z zastosowaniem bromku glikopironium w postaci roztworu doustnego. Profil bezpieczeństwa był taki sam, jak w przypadku leków przeciwcholinergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dzieci w wieku 7–14 lat poddawanych wewnątrzgałkowemu zabiegowi chirurgicznemu (n = 6) średnia bezwzględna biodostępność glikopironium po podaniu doustnym, porównując pojedynczą dawkę doustną 50 µg/kg mc. z pojedynczą dawką dożylną 5 µg/kg mc., była niewielka na poziomie około 3% (zakres: 1,3–13,3%) ze względu na słabą rozpuszczalność produktu leczniczego w tłuszczach. Dane uzyskane na podstawie nielicznych próbek PK u dzieci wskazują, że parametry farmakokinetyczne glikopironium są proporcjonalne do dawki produktu. Biodostępność glikopironium po podaniu doustnym u dzieci mieściła się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych pomiędzy stanem po spożyciu pokarmu a stanem na czczo. Dystrybucja U osób dorosłych obserwowano szybką dystrybucję glikopironium po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 6 µg/kg mc.; okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosił 2,2 ± 1,3 minuty. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetycznePo podaniu glikopironium ze znacznikiem 3 H ponad 90% radioizotopu zostało wydalone z osocza w ciągu 5 minut, a niemal 100% w ciągu 30 minut, co odzwierciedla szybką dystrybucję leku. Analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych od zdrowych osób dorosłych oraz dzieci z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą postacią ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym, którym podawano glikopironium (nie sprecyzowano informacji o drodze podania i dawkach), nie wykazały liniowej farmakokinetyki produktu leczniczego. Objętość dystrybucji u osób dorosłych, wynosząca 0,64 ± 0,29 l/kg, jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży jest nieco większa i mieści się w zakresie 1,31–1,83 l/kg. Wykazano, że zasadniczo farmakokinetyka glikopironium jest niezależna od wieku u dzieci w zakresie wiekowym 0,19–14 lat po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 5 µg/kg mc. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneU większości dzieci i młodzieży odnotowane wykresy zależności stężenia glikopironium w osoczu od czasu mają charakter krzywej trójwykładniczej, podczas gdy u osób dorosłych jest to zwykle krzywa dwuwykładnicza. U dzieci w wieku 1–3 lat obserwowano niewielkie zmiany objętości dystrybucji (V ss ) oraz klirensu (Cl), prowadzące do statystycznie istotnego krótszego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½, z ) niż w przypadku grup dzieci młodszych (poniżej 1 roku życia, p = 0,037) i starszych (w wieku powyżej 3 lat; p = 0,042). W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 2000 µg bromku glikopironium wartość AUC wynosiła 2,39 µg h/l (na czczo). Po podaniu dożylnym glikopironium w dawce 6 µg/kg mc. odnotowana wartość AUC 0-6 h wynosiła 8,64 µg h/l. Na podstawie teoretycznych rozważań fizykochemicznych można przewidywać, że glikopironium – czwartorzędowy związek amoniowy – będzie charakteryzować się niewielką biodostępnością w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu oraz u pacjentek poddawanych zabiegowi cesarskiego cięcia po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 6–8 µg/kg mc. nie wykryto obecności glikopironium w płynie mózgowo-rdzeniowym. U dzieci i młodzieży glikopironium w dawce 5 µg/kg podanej dożylnie wykazuje niewielką biodostępność w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem przypadków osłabienia bariery krew-mózg (np. na skutek zakażenia związanego z drenażem komory mózgu). Eliminacja Podstawową drogą eliminacji glikopironium jest wydalanie nerkowe, głównie w niezmienionej postaci. Około 65% dawki podanej dożylnie jest wydalane przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin. Niewielka ilość produktu leczniczego (~5%) jest eliminowana z żółcią. Okres półtrwania glikopironium w fazie eliminacji wydaje się zależeć od drogi podania produktu i wynosił 0,83 ± 0,27 godziny po podaniu dożylnym, 75 minut po podaniu domięśniowym oraz mieścił się w przedziale 2,5-4 h po podaniu doustnym (w postaci roztworu), aczkolwiek wartości te cechowała duża zmienność. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneFakt dłuższych niż po podaniu dożylnym okresów półtrwania w przypadku podania doustnego, prawdopodobnie odzwierciedla złożoność procesów wchłaniania i dystrybucji glikopironium charakteryzujących obie drogi podania. Istnieje możliwość, że wydłużony czas wchłaniania po podaniu doustnym przekłada się na szybszą eliminację produktu w porównaniu z wchłanianiem (mechanizm określany jako „kinetyka typu flip-flop”, który cechuje stosunek Ka < Ke). Klirens ogólnoustrojowy produktu leczniczego po podaniu dożylnym jest stosunkowo duży i mieści się w zakresie od 0,54 ± 0,14 l/h/kg do 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Ze względu na to, że wartości te przekraczają prędkość filtracji kłębuszkowej i wydaje się, że w ponad 50% dawka jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu, istnieje prawdopodobieństwo, że proces wydalania nerkowego glikopironium obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe (w kanalikach proksymalnych) drogą podstawowego mechanizmu wydzielniczego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneU dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowana wartość GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) obserwowano, odpowiednio, maksymalnie 1,4-krotny i 2,2-krotny średni wzrost całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek (AUC last ). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wymagane jest 30-procentowe zmniejszenie dawki (patrz tabela 2). Lek glikopironium jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Inne Charakterystyka wyjściowa Charakterystyka wyjściowa (wiek, masa ciała, płeć i rasa) nie wpływa na farmakokinetykę glikopironium. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że większość produktu leczniczego wydalana jest przez nerki, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę glikopironium. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetycznePokarm Podawanie produktu z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości. Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD 50 wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1500–2000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneDługotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. przez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa. Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt. W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczneZnaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że lek glikopironium jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości. Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD 50 wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1500–2000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa. Długotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieprzez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa. Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt. W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZnaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że lek glikopironium jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Benzoesan sodu (E211) Aromat malinowy (zawiera glikol propylenowy E1520) Sukraloza (E955) Kwas cytrynowy (E330) Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności 3 lata. 2 miesięcy po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła w kolorze bursztynowym z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polietylenu o dużej gęstości z warstwą spienionego polietylenu o małej gęstości. Butelka zawiera 60 ml lub 250 ml roztworu doustnego. Wielkość opakowania: jedna butelka, jedna strzykawka doustna o pojemności 8 ml (podziałka co 0,1 ml) wykonana z polietylenu o małej gęstości i jeden adapter do strzykawki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dane farmaceutyczneNie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimbow, 87 mikrogramów + 5 mikrogramów + 9 mikrogramów, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka opuszczająca ustnik) zawiera 87 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 9 mikrogramów glikopironium (w postaci 11 mikrogramów glikopironiowego bromku). Każda odmierzona dawka (dawka opuszczająca zawór) zawiera 100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 6 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 10 mikrogramów glikopironium (w postaci 12,5 mikrograma glikopironiowego bromku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór (aerozol inhalacyjny). Roztwór bezbarwny do żółtawego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), u których nie uzyskuje się odpowiedniego efektu leczenia podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidu wziewnego i długo działającego agonisty receptorów beta-2 (wpływ na kontrolę objawów i zapobieganie zaostrzeniom, patrz punkt 5.1). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Trimbow to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Maksymalna dawka produktu leczniczego Trimbow to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek można stosować produkt leczniczy Trimbow w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, stosowanie produktu leczniczego Trimbow należy rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Brak istotnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trimbow u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Do podawania wziewnego. W celu zapewnienia właściwego podania produktu leczniczego lekarz lub inna osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna pokazać pacjentowi, jak prawidłowo korzystać z inhalatora, oraz regularnie sprawdzać prawidłowość techniki inhalacji wykonywanej przez pacjenta. Należy zalecić pacjentowi, aby uważnie przeczytał ulotkę dla pacjenta oraz przestrzegał zawartej tam instrukcji stosowania. Po inhalacji pacjenci powinni wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykając jej, lub umyć zęby szczoteczką (patrz punkt 4.4 i 6.6). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg DawkowanieProdukt leczniczy Trimbow jest wyposażony w licznik dawek lub wskaźnik dawek znajdujący się w tylnej części inhalatora, pokazujący liczbę pozostałych dawek. W przypadku pojemników ciśnieniowych zawierających 60 i 120 dawek, każdorazowe naciśnięcie pojemnika przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a licznik dawek pokazuje o jedno rozpylenie mniej. W przypadku pojemnika ciśnieniowego zawierającego 180 dawek, każdorazowe naciśnięcie pojemnika ciśnieniowego przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a wskaźnik dawek nieznacznie się obraca; liczba pozostałych rozpyleń jest wskazywana w odstępach co 20. Należy poinformować pacjentów, aby nie upuszczali inhalatora, ponieważ może to spowodować odliczenie kolejnej dawki. Instrukcja dotycząca stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie stosować w stanach ostrych. Produkt leczniczy Trimbow nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu ostrego zaostrzenia POChP (tzn. w terapii ratunkowej). Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego Trimbow zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na reakcje alergiczne, zwłaszcza obrzęk naczynioruchowy (w tym trudności w oddychaniu lub połykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trimbow i rozpocząć leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli Paradoksalny skurcz oskrzeli może objawiać się natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Taki stan należy niezwłocznie leczyć za pomocą szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela (lek doraźny). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościNależy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trimbow, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, rozpocząć leczenie alternatywne. Nasilanie się choroby Zaleca się nie przerywać nagle leczenia produktem leczniczym Trimbow. Jeśli pacjenci uważają, że leczenie jest nieskuteczne, powinni kontynuować leczenie i zwrócić się do lekarza o poradę. Zwiększenie częstości stosowania doraźnych leków rozszerzających oskrzela wskazuje na nasilenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna ocena sposobu leczenia. Nagłe i postępujące nasilenie objawów POChP może zagrażać życiu, dlatego pacjent powinien pilnie zostać zbadany przez lekarza. Wpływ na układ krążenia Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia i tachyarytmią [przyspieszone i (lub) nieregularne bicie serca], idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, ciężką chorobą serca (zwłaszcza ostrym zawałem mięśnia sercowego, chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca), okluzyjnymi chorobami naczyniowymi (zwłaszcza miażdżycą tętnic), nadciśnieniem tętniczym i tętniakiem. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościNależy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet), wrodzonym lub wywołanym przez produkty lecznicze, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych nad produktem leczniczym Trimbow. Jeśli planuje się znieczulenie za pomocą halogenowych środków znieczulających, należy upewnić się, że pacjent nie przyjmował produktu leczniczego Trimbow przez co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia, ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy ponadto zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z tyreotoksykozą, cukrzycą, guzem chromochłonnym i nieleczoną hipokaliemią. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościIstnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększaniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice w obrębie grupy między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas wziewnego przyjmowania każdego z kortykosteroidów, szczególnie przepisywanych w dużych dawkach do stosowania przez długi okres. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościDawka dobowa produktu leczniczego Trimbow odpowiada średniej dawce kortykosteroidu podawanego wziewnie; ponadto wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego przyjmowania kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, objawy odpowiadające zespołowi Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, opóźnienie wzrostu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra i – rzadziej – szereg działań związanych z psychiką lub zachowaniem, w tym nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci). Z tego względu ważne jest regularne badanie pacjenta. Produkt leczniczy Trimbow należy podawać ostrożnie pacjentom z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc, zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych. Hipokaliemia Leczenie agonistą receptorów beta-2 może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościMoże się to przyczynić do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką postacią POChP, ponieważ działanie to może się nasilać pod wpływem niedotlenienia. Hipokaliemia może się również nasilić wskutek jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących powodować hipokaliemię, takich jak pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne (patrz punkt 4.5). Zaleca się również zachowanie ostrożności, jeśli pacjenci stosują doraźnie kilka leków rozszerzających oskrzela. Zaleca się, by w takich sytuacjach kontrolować stężenie potasu w surowicy. Hiperglikemia Wdychanie formoterolu może powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Dlatego podczas leczenia pacjentów z cukrzycą należy kontrolować stężenie glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi wytycznymi. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania glikopironium u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zatrzymaniem moczu. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności niezwłocznego przerwania stosowania produktu leczniczego Trimbow i skontaktowania się z lekarzem, jeśli jakiekolwiek z tych objawów podmiotowych i przedmiotowych wystąpią. Ponadto, z powodu działania przeciwcholinergicznego glikopironium nie zaleca się jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Trimbow z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne (patrz punkt 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, produkt leczniczy Trimbow należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościNależy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Trimbow należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Stosowanie z komorą inhalacyjną Z danych farmakokinetycznych dotyczących pojedynczej dawki (patrz punkt 5.2) wynika, że w porównaniu z rutynowym zastosowaniem bez komory inhalacyjnej, podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus zwiększa się całkowity wpływ glikopironium na organizm (AUC 0-t ). Dotyczące bezpieczeństwa stosowania dostępne dane pochodzące z długotrwałych badań klinicznych nie wzbudzają jednak żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostroznościZapobieganie zakażeniom jamy ustnej i gardła W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia drożdżycy jamy ustnej i gardła, pacjentom należy zalecić wypłukanie jamy ustnej i gardła wodą, bez jej połknięcia, lub umycie zębów szczoteczką po inhalacji zalecanej dawki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Ponieważ glikopironium jest eliminowane głównie przez nerki, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi wpływającymi na mechanizmy wydalania nerkowego (patrz punkt 5.2). Skutkiem wpływu hamowania transportu kationów organicznych w nerkach (po podaniu cymetydyny jako doświadczalnego inhibitora nośników OCT2 i MATE1) na podatność na wziewnie podawane glikopironium było, spowodowane jednoczesnym podawaniem cymetydyny, ograniczone zwiększenie całkowitego wpływu na organizm (AUC 0-t ) o 16% oraz niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 20%. Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od CYP3A niż w przypadku innych kortykosteroidów i interakcje są raczej mało prawdopodobne, jednak nie można wykluczyć wystąpienia działań ogólnoustrojowych po jednoczesnym stosowaniu silnie działających inhibitorów CYP3A (np. rytonawir, kobicystat). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg InterakcjeZ tego względu zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie podczas stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakodynamiczne Związane z formoterolem U pacjentów stosujących formoterol wziewnie należy unikać podawania niekardioselektywnych leków beta-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu). Jeśli z ważnych powodów są one podawane, działanie formoterolu zmniejszy się lub zaniknie. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami beta-adrenergicznymi może następować sumowanie się działania; należy więc zachować ostrożność podczas przepisywania formoterolu do stosowania jednocześnie z innymi lekami beta-adrenergicznymi. Jednoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, lekami przeciwhistaminowymi, inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub fenotiazynami może wydłużyć odstęp QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg InterakcjePonadto L-dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na leki beta-2-sympatykomimetyczne. Jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy lub produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać nadciśnienie tętnicze. Ryzyko zaburzeń rytmu serca zwiększa się u pacjentów poddawanych jednocześnie znieczuleniu za pomocą halogenowych węglowodorów. Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi może nasilać działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta-2 (patrz punkt 4.4). Hipokaliemia może zwiększyć skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Związane z glikopironium Nie badano jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Trimbow z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne i dlatego takie stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg InterakcjeSubstancje pomocnicze Trimbow zawiera małą ilość etanolu. Teoretycznie jest możliwe wystąpienie interakcji u szczególnie wrażliwych pacjentów przyjmujących disulfiram lub metronidazol. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak doświadczenia lub dowodów dotyczących kwestii bezpieczeństwa stosowania gazu nośnego norfluranu (HFA134a) w okresie ciąży lub laktacji u ludzi. Badania nad wpływem HFA134a na reprodukcję i rozwój zarodka i płodu u zwierząt nie wykazały jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Trimbow u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że glikokortykosteroidy wywołują skutki we wczesnej fazie ciąży, natomiast substancje beta-2-sympatykomimetyczne, takie jak formoterol, mają działania tokolityczne. Dlatego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu Trimbow w okresie ciąży i podczas porodu. Produkt leczniczy Trimbow należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy obserwować, czy u niemowląt i noworodków, których matki otrzymywały znaczące dawki produktu leczniczego Trimbow, nie występują objawy hamowania czynności nadnerczy. Karmienie piersią Brak istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trimbow podczas karmienia piersią u ludzi. Glikokortykosteroidy przenikają do mleka ludzkiego. Można założyć, że beklometazonu dipropionian i jego metabolity również przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy formoterol lub glikopironium (w tym ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego, ale wykryto je w mleku karmiących zwierząt. Substancje przeciwcholinergiczne, takie jak glikopironium, mogą hamować laktację. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Trimbow, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Nie przeprowadzono swoistych badań nad produktem leczniczym Trimbow, dotyczących bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do płodności u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zaburzenie płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Trimbow nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Trimbow były: kandydoza jamy ustnej (która wystąpiła u 0,5% pacjentów narażonych na działanie leku), zwykle związana z podawaniem wziewnym kortykosteroidów, skurcze mięśni (0,5%), które można przypisać składnikowi będącemu długo działającym agonistą receptorów beta-2, suchość w jamie ustnej (0,5%), co jest typowym działaniem przeciwcholinergicznym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Kliniczny program prac nad doskonaleniem produktu leczniczego Trimbow prowadzono u pacjentów z umiarkowaną, ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP. W badaniach dotyczących dawki wielokrotnej, łącznie 2 004 pacjentów leczono beklometazonu dipropionianem z formoterolu fumaranem dwuwodnym i glikopironium w dawce 87 mikrogramów + 5 mikrogramów + 9 mikrogramów w docelowym schemacie dawkowania (dwie inhalacje dwa razy na dobę). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP)1, zapaleniegardła1, kandydoza jamy ustnej, zakażenie drógmoczowych1, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła1 | Często | | Grypa1, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku1, zapalenie zatok przynosowych1, zapalenie błony śluzowej nosa1, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit1, kandydozasromu i pochwy1 | Niezbyt często | | Zakażenie (grzybicze) dolnych dróg oddechowych | Rzadko | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Granulocytopenia1 | Niezbyt często | | Małopłytkowość1 | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Alergiczne zapalenie skóry1 | Niezbyt często | | Reakcje nadwrażliwości, w tym rumień, obrzęk warg,twarzy, oczu i gardła | Rzadko | | Zaburzenia endokrynologiczne | Zahamowanie czynności nadnerczy1 | Bardzo rzadko | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipokaliemia1, hiperglikemia1 | Niezbyt często | | Zmniejszenie łaknienia | Rzadko |
CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Zaburzenia psychiczne | Niepokój1 | Niezbyt często | | Nadmierna aktywność psychoruchowa1, zaburzenia snu1, lęk1, depresja1, agresja1, zmiany w zachowaniu(głównie u dzieci) 1 | Częstośćnieznana | | Bezsenność | Rzadko | | Zaburzenia układunerwowego | Ból głowy | Często | | Drżenie1, zawroty głowy1, zaburzenia smaku1, niedoczulica1 | Niezbyt często | | Hipersomnia | Rzadko | | Zaburzenia oka | Jaskra1, zaćma1 | Bardzo rzadko | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zapalenie trąbki słuchowej1 | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | Migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QTw elektrokardiogramie, częstoskurcz, tachyarytmia1,kołatanie serca | Niezbyt często | | Dławica piersiowa (stabilna1 i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe1, rytm węzłowy, bradykardia zatokowa | Rzadko | | Zaburzenia naczyniowe | Przekrwienie1, uderzenie gorąca1 | Niezbyt często | | Wynaczynienie krwi, nadciśnienie tętnicze | Rzadko | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Dysfonia | Często | | Kaszel, kaszel z odkrztuszaniem1, podrażnienie gardła, krwawienie z nosa1 | Niezbyt często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli1, ból jamy ustnej i gardła | Rzadko | | Duszność1 | Bardzo rzadko | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka1, suchość błony śluzowej jamy ustnej,zaburzenia połykania1, nudności1, niestrawność1, uczucie pieczenia warg1, próchnica zębów1 | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka1, pokrzywka1, świąd1, nadmierne pocenie się1 | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy1 | Rzadko | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | Kurcze mięśni, ból mięśni, ból kończyny1, bólmięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej1 | Niezbyt często | | Opóźnienie wzrostu1 | Bardzo rzadko | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Bolesne oddawanie moczu1, zatrzymanie moczu1 | Niezbyt często | | Zapalenie nerek1 | Rzadko | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie1, astenia1 | Niezbyt często | | Obrzęk obwodowy1 | Bardzo rzadko | | Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego1, zwiększenie liczby płytek krwi1, zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych1, zwiększenie stężenia insuliny we krwi1, zwiększenie stężenia ciałketonowych we krwi1, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi1 | Niezbyt często | | Zwiększenie ciśnienia krwi1, zmniejszenie ciśnieniakrwi1 | Rzadko | | Zmniejszenie gęstości kości1 | Bardzo rzadko |
CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane1 Działania niepożądane zgłaszane w ChPL obejmujące co najmniej jeden z poszczególnych składników, ale nieobserwowane jako działania niepożądane podczas prac klinicznych nad doskonaleniem produktu leczniczego Trimbow Poniższe spośród zaobserwowanych działań niepożądanych, są zwykle związane z wymienionymi substancjami czynnymi. Beklometazonu dipropionian : zapalenie płuc, zakażenia grzybicze jamy ustnej, zakażenia grzybicze dolnych dróg oddechowych, dysfonia, podrażnienie gardła, hiperglikemia, zaburzenia psychiczne, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Formoterol : hipokaliemia, hiperglikemia, drżenie, kołatanie serca, kurcze mięśni, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi, migotanie przedsionków, częstoskurcz, tachyarytmia, dławica piersiowa (stabilna i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe, rytm węzłowy. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądaneGlikopironium : jaskra, migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie serca, suchość błony śluzowej jamy ustnej, próchnica zębów, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Trimbow może powodować objawy podmiotowe i przedmiotowe, zgodnie z działaniem poszczególnych składników, w tym objawy obserwowane po przedawkowaniu innych agonistów receptorów beta-2 lub leków przeciwcholinergicznych i zgodnie ze znanym „efektem klasy” kortykosteroidów podawanych wziewnie (patrz punkt 4.4). W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zapewnić odpowiednie monitorowanie. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi. Kod ATC: R03AL09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Trimbow zawiera beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium w postaci roztworu tworzącego aerozol o bardzo drobnych cząstkach (ang. extrafine ) o średnicy aerodynamicznej cząstki odpowiadającej medianie rozkładu masowego (ang. mass median aerodynamic diameter , MMAD) wynoszącej około 1,1 mikrometra, ze zdolnością do jednoczesnej depozycji wszystkich trzech składników. Cząstki aerozolu produktu Trimbow są średnio znacznie mniejsze niż cząstki dostarczane w postaciach innych aerozoli o większych cząstkach. Dla beklometazonu dipropionianu powoduje to silniejsze działanie niż po podaniu w postaci aerozolu o większych cząstkach (100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu bardzo drobnocząstkowego w produkcie leczniczym Trimbow odpowiada 250 mikrogramom beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu o większych cząstkach). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeklometazonu dipropionian Beklometazonu dipropionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane do hamowania stanu zapalnego w przewlekłych chorobach zapalnych dróg oddechowych, takich jak POChP. Ich działanie jest wywierane poprzez wiązanie do receptorów glikokortykosteroidowych w cytoplazmie, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów kodujących białka przeciwzapalne. Formoterol Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneGlikopironium Glikopironium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (substancją o działaniu przeciwcholinergicznym), o dużym powinowactwie, podawanym wziewnie w leczeniu POChP w celu rozszerzenia oskrzeli. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, tym samym rozszerzając drogi oddechowe. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptora muskarynowego, o dużym powinowactwie i wykazanym ponad 4-krotnie większym selektywnym działaniu na ludzkie receptory M3 niż na ludzkie receptory M2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy w zakresie POChP obejmował dwa 52-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną. W badaniu TRILOGY porównywano produkt leczniczy Trimbow z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu w dawce 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanym w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę (1 368 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu TRINITY porównywano produkt leczniczy Trimbow z tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę; ponadto porównywano działania z improwizowanym potrójnym skojarzeniem składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem w dawce 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanego w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę oraz tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę (2 691 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). Obydwa badania przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym POChP z ciężkim lub bardzo ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza (z FEV 1 poniżej 50% wartości należnej), z objawami ocenionymi na 10 lub więcej w skali testu oceniającego POChP (ang. COPD Assessment Test , CAT) oraz z co najmniej jednym zaostrzeniem POChP w poprzednim roku. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneObydwa badania obejmowały około 20% pacjentów stosujących komorę inhalacyjną AeroChamber Plus. Zmniejszenie liczby zaostrzeń POChP W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu produkt leczniczy Trimbow w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń o 23% (częstość: 0,41 wobec 0,53 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,005). W porównaniu z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń o 20% (częstość: 0,46 wobec 0,57 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,003). W porównaniu z tiotropium produkt leczniczy Trimbow zmniejszył również częstość występowania ciężkich zaostrzeń (tzn. wykluczając umiarkowane zaostrzenia) o 32% (częstość: 0,067 wobec 0,098 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,017). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano różnic podczas porównania produktu leczniczego Trimbow z improwizowanym potrójnym skojarzeniem (częstość umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń: 0,46 wobec 0,45 zdarzenia na pacjenta na rok). Ponadto, w porównaniu zarówno z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, jak i z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow znacznie wydłużył czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (współczynnik ryzyka odpowiednio 0,80 i 0,84; p = odpowiednio 0,020 i 0,015), a nie było różnicy pomiędzy produktem leczniczym Trimbow i improwizowanym potrójnym skojarzeniem (współczynnik ryzyka 1,06). Wpływ na czynność płuc FEV 1 przed podaniem dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 81 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 63 ml. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneW porównaniu z tiotropium produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 51 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 61 ml. Te zwiększenia objętości były istotne statystycznie (p < 0,001). Nie zaobserwowano różnic podczas porównywania produktu leczniczego Trimbow i improwizowanego potrójnego skojarzenia (po 52 tygodniach leczenia różnica FEV 1 przed podaniem dawki wynosiła 3 ml). FEV 1 2 godziny po podaniu dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia istotnie zwiększył FEV 1 2 godziny po podaniu dawki o 117 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 103 ml (p < 0,001). Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRILOGY. Pojemność wdechowa (ang. Inspiratory Capacity , IC) W porównaniu z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow istotnie zwiększył IC o 39 ml (p = 0,025) i 60 ml (p = 0,001), odpowiednio po 26 i 52 tygodniach leczenia. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobne działania odnotowano podczas porównania produktu leczniczego Trimbow z improwizowanym potrójnym skojarzeniem. Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRINITY. Wyniki dotyczące objawów Produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia istotnie zmniejszył duszność [oznaczano jako wskaźnik przejściowej duszności (ang. Transition Dyspnoea Index , TDI) – punktacja ogniskowa] w porównaniu z punktem początkowym (o 1,71 jednostki; p < 0,001), ale skorygowana średnia różnica w porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu nie była istotna statystycznie (0,21 jednostki; p = 0,160). Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (punktacja ogniskowa większa niż lub równa 1) po 26 tygodniach stosowania produktu leczniczego Trimbow niż podczas stosowania produktu złożonego beklometazonu dipropionianu i formoterolu (57,4% wobec 51,8%; p = 0,027). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczneWskaźnik TDI oznaczano jedynie w badaniu TRILOGY. Produkt leczniczy Trimbow był ponadto statystycznie istotnie lepszy pod względem poprawy jakości życia niż produkt złożony beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz niż tiotropium [określono za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego, dotyczącego układu oddechowego (ang. Saint George Respiratory Questionnaire , SGRQ) – punktacja łączna]. Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów po 26 i 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym Trimbow nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (zmniejszenie nasilenia objawów w porównaniu z punktem początkowym większe niż lub równe 4) w porównaniu z leczeniem produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz z leczeniem tiotropium. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Trimbow we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Związane z produktem leczniczym Trimbow Narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium określano w badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych osób. W badaniu porównano dane uzyskane po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Trimbow (4 inhalacje dawki 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów, postać nieznajdująca się w obrocie, o dwukrotnie większej niż zatwierdzona mocy glikopironium) lub pojedynczej dawki improwizowanego skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem (4 inhalacje dawki 100 mikrogramów + 6 mikrogramów) oraz glikopironium (4 inhalacje dawki 25 mikrogramów). Maksymalne stężenie w osoczu i ogólnoustrojowe narażenie na główny, czynny metabolit beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionian) i formoterol po podaniu produktu złożonego były podobne jak po podaniu improwizowanego skojarzenia. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneW przypadku glikopironium maksymalne stężenie w osoczu po podaniu produktu złożonego było podobne jak po podaniu improwizowanego skojarzenia, podczas gdy narażenie ogólnoustrojowe po podaniu produktu leczniczego Trimbow było nieco większe niż po podaniu improwizowanego skojarzenia. W badaniu tym określano również możliwe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy substancjami czynnymi produktu leczniczego Trimbow, porównując dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu pojedynczej dawki improwizowanego skojarzenia lub po podaniu pojedynczej dawki poszczególnych składników: beklometazonu dipropionianu, formoterolu lub glikopironium. Nie uzyskano wyraźnych dowodów na interakcje farmakokinetyczne, jednak wykazano, że bezpośrednio po podaniu improwizowanego skojarzenia stężenia formoterolu i glikopironium były przez pewien czas nieco większe niż po podaniu każdego ze składników osobno. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneNależy zauważyć, że glikopironium, jako pojedynczy składnik w postaci farmaceutycznej podawanej za pomocą inhalatora ciśnieniowego odmierzającego dawkę, stosowany w badaniach farmakokinetycznych, nie jest dostępny na rynku. Porównanie między badaniami wykazało, że farmakokinetyka beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium jest podobna u pacjentów z POChP i u zdrowych osób. Wpływ komory inhalacyjnej Stosowanie produktu leczniczego Trimbow z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus u pacjentów z POChP zwiększyło dostarczanie do płuc beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium (maksymalne stężenie w osoczu zwiększyło się odpowiednio o 15%, 58% i 60%). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe na działanie beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu (mierzone za pomocą AUC 0-t ) było lekko zmniejszone (odpowiednio o 37% i o 24%), a narażenie na działanie glikopironium – zwiększone (o 45%). Patrz również punkt 4.4. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneWpływ zaburzeń czynności nerek Zaburzenia czynności nerek o nasileniu lekkim do ciężkiego, nie miały wpływu na narażenie ogólnoustrojowe (AUC 0-t ) na beklometazonu dipropionian, na jego metabolit beklometazonu 17-monopropionian ani na formoterol. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano żadnego wpływu dotyczącego glikopironium. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 ) odnotowano maksymalnie 2,5-krotne zwiększenie całkowitego narażenia ogólnoustrojowego w wyniku znacznego zmniejszenia wydalania z moczem (zmniejszenie klirensu nerkowego glikopironium o około 90%). Symulacje przeprowadzone z użyciem modelu farmakokinetycznego wykazały, że nawet jeśli współzmienne miały skrajne wartości (masa ciała poniżej 40 kg z jednoczesnym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 27 ml/min/1,73 m²), narażenie na substancje czynne produktu leczniczego Trimbow pozostaje w przybliżeniu w 2,5-krotnym przedziale w porównaniu z narażeniem u typowego pacjenta, u którego wartości współzmiennych są zbliżone do mediany. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneZwiązane z beklometazonu dipropionianem Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidowym, hydrolizowanym przez esterazy do czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który z kolei wykazuje silniejsze miejscowe przeciwzapalne działanie niż prolek – beklometazonu dipropionian. Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm Wdychany beklometazonu dipropionian szybko wchłania się przez płuca; przed wchłonięciem następuje szybkie przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przez esterazy, które znajdują się w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa czynnego metabolitu wynika z wchłaniania z płuc (36%) i z wchłaniania połkniętej dawki z przewodu pokarmowego. Biodostępność połkniętego beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna; jednakże przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przed wchłonięciem powoduje, że 41% dawki jest wchłaniane jako czynny metabolit. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneNarażenie ogólnoustrojowe zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem inhalowanej dawki. Po inhalacji biodostępność bezwzględna niezmienionego beklometazonu dipropionianu wynosi około 2% nominalnej dawki, a beklometazonu 17-monopropionianu – 62% nominalnej dawki. Po podaniu dożylnym dyspozycja beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (odpowiednio 150 i 120 l/h) przy małej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji tkankowej jego czynnego metabolitu (424 l). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowanie duże. Eliminacja Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji beklometazonu dipropionianu, zwłaszcza w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów przez nerki jest nieznaczne. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneKońcowy okres półtrwania w fazie eliminacji beklometazonu dipropionianu wynosi 0,5 godziny, a beklometazonu 17-monopropionianu – 2,7 godziny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany za pośrednictwem esteraz znajdujących się w płynie jelitowym, surowicy, płucach i w wątrobie, w wyniku czego powstają bardziej polarne produkty: beklometazonu 21-monopropionian, beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon, nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby modyfikują farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu. Związane z formoterolem Wchłanianie i dystrybucja Wdychany formoterol wchłania się zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneFrakcja dawki inhalacyjnej, która zostaje połknięta po podaniu za pomocą inhalatora odmierzającego dawkę, może wynosić od 60% do 90%. Co najmniej 65% połkniętej frakcji wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu niezmienionej substancji czynnej występuje w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61-64%, z czego 34% związane jest z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych nie występowało nasycenie wiązania. Okres półtrwania w fazie eliminacji określony po podaniu doustnym wynosi 2-3 godziny. Wchłanianie formoterolu jest liniowe po inhalacji od 12 do 96 mikrogramów formoterolu. Metabolizm Formoterol jest szeroko metabolizowany, a najważniejszy szlak obejmuje bezpośrednie sprzęganie z fenolową grupą hydroksylową. Koniugat kwasu glukuronowego jest nieczynny. Drugi główny szlak obejmuje O-demetylację, a następnie sprzęganie z fenolową grupą 2'-hydroksylową. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 – biorą udział w O-demetylacji formoterolu. Wątroba wydaje się być głównym miejscem metabolizmu. W istotnych terapeutycznie stężeniach formoterol nie hamuje enzymów CYP450. Eliminacja Całkowite wydalanie formoterolu z moczem po jednorazowej inhalacji suchego proszku z inhalatora zwiększało się liniowo w zakresie dawek 12-96 mikrogramów. Średnio 8% dawki było wydalane w postaci niezmienionej, natomiast 25% jako formoterol całkowity. Na podstawie stężeń w osoczu mierzonych po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów przez 12 zdrowych osób, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oznaczono jako 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% niezmienionej substancji czynnej wydalanej z moczem. Względna proporcja obu enancjomerów pozostawała stała w badanym zakresie dawek i nie było dowodów na względną kumulację jednego enancjomeru w stosunku do drugiego po wielokrotnym dawkowaniu. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym (40 do 80 mikrogramów) zdrowym osobom, 6% do 10% dawki odzyskano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej; w postaci glukuronidu odzyskano maksymalnie 8% dawki. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że formoterol jest głównie eliminowany w procesach metabolizmu wątrobowego, można się spodziewać zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Związane z glikopironium Wchłanianie i dystrybucja Glikopironium ma budowę czwartorzędowej soli amoniowej, co ogranicza jego przenikanie przez błony biologiczne i powoduje powolne, zmienne i niekompletne wchłanianie z przewodu pokarmowego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji glikopironium biodostępność w płucach wynosiła 10,5% (z podaniem doustnym węgla aktywnego), podczas gdy całkowita biodostępność wynosiła 12,8% (bez doustnego podania węgla aktywnego), co potwierdza ograniczone wchłanianie z przewodu pokarmowego i wskazuje na to, że ponad 80% ogólnoustrojowego narażenia na glikopironium wynika z wchłaniania w płucach. Po wielokrotnej inhalacji dwa razy na dobę dawek w zakresie od 12,5 do 50 mikrogramów za pomocą inhalatora ciśnieniowego odmierzającego dawkę u pacjentów z POChP, glikopironium wykazało liniową farmakokinetykę z niewielką, ogólnoustrojową kumulacją w stanie stacjonarnym (mediana współczynnika kumulacji 2,2-2,5). Pozorna objętość dystrybucji (V z ) inhalowanego glikopironium była większa niż po infuzji dożylnej ( iv .) (6 420 l wobec z 323 l), co odzwierciedla wolniejszą eliminację po inhalacji. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Model metabolizmu glikopironium in vitro (mikrosomy wątroby i hepatocyty u ludzi, psów, szczurów, myszy i królików) był podobny wśród gatunków, a głównym procesem metabolicznym była hydroksylacja pierścieni fenylowych lub cyklopentylowych. Wykazano, że CYP2D6 jest jedynym enzymem warunkującym metabolizm glikopironium. Eliminacja Średni okres półtrwania glikopironium u zdrowych ochotników po wstrzyknięciu iv . wynosił około 6 godzin, natomiast po inhalacji u pacjentów z POChP wynosił od 5 do 12 godzin w stanie stacjonarnym. Po pojedynczym wstrzyknięciu iv . glikopironium 40% dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie glikopironium w dawce powtarzanej dwa razy na dobę, frakcja dawki wydalonej z moczem wynosiła od 13,0% do 14,5% w stanie stacjonarnym. Średni klirens nerkowy w zakresie badanych dawek był podobny po inhalacji jednorazowej, jak i wielokrotnej (zakres 281-396 ml/min). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Bezpieczeństwo farmakologiczne W badaniu podania wziewnego u psów ocenianych metodą telemetryczną układ krążenia był głównym układem docelowym doraźnego działania produktu leczniczego Trimbow (zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w EKG przy większych dawkach). Działania te były prawdopodobnie związane głównie z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium. Nie uzyskano dowodów na działania nadaddytywne potrójnego skojarzenia w porównaniu z pojedynczymi substancjami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieToksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach wielokrotnego podawania wziewnego produktu leczniczego Trimbow u szczurów i psów przez okres do 13 tygodni główne zaobserwowane zmiany były związane z działaniem na układ immunologiczny (prawdopodobnie z powodu ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu) oraz na układ krążenia (prawdopodobnie związane z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium). Profil toksykologiczny potrójnego skojarzenia odzwierciedlał profil poszczególnych substancji czynnych bez znacznego zwiększenia działania toksycznego i bez nieoczekiwanych wyników. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Uznano, że beklometazonu dipropionian/beklometazonu 17-monopropionian jest odpowiedzialny za toksyczny wpływ na rozród u szczurów, taki jak zmniejszenie odsetka poczęć, wskaźnika płodności, wczesnych parametrów rozwoju zarodka (utrata implantacji), opóźnienie kostnienia i zwiększona częstość występowania zmian trzewnych; natomiast działanie tokolityczne i przeciwmuskarynowe, przypisane aktywności beta-2-adrenergicznej formoterolu i aktywności przeciwmuskarynowej glikopironium, dotyczyły ciężarnych samic szczurów w późnej fazie ciąży i (lub) wczesnej fazie laktacji, prowadząc do utraty młodych. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieGenotoksyczność Nie oceniano genotoksyczności produktu leczniczego Trimbow, jednak poszczególne substancje czynne były pozbawione działania genotoksycznego w konwencjonalnych układach badawczych. Rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości dla produktu leczniczego Trimbow. Jednak w 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu wziewnym u szczurów i 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym u myszy transgenicznych Tg.rasH2 glikopironiowy bromek nie wykazał działania rakotwórczego. Opublikowane dane dotyczące długoterminowych badań przeprowadzonych z beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem u szczurów nie wskazują na istotne klinicznie działanie rakotwórcze. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Kwas solny Norfluran (gaz nośny) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Pojemnik ciśnieniowy zawierający 60 dawek: 21 miesięcy. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 2 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 2 miesiące w temperaturze do 25°C. Za inny okres i warunki przechowywania podczas użycia odpowiada użytkownik. Pojemnik ciśnieniowy zawierający 120 i 180 dawek: 22 miesiące. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 4 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 miesiące w temperaturze do 25°C. Za inny okres i warunki przechowywania podczas użycia odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed wydaniem: Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczneNie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50°C. Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego. Warunki przechowywania podczas użycia, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik ciśnieniowy (powlekany aluminium) z zaworem dozującym. Pojemnik ciśnieniowy jest umieszczany w inhalatorze polipropylenowym, który zawiera ustnik i licznik dawek (opakowania zawierające 60 lub 120 dawek w pojemniku pod ciśnieniem) lub wskaźnik dawek (opakowanie zawierające 180 dawek w pojemniku pod ciśnieniem) i jest wyposażony w polipropylenową osłonę ustnika. Opakowania zawierające 1 pojemnik po 60, 120 lub 180 dawek i opakowania zbiorcze zawierające 2 lub 3 pojemniki po 120 dawek każdy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczneInformacja dla farmaceutów: Zapisać na opakowaniu datę wydania produktu pacjentowi. Instrukcja użycia Przygotowanie inhalatora Przed pierwszym użyciem inhalatora pacjent powinien rozpylić jedną dawkę w powietrze w celu upewnienia się, że inhalator działa prawidłowo (przygotowanie). Przed przygotowaniem pojemników ciśnieniowych, zawierających 60, 120 lub 180 dawek, licznik / wskaźnik powinien wskazywać odpowiednio 61, 121 lub 180. Po przygotowaniu licznik / wskaźnik powinien wskazywać 60, 120 lub 180. Użycie inhalatora Podczas wdychania z inhalatora pacjenci powinni stać lub siedzieć w pozycji wyprostowanej. Należy postępować zgodnie z poniższą instrukcją. WAŻNE: punktów od 2 do 5 nie należy wykonywać zbyt szybko. 1. Pacjenci powinni zdjąć osłonę ochronną z ustnika i sprawdzić, czy ustnik jest czysty i pozbawiony kurzu oraz wszelkich zanieczyszczeń. 2. Pacjenci powinni wykonać powolny wydech tak głęboki, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, w celu opróżnienia płuc. 3. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutycznePacjenci powinni trzymać inhalator pionowo, do dołu ustnikiem, który należy umieścić między zębami, nie gryząc go. Następnie należy objąć ustnik wargami, przy czym język powinien leżeć płasko pod ustnikiem. 4. Jednocześnie pacjenci powinni wykonać powolny i głęboki wdech przez usta, aż płuca będą wypełnione powietrzem (co powinno zająć około 4 – 5 sekund). Bezpośrednio po rozpoczęciu wdechu pacjenci powinni mocno nacisnąć na górną część pojemnika ciśnieniowego w celu uwolnienia jednego rozpylenia. 5. Następnie pacjenci powinni wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, po czym wyjąć inhalator z ust i powoli wykonać wydech. Nie należy wydychać powietrza do inhalatora. 6. Następnie pacjenci powinni sprawdzić licznik dawek lub wskaźnik dawek, aby upewnić się, że przemieścił się odpowiednio. Aby przyjąć drugą dawkę, pacjenci powinni trzymać inhalator w pozycji pionowej przez około 30 sekund i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2 do 6. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczneJeśli po inhalacji pojawi się mgiełka wydostająca się z inhalatora lub z boków ust, należy powtórzyć procedurę od punktu 2. Po użyciu inhalatora pacjenci powinni zamknąć ustnik osłoną ochronną i sprawdzić licznik lub wskaźnik dawek. Po inhalacji pacjenci powinni wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykając jej, lub umyć zęby szczoteczką (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kiedy uzyskać nowy inhalator Należy poinformować pacjentów, że uzyskanie nowego inhalatora jest konieczne, gdy licznik lub wskaźnik dawek wskazuje liczbę 20. Należy przestać używać inhalatora, gdy licznik lub wskaźnik wskaże 0, ponieważ ilość leku pozostała w urządzeniu może nie wystarczyć, aby uwolnić pełną dawkę. Dodatkowe instrukcje dla szczególnych grup pacjentów Jeśli pacjenci mają słabe ręce, może im być łatwiej trzymać inhalator w obu dłoniach. Dlatego palce wskazujące należy umieścić na górnej części pojemnika ciśnieniowego, a obydwa kciuki na podstawie inhalatora. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczneJeśli pacjentom jest trudno zsynchronizować dawkę aerozolu z wdechem, mogą korzystać z komory inhalacyjnej AeroChamber Plus, wyczyszczonej prawidłowo zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w odpowiedniej ulotce. Lekarz lub farmaceuta powinien poinformować pacjentów o prawidłowym użyciu i pielęgnacji inhalatora i komory inhalacyjnej, a także sprawdzić technikę użycia, w celu zapewnienia optymalnego dostarczania wziewnej substancji czynnej do płuc. Pacjenci stosujący komorę AeroChamber Plus mogą to uzyskać wykonując jeden ciągły, powolny i głęboki wdech przez komorę inhalacyjną, bez żadnego opóźnienia pomiędzy uwolnieniem dawki z inhalatora a wdechem. Alternatywnie, w celu przyjęcia substancji czynnej pacjenci mogą po uwolnieniu dawki z inhalatora po prostu wdychać i wydychać (przez usta), zgodnie z instrukcją zamieszczoną w ulotce komory inhalacyjnej. Patrz punkt 4.4 i punkt 5.2. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczneCzyszczenie W ramach regularnego czyszczenia inhalatora pacjenci powinni co tydzień zdjąć osłonę z ustnika i wytrzeć zewnętrzną i wewnętrzną stronę ustnika suchą ściereczką. Nie należy wyjmować pojemnika ciśnieniowego z dozownika ani używać do czyszczenia ustnika wody lub innych płynów. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bevespi Aerosphere 7,2 mikrograma/5 mikrogramów, aerozol inhalacyjny, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza dawka inhalacyjna (dawka dostarczana, dawka opuszczająca ustnik) zawiera 9 mikrogramów glikopironiowego bromku, co odpowiada 7,2 mikrograma glikopironium, oraz 5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Odpowiada to dawce odmierzonej (tj. dawce opuszczającej zastawkę dozującą) zawierającej 10,4 mikrograma glikopironiowego bromku, co odpowiada 8,3 mikrograma glikopironium oraz 5,8 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, zawiesina (aerozol inhalacyjny) Biała zawiesina. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to dwie inhalacje dwa razy na dobę (dwie inhalacje rano i dwie inhalacje wieczorem). Pacjentów należy pouczyć, aby nie przyjmowali więcej niż 2 inhalacje dwa razy na dobę. Jeżeli dawka została pominięta, należy przyjąć ją jak najszybciej, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają stosowania dializy, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma odpowiednich danych na temat stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Podanie wziewne. Instrukcja stosowania Po uruchomieniu Bevespi Aerosphere, objętość zawiesiny jest uwalniana z pojemnika ciśnieniowego z dużą prędkością. Gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik w tym samym czasie, gdy uruchamia inhalator, substancja trafia do dróg oddechowym razem z wdychanym powietrzem. Uwaga: Pacjentów należy poinstruować w zakresie poprawnej techniki inhalacji. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg DawkowanieWażne jest poinstruowanie pacjentów, aby: Uważnie przeczytali instrukcję obsługi w ulotce dla pacjenta znajdującej się w opakowaniu razem z każdym inhalatorem. Nie używali inhalatora, jeżeli środek pochłaniający wilgoć wydostał się z opakowania znajdującego się w foliowej torebce, która zawiera inhalator. Przygotowali inhalator do użycia potrząsając nim i uruchomili go w powietrzu cztery razy przed pierwszym użyciem lub dwa razy, jeżeli inhalator nie był używany przez ponad siedem dni, był narażony na działanie niskich temperatur lub został upuszczony. Aby osiągnąć odpowiednią depozycję substancji czynnych w płucach, uruchomienie inhalatora i wdech muszą być zsynchronizowane. Pacjenci, którzy mają trudności z synchronizacją uruchomienia inhalatora i wykonania wdechu, mogą stosować produkt leczniczy Bevespi Aerosphere z komorą inhalacyjną (spejserem) w celu zapewnienia właściwego podania produktu. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg DawkowanieWykazano kompatybilność z komorą inhalacyjną Aerochamber Plus Flow-Vu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie stosować do łagodzenia objawów ostrych. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tj. jako lek doraźny. Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Bevespi Aerosphere w leczeniu astmy. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, podanie tego produktu leczniczego może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeżeli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, leczenie tym produktem leczniczym należy przerwać i rozważyć inne leczenie. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym glikopironium lub formoterolu, można zaobserwować wpływ na układ sercowo-naczyniowy, taki jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardię. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostroznościZ badań klinicznych wyłączono pacjentów ze znamienną klinicznie, niewyrównaną chorobą układu krążenia. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia, takimi jak choroba niedokrwienna serca, tachyarytmie lub ciężka niewydolność serca. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z tyreotoksykozą lub z rozpoznanym bądź podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Hipokaliemia Agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię, co może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką POChP, niedotlenienie i leki stosowane równocześnie mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Wziewne stosowanie dużych dawek agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie przeciwcholinergiczne Z powodu działania przeciwcholinergicznego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Bevespi Aerosphere u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkt 4.8). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek Glikopironium jest wydalane głównie przez nerki, dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.), w tym pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, powinni być leczeni produktem leczniczym Bevespi Aerosphere tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Bevespi Aerosphere należy stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostroznościPacjentów tych należy monitorować w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leków z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere, jednak na podstawie badań w warunkach in vitro możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych uznaje się za niewielką (patrz punkt 5.2). Ponieważ glikopironium jest wydalane głównie przez nerki, mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi, które wpływają na mechanizm wydalania przez nerki. W warunkach i n vitro glikopironium jest substratem dla białek transportowych w nerkach OCT2 i MATE1/2K. Wpływ cymetydyny, doświadczalnego inhibitora OCT2 i MATE1, na depozycję glikopironium podanego wziewnie powodował ograniczone zwiększenie jego całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC 0-t ) o 22% i niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg InterakcjeInterakcje farmakodynamiczne Inne leki przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Nie badano i nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z innymi lekami przeciwcholinergicznymi i (lub) długo działającymi lekami z grupy agonistów receptora β 2 -adrenergicznego, gdyż może on nasilać znane działania niepożądane wziewnych antagonistów receptora muskarynowego lub agonisty receptorów β 2 -adrenergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.9). Mimo że nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji w warunkach in vivo z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere, badania nie ujawniają klinicznych dowodów na występowanie interakcji podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu POChP, w tym krótko działającymi β 2 -mimetykami rozszerzającymi oskrzela, metyloksantynami i doustnymi oraz wziewnymi steroidami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg InterakcjeHipokaliemia wywołana lekami Jednoczesne leczenie metyloksantynami, steroidami lub diuretykami nieoszczędzającymi potasu może nasilać możliwe początkowe, hipokaliemiczne działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków (patrz punkt 4.4). Leki β-adrenolityczne Leki β-adrenolityczne (w tym w postaci kropli do oczu) mogą osłabiać lub hamować działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych, takich jak formoterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania nieselektywnych lub selektywnych leków β-adrenolitycznych, chyba że ich zastosowanie jest niezbędne. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leków β-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu), preferuje się kardioselektywne leki β-adrenolityczne, chociaż także leki z tej grupy należy podawać z zachowaniem ostrożności. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg InterakcjeInne interakcje farmakodynamiczne Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Bevespi Aerosphere pacjentom leczonym produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u kobiet w okresie ciąży. Badania po podaniu pojedynczej dawki u ludzi wykazały, że bardzo mała ilość glikopironium przenika przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach, formoterol i glikopironium oddzielnie powodowały działania niepożądane w badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję przy bardzo dużych dawkach/ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikopironium lub formoterol przenikają do mleka ludzkiego. Zgłaszano dowody świadczące o przenikaniu glikopironium i formoterolu do mleka samic szczurów. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPodawanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere kobietom karmiącym piersią należy rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki są większe niż potencjalne ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na szczurach wykazały niepożądany wpływ na płodność tylko podczas podawania dawek większych niż maksymalna ekspozycja na formoterol u ludzi (patrz punkt 5.3). Podawanie glikopironium nie miało niepożądanego wpływu na płodność szczurów. Jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy Bevespi Aerosphere, podawany w zalecanych dawkach, wpływał na płodność u ludzi. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bevespi Aerosphere nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zawroty głowy i nudności są częstymi działaniami niepożądanymi, które należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się efektem klasy leków przeciwcholinergicznych i β 2 – mimetyków związanym z poszczególnymi składnikami skojarzenia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bevespi Aerosphere były: ból głowy (1,9%), nudności (1,4%), skurcze mięśni (1,4%) i zawroty głowy (1,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych opiera się na badaniach klinicznych oraz na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Bevespi Aerosphere po dopuszczeniu do obrotu, a także na doświadczeniu ze stosowaniem jego substancji czynnych oddzielnie oraz ze stosowaniem powiązanych produktów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Preferowany termin | Częstość występowania | | Zaburzenia układu immunologicznego | Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka i świąd | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperglikemia1 | Niezbyt często |
CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane| Zaburzenia psychiczne | Lęk | Często | | PobudzenieNiepokój, zwłaszcza ruchowy Bezsenność | Niezbyt często | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy1Zawroty głowy | Często | | Drżenie1 | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | Tachykardia Kołatanie sercaZaburzenia rytmu serca (migotanieprzedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i dodatkowe skurcze serca) | Niezbyt często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Suchość w jamie ustnej2, Nudności | Często | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Skurcze mięśni1 | Często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zakażenie układu moczowego | Często | | Zatrzymanie moczu2 | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Ból w klatce piersiowej | Często |
CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane1 Działania niepożądane związane z formoterolem. 2. Działania niepożądane związane z glikopironium. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere może prowadzić do nasilonych objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych ze stosowaniem leków przeciwcholinonergicznych i (lub) β 2 -mimetyków, wśród których najczęściej występują: niewyraźne widzenie, suchość w jamie ustnej, nudności, skurcz mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i skurczowe nadciśnienie tętnicze. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające wraz z właściwym monitorowaniem stanu pacjenta, w razie konieczności. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL07. Mechanizm działania Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere zawiera dwa leki rozszerzające oskrzela: glikopironium, długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych (nazywanego także lekiem przeciwcholinergicznym) i formoterol, długo działającego agonistę receptorów β 2 -adrenergicznych o szybkim początku działania. Glikopironium ma podobne powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych M1 do M5. W drogach oddechowych wykazuje działanie farmakologiczne poprzez zahamowanie receptora M3 w mięśniach gładkich prowadzące do rozszerzenia oskrzeli. Formoterol powoduje bezpośrednie rozluźnienie mięśni gładkich w drogach oddechowych w wyniku zwiększenia ilości cyklicznego AMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie tych substancji o różnych mechanizmach działania powoduje efekt addytywny w porównaniu do stosowania każdej z tych substancji oddzielnie. W wyniku zróżnicowanej gęstości receptorów muskarynowych i receptorów β 2 -adrenergicznych w centralnych i obwodowych drogach oddechowych w płucach, antagoniści receptorów muskarynowych są bardziej skuteczni w rozkurczaniu centralnych dróg oddechowych, a agoniści receptorów β 2 – adrenergicznych są bardziej skuteczni w rozkurczaniu obwodowych dróg oddechowych; rozkurczenie zarówno centralnych, jak i obwodowych dróg oddechowych dzięki leczeniu skojarzonemu może przyczyniać się do korzystnego wpływu produktu na czynność płuc. Działanie farmakodynamiczne W trzech 24-tygodniowych badaniach klinicznych fazy III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4) produkt leczniczy Bevespi Aerosphere zapewniał, w porównaniu z placebo, poprawę czynności płuc (mierzoną jako poranna najmniejsza natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa [FEV 1 ] przed przyjęciem leku), z wykazanym początkiem działania po 5 minutach od podania pierwszej dawki w dniu 1. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne(poprawa względem placebo o 187 ml, 186 ml i 179 ml odpowiednio w badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 [p <0,001]). Średnie działanie rozszerzające oskrzela otrzymane z seryjnych pomiarów FEV 1 w dniu 1. i tygodniu 12. w badaniu PINNACLE 1 przedstawiono na rycinie 1. Wyniki w badaniu PINNACLE 2 były podobne do wyników obserwowanych w badaniu PINNACLE 1. Rycina 1 – Średnia zmiana FEV 1 względem wartości początkowej w czasie w dniu 1. i tygodniu 12. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneElektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu odstępu QT, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna) z udziałem 69 zdrowych uczestników nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QT, wykorzystując próg 10 ms. Największa średnia (90% górna granica przedziału ufności) różnica względem placebo dotycząca początkowego i indywidualnie skorygowanego QT wyniosła 3,1 (4,7) ms dla produktu leczniczego Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramów) i 7,6 (9,2) ms dla glikopironium/formoterolu przy ośmiokrotności zalecanej dawki glikopironium i czterokrotności zalecanej dawki formoterolu. Skuteczność kliniczna Program badań klinicznych produktu leczniczego Bevespi Aerosphere obejmował trzy 24-tygodniowe, randomizowane, kluczowe badania kliniczne fazy III kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 5433 pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneWpływ na czynność płuc W badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere wykazywał poprawę najmniejszej wartości FEV 1 przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo, glikopironium i formoterolem (p<0,0001) (patrz Tabela 2). Nie obserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere wykazywał również poprawę maksymalnej wartości FEV 1 w ciągu 2 godzin po podaniu dawki leku przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo, glikopironium i formoterolem (p<0,0001) (patrz Tabela 2). Poprawę najmniejszej wartości FEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, stopnia ograniczenia przepływu powietrza, objawów początkowych, palenia tytoniu i stosowania kortykosteroidów wziewnych. Wpływ na objawy Duszność W badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w ocenie wskaźnika nasilenia duszności, co wykazano w wyniku SAC TDI (ang. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSelf- administered Computerised Transitional Dyspnoea Index) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). Poprawę w porównaniu z formoterolem obserwowano w badaniu klinicznym PINNACLE 2 (patrz Tabela 2). W badaniu klinicznym PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w zakresie nasilenia duszności, co wykazano w ocenie nasilenia duszności wg wskaźnika TDI (TDI focal score) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). Jakość życia zależna od stanu zdrowia W badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w zakresie jakości życia zależnej od stanu zdrowia i swoistej dla choroby, co obserwowano jako zmniejszenie całkowitego wyniku kwestionariusza szpitala Św. Jerzego (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneObserwowano poprawę w porównaniu z formoterolem w badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2. Tabela 2 Wyniki czynności płuc, jakości życia zależnej od objawów i stanu zdrowia w okresie 24 tygodni CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Porównanie leczenia z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere | Różnica między grupami terapeutycznymi (95% przedziały ufności, wartość p) | | Najmniejsza wartość FEV1 (ml)a | Maksymalna wartość FEV1 (ml) | Wynik SAC- TDI / TDIb | Całkowity wynik SGRQ | Codzienne użycie leku doraźnego Ventolin(wziewy/dobę)c | | PINNACLE 1 | | | Bevespi Aerosphere | 158 | 288 | 0,47 | -2,39 | -1,08 | | (N=526) | (132; 183) | (259; 317) | (0,21; 0,72) | (-4,07; -0,71) | (-1,43; -0,73) | | w porównaniu z | p<0,0001 | p<0,0001# | p=0,0003 | p=0,0053# | p<0,0001# |
CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne| placebo (N=219) | | | | | | | Bevespi Aerosphere | 60 | 123 | 0,27 | -1,90 | -0,26 | | (N=526) | (39; 80) | (100; 146) | (0,07; 0,47) | (-3,24; 0,57) | (-0,53; 0,01) | | w porównaniu zglikopironium | p<0,0001 | p<0,0001# | p=0,0086# | p=0,0052# | p=0,0619 | | (N=451) | | | | | | | Bevespi Aerosphere | 64 | 81 | 0,16 | -0,75 | -0,01 | | (N=526) | (44; 84) | (59; 104) | (-0,03; 0,36) | (-2,08; 0,57) | (-0,27; 0,26) | | w porównaniu zfumaranem | p<0,0001 | p<0,0001# | p=0,1060 | p=0,2640 | p=0,9683 | | formoterolu | | | | | | | (N=449) | | | | | | | PINNACLE 2 | | | Bevespi Aerosphere | 129 | 278 | 0,33 | -1,66 | -1,04 | | (N=510) | (103; 155) | (249; 308) | (0,11; 0,56) | (-3,34; 0,02) | (-1,37; -0,72) | | w porównaniu z placebo (N=223) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0041 | p=0,0534 | p<0,0001 | | Bevespi Aerosphere | 55 | 129 | 0,21 | -1,28 | -0,57 | | (N=510) | (34; 76) | (106; 153) | (0,03; 0,40) | (-2,62; 0,06) | (-0,83; -0,31) | | w porównaniu zglikopironium | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0199 | p=0,0605 | p<0,0001 | | (N=439) | | | | | | | Bevespi Aerosphere | 57 | 76 | 0,28 | -1,22 | -0,29 | | (N=510) | (36; 78) | (52; 99) | (0,10; 0,46) | (-2,56; 0,13) | (-0,55; -0,03) | | w porównaniu zfumaranem | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0028 | p=0,0760 | p=0,0274# | | formoterolu | | | | | | | (N=437) | | | | | | | PINNACLE 4 | | | | | | | BevespiAerosphere | 155 | 293 | 0,80 | -3,50 | -0,98 | | (N=551) | (129; 180) | (265; 321) | (0,47; 1,13) | (-5,18; -1,82) | (-1,47; -0,49) | | w porównaniu z placebo (N=235) | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | | Bevespi Aerosphere | 55 | 141 | 0,33 | -1,62 | -0,77 | | (N=551) | (35; 76) | (119; 163) | (0,07; 0,59) | (-2,94; -0,30) | (-1,16; -0,38) | | w porównaniu zglikopironium | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0125 | p=0,0165 | p<0,0001 | | (N=474) | | | | | | | Bevespi Aerosphere | 72 | 97 | 0,15 | -0,27 | -0,41 | | (N=551) | (52; 92) | (75; 119) | (-0,11; 0,41) | (-1,59; 1,05) | (-0,80; -0,03) | | w porównaniu zfumaranem | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,2530 | p=0,6908 | p=0,0345# | | formoterolu | | | | | | | (N=480) | | | | | |
CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneN Liczba w populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pierwszorzędowy punkt końcowy we wszystkich badaniach klinicznych. b W badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2 zastosowano SAC-TDI. W badaniu PINNACLE 4 zastosowano TDI. SAC-TDI był pierwszorzędowym punktem końcowym tylko w badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2. c Z populacji pacjentów stosujących Ventolin jako lek doraźny w badaniu PINNACLE 4. # W tym badaniu zastosowano procedurę statystyczną testowania hierarchicznego, a to porównanie znajdowało się niżej w hierarchii niż porównanie, które nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Dlatego istotności statystycznej tego porównania nie można wywnioskować. Zaostrzenia POChP Poszczególne badania kliniczne nie zostały opracowane specjalnie w celu oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP, a udział pacjentów w badaniu był przerywany w przypadku wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub więcej niż 2 zaostrzeń o nasileniu umiarkowanym. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczneDzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bevespi Aerosphere we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym przyjęciu skojarzenia glikopironium i formoterolu właściwości farmakokinetyczne każdej substancji były podobne do właściwości obserwowanych dla każdej substancji czynnej podawanej oddzielnie. W związku z tym w celu analizy właściwości farmakokinetycznych, każdą substancję można rozpatrywać oddzielnie. Wpływ komory inhalacyjnej Stosowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z komorą inhalacyjną Aerochamber Plus Flow- Vu u pacjentów z POChP zwiększało całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na glikopironium (mierzoną jako AUC 0-12 ) o 16%, podczas gdy ekspozycja na formoterol pozostawała niezmieniona. Wchłanianie Po wziewnym podaniu produktu leczniczego Bevespi Aerosphere pacjentom z POChP stężenie maksymalne (C max ) glikopironium występowało po około 5 minutach, a stężenie maksymalne (C max ) formoterolu występowało w ciągu 20 do 60 minut. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneStan stacjonarny osiągany był w ciągu 2 do 3 dni wielokrotnego podania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere, a stopień ekspozycji był około 2,3 razy i 1,5 razy większy niż po podaniu pierwszej dawki w przypadku odpowiednio glikopironium i formoterolu. W badaniu dotyczącym depozycji w płucach produktu leczniczego Bevespi Aerosphere przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że średnio 38% dawki nominalnej jest deponowane w płucach. Obserwowano depozycję zarówno w centralnych, jak i obwodowych drogach oddechowych. Dystrybucja Glikopironium Szacowana objętość glikopironium w kompartymencie centralnym (Vc/F) i objętość w kompartymencie obwodowym (Vp1/F) wynosi odpowiednio 741 l i 2 990 l, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. W zakresie stężeń 2-500 nmol/l wiązanie glikopironium z białkami osocza wynosiło od 43% do 54%. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneFormoterol Szacowana objętość formoterolu w kompartymencie centralnym (Vc/F) i objętość w kompartymencie obwodowym (Vp1/F) wynosi odpowiednio 1 030 l i 647 l, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. W zakresie stężeń 10-500 nmol/L wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosiło od 46% do 58%. Metabolizm Glikopironium Jak wynika z literatury i badania w warunkach in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, metabolizm odgrywa niewielką rolę w całkowitej eliminacji glikopironium. Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie glikopironium jest CYP2D6. Badania w warunkach in vitro wskazują, że glikopironium nie hamuje żadnego podtypu cytochromu P450 oraz że nie indukuje CYP1A2, 2B6 lub 3A4. Formoterol Główny metabolizm formoterolu zachodzi na drodze bezpośredniej glukuronidacji i O-demetylacji, po których następuje sprzęganie i powstanie nieaktywnych metabolitów. Drugorzędowe szlaki metaboliczne obejmują deformylację i sprzęganie z siarczanami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCYP2D6 i CYP2C zostały zidentyfikowane jako odpowiedzialne w największym stopniu za O-demetylację. Badania w warunkach in vitro wskazują, że formoterol nie hamuje aktywności enzymów CYP450 w stężeniach istotnych terapeutycznie. Eliminacja Po podaniu dożylnym 0,2 mg glikopironium znakowanego radioizotopem, 85% dawki podanego leku wykryto w moczu 48 godzin po podaniu; część radioaktywności wykryto także w żółci. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji glikopironium po podaniu wziewnym uzyskany w analizie farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 15 godzin. Wydalanie formoterolu badano u sześciu zdrowych osób po jednoczesnym podaniu doustnym i dożylnym formoterolu znakowanego radioizotopem. W tym badaniu 62% formoterolu znakowanego radioizotopem zostało wydalone z moczem, natomiast 24% zostało wydalone z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji formoterolu po podaniu wziewnym uzyskany w analizie farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 13 godzin. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Po podaniu wziewnym obserwowano farmakokinetykę liniową glikopironium (zakres dawki: 14,4 do 115,2 µg) i formoterolu (zakres dawki: 2,4 do 19,2 µg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie dostępnych danych, dostosowanie dawki produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne glikopironium i formoterolu. Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na glikopironium i formoterol w okresie do 12 tygodni oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) wynosił od 30 do 196 ml/min, co odzwierciedla stan od umiarkowanych zaburzeń czynności nerek do braku zaburzeń czynności nerek. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-12 ) u pacjentów z POChP z umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-45 ml/min) jest o około 30% większa dla glikopironium w porównaniu z pacjentami z POChP z prawidłową czynnością nerek (eGFR >90 ml/min). U pacjentów z POChP z małą masą ciała i umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium może być około dwukrotnie większa. Nie wykazano wpływu czynności nerek na ekspozycję na formoterol. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, ponieważ formoterol jest eliminowany przede wszystkim na drodze metabolizmu wątrobowego, można oczekiwać zwiększonej ekspozycji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium jest usuwany z krążenia układowego przede wszystkim przez nerki, a zatem nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby prowadziły do niebezpiecznej ekspozycji ogólnoustrojowej. Inne szczególne grupy pacjentów Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej glikopironium na podstawie danych zebranych od 311 pacjentów z POChP. Właściwości farmakokinetyczne glikopironium najlepiej opisywał model dwukompartmentowy z wchłanianiem pierwszego rzędu i eliminacją liniową. Typowy klirens (CL/F) glikopironium wyniósł 124 l/h. Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej formoterolu na podstawie danych zebranych od 437 pacjentów z POChP. Właściwości farmakokinetyczne formoterolu najlepiej opisywał model dwukompartmentowy ze stałą szybkością wchłaniania pierwszego rzędu i eliminacją liniową. Typowy klirens (CL/F) formoterolu wyniósł 99 l/h. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczneDostosowywanie dawki ze względu na wiek, płeć i masę ciała nie jest konieczne na podstawie parametrów farmakokinetycznych glikopironium i formoterolu. Nie obserwowano znaczących różnic pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla obu związków pomiędzy zdrowymi Japończykami a osobami z krajów zachodnich. Dane na temat właściwości farmakokinetycznych są niewystarczające, aby porównać ekspozycję u osób innego pochodzenia etnicznego lub innych ras. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. Toksyczność obserwowana w badaniach z zastosowaniem skojarzenia glikopironium i formoterolu, przeprowadzonych na psach była związana z działaniem farmakologicznym formoterolu, w tym głównie działaniem na układ sercowo-naczyniowy, takim jak przekrwienie, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca oraz uszkodzenia mięśnia sercowego. Są to znane objawy farmakologiczne obserwowane po podaniu dużych dawek agonistów receptorów β-adrenergicznych. Nie obserwowano znamiennych działań, które można przypisać glikopironium. Badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję zwierząt wykazały nieznacznie zmniejszoną płodność u samców szczurów przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej oraz utratę zarodków po implantacji, jak również zmniejszoną przeżywalność potomstwa po urodzeniu i mniejszą masę urodzeniową przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania leku w warunkach klinicznych. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieJednakże te wyniki eksperymentów na zwierzętach mają małe znaczenie dla człowieka. Niewielkie zwiększenie częstości występowania mięśniaków macicy obserwowano u szczurów i myszy leczonych formoterolem; działanie to uważa się za efekt klasy u gryzoni po długoterminowej ekspozycji na duże dawki agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. Badania dotyczące wpływu glikopironium na reprodukcję zwierząt wykazały zmniejszoną masę płodów szczurów i królików, a małe przyrosty masy ciała potomstwa szczurów przed zakończeniem karmienia piersią obserwowano przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania u ludzi. Podczas 2-letnich badań na szczurach i myszach nie obserwowano dowodów na rakotwórcze działanie leku. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Norfluran 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina Wapnia chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Należy zużyć w ciągu 3 miesięcy od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie wystawiać na działanie temperatur wyższych niż 50°C. Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator to inhalator ciśnieniowy odmierzający dawkę, złożony z aluminiowego pojemnika ciśnieniowego z przymocowanym wskaźnikiem dawki, z dołączonym białym plastikowym urządzeniem dawkującym i ustnikiem z pomarańczową nasadką chroniącą przed zakurzeniem. Każdy inhalator jest pakowany osobno w foliową, laminowaną torebkę zawierającą saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć oraz w pudełko tekturowe. Wielkości opakowań: Pudełko zawierające 1 inhalator ze 120 dawkami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 360 dawek (3 inhalatory po 120 dawek) . Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pojemnika ciśnieniowego nie należy łamać, przebijać ani palić, nawet jeżeli jest pusty. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva, 18 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 18 mikrogramów tiotropium (Tiotropium) w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego mikronizowanego – 22,5 mikrograma. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Jasnozielone kapsułki twarde. Na każdej kapsułce nadrukowany jest kod leku TI 01 i logo firmy. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spiriva jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony jedynie do stosowania wziewnego. Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki Spiriva mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek Spiriva nie należy połykać. Kapsułki Spiriva mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg DawkowanieDzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Spiriva u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aparat do inhalacji HandiHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Spiriva. Nie należy go używać do podawania innych leków. Aparat do inhalacji HandiHaler jest przewidziany jedynie dla jednego pacjenta i jest przeznaczony do wielokrotnego użycia. W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg DawkowanieInstrukcja użycia i obsługi aparatu do inhalacji HandiHaler Pacjenci powinni postępować zgodnie z poniższymi punktami podczas korzystania z aparatu do inhalacji HandiHaler. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Spiriva. Po pierwszym użyciu, aparat do inhalacji HandiHaler można używać przez okres jednego roku w celu podawania produktu leczniczego. HandiHaler Osłona górna Ustnik Obudowa z okienkiem Przycisk przekłuwający Komora centralna 1. Aby otworzyć osłonę górną, należy wcisnąć całkowicie przycisk przekłuwający, a następnie go puścić. 2. Należy otworzyć osłonę górną aparatu do inhalacji odciągając ją do góry. Następnie należy podnieść do góry ustnik. 3. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Spiriva z blistra (patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej (5) w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. 4. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg DawkowanieZamknąć dokładnie ustnik zatrzaskując go. Osłonę górną pozostawić otwartą. 5. Trzymając aparat do inhalacji HandiHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek przygotowany do inhalacji. 6. Wykonać głęboki wydech. Uwaga: Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 7. Przyłożyć aparat do inhalacji HandiHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Nabrać jak najwięcej powietrza do płuc. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu, jednocześnie wyjąć aparat do inhalacji z ust. Powrócić do normalnego oddychania. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7; pozwoli to na całkowite opróżnienie kapsułki. 8. Otworzyć ponownie ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg DawkowanieW czasie, kiedy aparat do inhalacji nie jest używany, ustnik i osłona górna powinny być zamknięte. Czyszczenie aparatu do inhalacji HandiHaler Aparat do inhalacji HandiHaler należy myć raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik, a następnie unosząc przycisk przekłuwający, otworzyć obudowę z okienkiem. Usunąć resztki proszku przemywając cały aparat do inhalacji ciepłą wodą. Strząsnąć nadmiar wody, po czym pozostawić otwarty aparat do inhalacji na powietrzu, na papierowym ręczniku do wysuszenia. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin, najlepiej więc umyć aparat do inhalacji natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeżeli konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, lecz nie mokrą, ściereczką. Wyjmowanie kapsułki z blistra A. Oddzielić paski blistra produktu leczniczego Spiriva, przerywając wzdłuż perforacji. B. Odciągnąć folię (tuż przed użyciem) aż odsłoni się jedna kapsułka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg DawkowanieJeżeli przez przypadek odsłoni się druga kapsułka w blistrze, należy ją wyrzucić. C. Wyjąć kapsułkę. Kapsułka produktu leczniczego Spiriva zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium lub oksytropium, bądź też na substancję pomocniczą, laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostroznościBrak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostroznościDzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Kapsułka produktu Spiriva zawiera 5,5 mg laktozy jednowodnej. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak: sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, nie powodowało wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Nie stwierdzono wpływu często stosowanych przez pacjentów z POChP leków (LABA, ICS i ich połączenia) na ekspozycję na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek klinicznych (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiriva w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Spiriva w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznym działaniem produktu Spiriva. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądaneKlasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – Niezbyt często Ból głowy – Niezbyt często Zaburzenia smaku – Niezbyt często Bezsenność – Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – Niezbyt często Jaskra – Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe – Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy – Rzadko Tachykardia – Rzadko Kołatanie serca – Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła – Niezbyt często Dysfonia – Niezbyt często Kaszel – Niezbyt często Skurcz oskrzeli – Rzadko Krwawienie z nosa – Rzadko Zapalenie krtani – Rzadko Zapalenie zatok – Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – Często Choroba refluksowa przełyku – Niezbyt często Zaparcia – Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła – Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit – Rzadko Zapalenie dziąseł – Rzadko Zapalenie języka – Rzadko Dysfagia (utrudnione przełykanie) – Rzadko Zapalenie jamy ustnej – Rzadko Nudności – Rzadko Próchnica zębów – Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka – Niezbyt często Pokrzywka – Rzadko Świąd – Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe) – Rzadko Obrzęk naczynioruchowy – Rzadko Reakcje anafilaktyczne – Częstość nieznana Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry – Częstość nieznana Suchość skóry – Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów – Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – Niezbyt często Zatrzymanie moczu – Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych – Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądaneW 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów: Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądaneJerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg PrzedawkowanieOstre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneDługotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneDuża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, produkt Spiriva podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku. Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie produktu Spiriva przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony, z powodu choroby, czas tolerancji wysiłku. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneW czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, produkt leczniczy Spiriva poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Spiriva, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej produkt Spiriva w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamicznePoprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneLiczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia produktem Spiriva 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Spiriva 18 mikrogramów (HandiHaler) N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia † 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) § – – 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%)* 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) <0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamicznekwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneW porównaniu do salmeterolu, produkt Spiriva spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Produkt Spiriva spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001). Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących produkt Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneW grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu Spiriva oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). Badania tiotropium z aktywną kontrol? CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneDługoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów Spiriva Handihaler oraz Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymujących Spiriva Handihaler, 5711 pacjentów otrzymujących Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu Spiriva HandiHaler i 719 dla Spiriva Respimat. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozkurczające oskrzela Spiriva HandiHaler utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do Spiriva Respimat. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (iloraz ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczneTiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieSzkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna mikronizowana Laktoza jednowodna 200 M Skład kapsułki żelatynowej: Żelatyna Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu blistra: 9 dni. Aparat do inhalacji HandiHaler należy wyrzucić po upływie 12 miesięcy od pierwszego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/PVC/Al umieszczone w tekturowym pudełku oraz blistry Al/PVC/Al wraz z aparatem do inhalacji HandiHaler umieszczone w tekturowym pudełku. HandiHaler – aparat do inhalacji pojedynczych dawek produktu, wykonany z tworzywa sztucznego akrylonitryl-butadien-styren (ABS) i stali nierdzewnej. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dane farmaceutyczneKomora kapsułki wykonana jest z tworzywa sztucznego metakrylan-metylu-akrylonitryl-butadien-styren (MABS) lub poliwęglanu (PC). Wielkość opakowań: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek (9 blistrów po 10 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva Respimat, 2,5 mikrograma/dawkę odmierzoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka odmierzona zawiera 2,5 mikrograma tiotropium na jedno rozpylenie (na jedną dawkę leczniczą składają się dwa rozpylenia), co odpowiada 3,124 mikrogramom jednowodnego bromku tiotropiowego. Dawka odmierzona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania POChP Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Astma Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy w poprzedzającym roku (patrz punkty 4.2 i 5.1). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat (patrz punkt 4.2). Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dawką zalecaną dla dorosłych jest 5 mikrogramów tiotropium podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. W leczeniu astmy pełne korzyści terapeutyczne będą widoczne po przyjęciu kilku dawek produktu leczniczego. U dorosłych pacjentów z ciężką astmą, tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowaniePacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Astma Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 mikrogramów tiotropium podawanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę, o tej samej porze. U młodzieży (w wieku 12-17 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800 – 1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (400 – 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowanieU dzieci (w wieku 6-11 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (200 – 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku 6-17 lat z umiarkowaną astmą. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zalecanego dawkowania. POChP Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowanieMukowiscydoza Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalator. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowanieInstrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Dzieci powinny stosować produkt leczniczy Spiriva Respimat z pomocą dorosłych. Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowanieMała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiriva Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia 1. Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. 2. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowanieObróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowaniePodczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiriva Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną DawkowaniePamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, atropinę lub jej pochodne takie jak ipratropium, czy oksytropium. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli lub w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów choroby. W przypadku wystąpienia ostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działającego β2-agonistę. Produktu leczniczego Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy jako monoterapii. Pacjentów z astmą należy pouczyć, aby po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat nie przerywali stosowania leków przeciwzapalnych, tj. wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa ich stanu zdrowia. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostroznościPo zastosowaniu bromku tiotropiowego w roztworze do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, podczas stosowania bromku tiotropiowego, należy zachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostroznościPonieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż jeden raz na dobę (patrz punkt 4.9). Produkt Spiriva Respimat nie jest zalecany do stosowania w mukowiscydozie. W przypadku stosowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę, Spiriva Respimat może nasilić objawy podmiotowe i przedmiotowe mukowiscydozy (np. ciężkie działania niepożądane, zaostrzenia płucne i zakażenia układu oddechowego). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP i astmy, takimi jak: krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, leki przeciwhistaminowe, leki mukolityczne, leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE, nie powodowało wystąpienia interakcji lekowych. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających beta-agonistów (ang. long-acting beta-agonists, LABA) lub glikokortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu Spiriva Respimat podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka matki, stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działaniach przypisanych tiotropium), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium na podstawie łącznej analizy 7 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów chorych na POChP (3 282 pacjentów) oraz 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży chorych na astmę (1 930 pacjentów) z okresami leczenia wynoszącymi od 4 tygodni do 1 roku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Niewyraźne widzenie: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel: Niezbyt często Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Krwawienie z nosa: Rzadko Skurcz oskrzeli: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Dysfagia: Rzadko Choroba refluksowa przełyku: Rzadko Próchnica zębów: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Częstość nieznana Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Częstość nieznana Nudności: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Pokrzywka: Rzadko Zakażenie skóry, owrzodzenie skóry: Rzadko Sucha skóra: Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe): Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP często obserwowanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu leczniczego Spiriva Respimat, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która występowała u około 2,9% pacjentów. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądaneU pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%. W 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 3 spośród 3 282 (0,1%) pacjentów przyjmujących tiotropium. W 12 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na astmę (1 930 pacjentów) nie wystąpiły przypadki przerwania leczenia z powodu suchości błony śluzowej jamy ustnej. Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Dzieci i młodzież Dane bezpieczeństwa obejmują 560 dzieci i młodzieży (296 pacjentów w wieku 1 do 11 lat i 264 pacjentów w wieku 12 do 17 lat) z 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia wynoszącymi od 12 tygodni do jednego roku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądaneCzęstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano niepożądanych działań związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Dodatkowo, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny począwszy od 7. dnia, nie zanotowano istotnych działań niepożądanych. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczneStężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Bardzo powolna dysocjacja cząsteczki tiotropium w szczególności od receptorów M3, ujawnia się w postaci istotnie dłuższego okresu połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja tiotropium od receptorów M2 jest szybsza niż w przypadku receptorów M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność w stosunku do podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania, bardzo wolna dysocjacja od receptora i wybiórczość po miejscowym podaniu wziewnym znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci istotnego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP i astmą. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Program III fazy badań klinicznych obejmował dwa roczne, dwa 12-tygodniowe i dwa 4-tygodniowe badania z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2901 pacjentów z POChP (1038 otrzymywało tiotropium w dawce 5 µg). Program roczny obejmował dwa badania kontrolowane placebo. Dwa 12-tygodniowe badania były kontrolowane zarówno leczeniem aktywnym ipratropium, jak i placebo. We wszystkich sześciu badaniach oceniano czynność płuc. Dodatkowo w dwóch rocznych badaniach oceniano istotne dla zdrowia wskaźniki: duszność, jakość życia związaną ze stanem zdrowia i wpływ na zaostrzenia choroby. Badania kontrolowane placebo Czynność płuc Tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1 30 minut po podaniu: 0,113 litrów; 95% przedział ufności (CI): 0,102 do 0,125 litrów, p<0,0001). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamicznePoprawa czynności płuc w stanie stacjonarnym utrzymywała się przez 24 godziny w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1: 0,122 litrów; 95% CI: 0,106 do 0,138 litrów, p<0,0001). Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu jednego tygodnia. Podanie produktu leczniczego Spiriva Respimat powodowało istotną poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), uzyskanych na podstawie codziennych zapisów prowadzonych przez pacjenta, w porównaniu z placebo (średnia poprawa PERF: poprawa w godzinach porannych 22 l/min; 95% CI: 18 do 55 l/min, p<0,0001; poprawa w godzinach wieczornych 26 l/min; 95% CI: 23 do 30 l/min, p<0,0001). Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat zmniejszyło konieczność stosowania doraźnie leku rozszerzającego oskrzela w porównaniu z placebo (średnie zmniejszenie stosowania leku doraźnego: 0,66 przypadków/dobę, 95% CI: 0,51 do 0,81 przypadków na dobę, p<0,0001). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczneRozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Spiriva Respimat utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. Duszność, jakość życia związana ze stanem zdrowia, zaostrzenia POChP w badaniach długoterminowych (trwających rok) Duszność Produkt leczniczy Spiriva Respimat powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index) w porównaniu z placebo (średnia poprawa 1,05 jednostek; 95% CI: 0,73 do 1,38 jednostek, p<0,0001). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. Jakość życia związana ze stanem zdrowia Średnia poprawa jakości życia w ocenie pacjenta (oceniana za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire), przeprowadzona na końcu dwóch rocznych badań wyniosła 3,5 jednostki (95 % CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001) dla produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu z placebo. Zmiana o 4 jednostki jest uznawana za istotną klinicznie. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczneZaostrzenia POChP W trzech rocznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń POChP w porównaniu do placebo. Zaostrzenia w przebiegu POChP zdefiniowano jako „zespół co najmniej dwóch zdarzeń/objawów ze strony układu oddechowego, trwających 3 dni lub dłużej i wymagających zmiany leczenia (przepisanie antybiotyków i (lub) kortykosteroidów działających ogólnie i (lub) znacząca zmiana w zakresie przepisanych leków działających na układ oddechowy)”. Stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia POChP (istotnie w dużym i posiadającym odpowiednią moc statystyczną badaniu dotyczącym zaostrzeń). Analiza zbiorcza wyników dwóch badań fazy III i oddzielna analiza dodatkowego badania zaostrzeń została przedstawiona w Tabeli 1. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamicznePacjenci mogli jednocześnie stosować wszystkie leki działające na układ oddechowy, tzn. leki z grupy szybko działających beta-agonistów, kortykosteroidy wziewne i ksantyny, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych i długo działających beta-agonistów. W badaniu dotyczącym zaostrzeń dodatkowo dozwolone było jednoczesne stosowanie długo działających beta-agonistów. Tabela 1: Statystyczna analiza zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP u pacjentów z umiarkowanym do bardzo ciężkiego stadium POChP CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci roztworu do inhalacji za pomocą inhalatora Respimat. Około 40% dawki po podaniu wziewnym osadza się w narządzie docelowym, czyli w płucach, pozostała część dawki w przewodzie pokarmowym. Niektóre z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecana dawka lecznicza. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Dane uzyskane na podstawie analizy moczu sugerują, że po podaniu produktu w postaci roztworu do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneNie wydaje się, aby spożywanie pokarmów wpływało na wchłanianie tego IV-rzędowego związku amoniowego. Największe stężenie tiotropium w osoczu obserwowane było 5–7 minut po inhalacji. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 10,5 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,60 pg/ml. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 5,15 pg/ml uzyskano 5 minut po podaniu takiej samej dawki pacjentom z astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowa na tiotropium po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat była zbliżona do inhalacji za pomocą urządzenia HandiHaler. Dystrybucja: Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneBadania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneW ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji tiotropium u zdrowych ochotników i pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin po inhalacji. Efektywny okres półtrwania u pacjentów z astmą wynosił 34 godziny. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji pacjentom z POChP do stanu stacjonarnego, 18,6% (0,93 µg) zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetycznePo podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji u zdrowych ochotników, 20,1-29,4 % zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. U pacjentów z astmą 11,9% (0,595 µg) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w okresie 24 godzin po przyjęciu dawki w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz na dobę u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od sposobu podania. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneNie towarzyszyły temu wzrosty wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Stwierdzono, że ekspozycja na tiotropium u pacjentów z astmą nie zmienia się z wiekiem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC0-6,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z astmą i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) tiotropium podawane wziewnie nie powodowało istotnego zwiększenia ekspozycji w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneBrak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież Astma: Maksymalna i całkowita (AUC – pole pod krzywą i wydalanie z moczem) ekspozycja na tiotropium jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6 – 11 lat, 12 – 17 lat i ≥18 lat. W oparciu o wydalanie z moczem całkowita ekspozycja na tiotropium u pacjentów w wieku 1 do 5 lat była o 52 do 60% niższa niż w innych, starszych grupach wiekowych. Ekspozycja całkowita po skorygowaniu względem powierzchni ciała była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych. Produkt leczniczy Spiriva Respimat był podawany u pacjentów w wieku 1 do 5 lat z użyciem komory inhalacyjnej z zaworem i maską. POChP: W programie badań dotyczących POChP nie uczestniczyły dzieci i młodzież. Mukowiscydoza: Po zainhalowaniu 5 µg tiotropium, stężenie tiotropium w osoczu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku ≥5 lat wynosiło 10,1 pg/ml po 5 minutach po podaniu dawki leku w stanie stacjonarnym, następnie szybko się zmniejszało. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczneFrakcja dawki dostępnej u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat, u których stosowano komorę inhalacyjną i maskę twarzową, była w przybliżeniu 3–4-krotnie mniejsza niż obserwowana u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 5 lat i starszych. U chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat ekspozycja na tiotropium była zależna od masy ciała. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość błony śluzowej jamy ustnej i w nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i przyspieszenie akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani oraz zapalenie gruczołu krokowego wraz ze złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. U młodych szczurów poddawanych działaniu produktu leczniczego od 7. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiednia po urodzeniu do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej obserwowano takie same bezpośrednie i pośrednie zmiany farmakologiczne jak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także zapalenie błony śluzowej nosa. Nie zaobserwowano toksyczności układowej, jak również nie stwierdzono istotnego wpływu na najważniejsze parametry rozwojowe, tchawicę lub rozwój najważniejszych narządów. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego wpływającego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa w żadnej z zastosowanych dawek leku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePo miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 3,6% (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiriva Respimat: 3 miesiące Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu, zamkniętym polipropylenowym wieczkiem z silikonową uszczelką. Wkład umieszczony jest w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braltus, 10 mikrogramów/ dawkę dostarczoną, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego, co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Zonda) zawiera 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 18 miligramów laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej. Bezbarwne i przezroczyste kapsułki rozmiar 3, zawierające biały proszek. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Braltus jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Braltus jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Droga podania: Podanie wziewne. Zalecana dawka Dorośli w wieku 18 lat i starsi: Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, za pomocą inhalatora Zonda. Inhalację należy przeprowadzać o tej samej porze każdego dnia. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Dawka dostarczona z jednej kapsułki (10 mikrogramów) jest wystarczająca i jest standardową dawką w leczeniu produktem leczniczym Braltus. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być stosowane tylko wziewnie; nie należy ich połykać. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą inhalatora Zonda. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg DawkowaniePacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Braltus nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropiowego w leczeniu mukowiscydozy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania / Instrukcja użycia i obsługi W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg DawkowanieInhalator Zonda jest dostosowany tylko do kapsułek produktu leczniczego Braltus; nie należy go używać do podawania innych leków. Kapsułki produktu leczniczego Braltus należy podawać tylko za pomocą inhalatora Zonda. Nie wolno używać innego inhalatora do podawania kapsułek produktu leczniczego Braltus. Należy poradzić pacjentowi, aby postępował dokładnie tak jak opisano to w instrukcji użytkowania zawartej w ulotce. Należy poinformować pacjenta o dodatkowych zdjęciach na wewnętrznej stronie klapki pudełka, które przedstawiają prawidłowy sposób umieszczenia kapsułki w inhalatorze. Aby uniknąć ryzyka zadławienia należy poinstruować pacjenta, aby NIGDY nie wkładał kapsułki bezpośrednio do ustnika. Inhalatora Zonda należy używać tylko z kapsułkami z butelki dostarczonej w tym samym opakowaniu, co inhalator, lub z kapsułkami z butelki dostarczonej w opakowaniu dołączonym do opakowania z inhalatorem. Nie należy ponownie używać inhalatora dla drugiej butelki z kapsułkami. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg DawkowanieInhalator Zonda należy wyrzucić po 30 użyciach (15 użyciach, jeśli jest stosowany w zestawie z 15 kapsułkami). Instrukcja użycia inhalatora Zonda Otworzyć chroniące przed kurzem wieczko inhalatora odchylając je do góry. Przytrzymać obudowę inhalatora i otworzyć ustnik podnosząc go do góry, w kierunku strzałki. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Braltus z butelki i zamknąć butelkę szczelnie. Umieścić jedną kapsułkę w komorze centralnej w obudowie inhalatora. Nie należy przechowywać kapsułki w inhalatorze Zonda. Aby uniknąć ryzyka zadławienia NIGDY nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Zamknąć ustnik, aż do kliknięcia, a wieczko chroniące przed kurzem pozostawić otwarte. Trzymając inhalator z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek będzie gotowy do inhalacji przez pacjenta. Wykonać głęboki wydech. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg DawkowanieWażne jest, aby zrobić to z dala od ustnika. Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 8. Umieścić ustnik inhalatora w ustach i trzymać głowę w pozycji pionowej Objąć ustnik wargami i wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki wewnątrz komory centralnej. Następnie wstrzymać oddech tak długo jak można, jednocześnie wyjąć inhalator z ust. Powrócić do normalnego oddychania. W celu całkowitego opróżnienia kapsułki, należy powtórzyć czynności opisane w punktach 7 i 8. 9. Po użyciu Po użyciu, ponownie otworzyć ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. Zamknąć ustnik i wieczko chroniące przed kurzem, i odłożyć inhalator Zonda. Kapsułki produktu leczniczego Braltus zawierają niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym są wypełnione tylko częściowo. W razie konieczności, można przetrzeć ustnik inhalatora Zonda po użyciu suchą szmatką lub chusteczką. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli (zwanej terapią doraźną). Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na swoje działanie przeciwcholinergiczne bromek tiotropiowy należy stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych wziewnie może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostroznościNależy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inne leczenie, jeśli istnieje taka konieczność. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostroznościBrak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostroznościKażda kapsułka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji leku, bromek tiotropiowy w postaci proszku do inhalacji był stosowany równocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Leki te obejmowały sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz steroidy doustne i wziewne – powszechnie stosowane w leczeniu POChP. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających ß₂ -agonistów (ang. LABA) lub wziewnych kortykosteroidów (ang. ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków przeciwcholinergicznych nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Braltus w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie bromku tiotropiowego w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęDecyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Braltus należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Braltus. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych związane jest z przeciwcholinergicznym działaniem bromku tiotropiowego. Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądaneKlasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Bezsenność, Zaburzenia oka, Niewyraźne widzenie, Jaskra, Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe Zaburzenia serca: Migotanie przedsionków Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie gardła, Dysfonia, Kaszel, Skurcz oskrzeli, Krwawienie z nosa, Zapalenie krtani, Zapalenie zatok Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Choroba refluksowa przełyku, Zaparcia, Kandydoza jamy ustnej i gardła, Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, Zapalenie dziąseł, Zapalenie języka, Dysfagia (utrudnione przełykanie), Zapalenie jamy ustnej, Nudności, Próchnica zębów Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego: Wysypka, Pokrzywka, Świąd, Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe), Obrzęk naczynioruchowy, Reakcja anafilaktyczna, Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, Zatrzymanie moczu, Zakażenie dróg moczowych Reakcje alergiczne Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądaneW razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i podjąć stosowne leczenie. Odruchowy skurcz oskrzeli Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inny lek, jeśli istnieje taka konieczność. Opis wybranych działań niepożądanych Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych należały działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądaneW 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądaneJerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg PrzedawkowanieOstre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M₁ do M₅). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczneDługotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Rezultat działania farmakodynamicznego Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczneDuża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: w badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), podawany przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. Wchłanianie Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie bromku tiotropiowego w osoczu występuje po upływie 5 – 7 minut od inhalacji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji bromku tiotropiowego proszku do inhalacji była zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji rzędu 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Biotransformacja Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczneEster bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym, 7% (1.3 mikrogramów) zastosowanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w okresie 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od formulacji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczneSzczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC₀₋₆,ss lub Cmₐₓ,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC₀₋₆,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmₐₓ,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetycznePacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego. Bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczneZależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zahamowanie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieSzkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera białko mleka) Kapsułka składa się z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), powszechnie zwanej hypromelozą. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po pierwszym otwarciu: 30 dni (butelki zawierające 15 kapsułek) lub 60 dni (butelki zawierające 30 kapsułek) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z tworzywa HDPE (polietylen wysokiej gęstości), zamknięte nakrętką z polipropylenu (PP) z polietylenowym (PE) pierścieniem zabezpieczającym i kapsułką osuszającą z LDPE (polietylen niskiej gęstości) zawierającą żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 15 lub 30 kapsułek w pudełku tekturowym z inhalatorem Zonda. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dane farmaceutyczneZonda jest aparatem do inhalacji pojedynczych dawek produktu z zielonym korpusem i wieczkiem oraz białym przyciskiem, wykonanym z tworzywa sztucznego (akrylonitrylo-butadieno-styren, ABS) i stali nierdzewnej. Jedno opakowanie zawierające 15 lub 30 kapsułek i inhalator Zonda. Opakowania zbiorcze zawierające 60 kapsułek (2 opakowania po 30) i 2 inhalatory Zonda, lub 90 kapsułek (3 opakowania po 30) i 3 inhalatory Zonda. Pakiet: 30 kapsułek (butelka) w pudełku z 1 inhalatorem Zonda zapakowanym w osobne pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowaniePozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościZe względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGlobalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneStandard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji”. Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGeorge’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneWkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPrzeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit – nieznane Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznePatient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneDozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji”. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneKlinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
