Akarboza – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glucobay 100, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg Acarbosum (akarbozy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Glucobay 100: białe lub lekko żółtawe owalne, wypukłe tabletki o długości 13 mm i szerokości 6 mm, promieniu krzywizny 5,5 mm. Po jednej stronie tabletki wytłoczony jest znak „G”, rowek dzielący tabletkę na dwie połówki oraz liczba „100”. Po drugiej stronie tabletki jest rowek dzielący tabletkę na dwie połówki.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), zwłaszcza u osób otyłych, u których stosowanie samej diety i wysiłku fizycznego okazało się nieskuteczne.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie w leczeniu cukrzycy typu 2, w powiązaniu z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, ponieważ zarówno skuteczność jak i tolerancja leku mogą być różne u różnych osób. Przestrzeganie zalecanego dawkowania umożliwia zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a zwłaszcza wzdęć. Zalecane jest następujące dawkowanie: Śniadanie Obiad Kolacja Liczba dni – – 1 raz 50 mg 3 dni – 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 7 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg od 4 – 8 tygodnia Na rynku dostępna jest również moc 50 mg tego samego produktu. W niektórych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 200 mg akarbozy na dobę.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć po 4 – 8 tygodniach oraz w razie niedostatecznej reakcji pacjenta na lek. Jeśli uciążliwe objawy niepożądane utrzymują się mimo przestrzegania przez pacjenta diety cukrzycowej, nie należy zwiększać dawki, a nawet, gdy zachodzi taka konieczność, trzeba ją zmniejszyć. Średnia dawka wynosi 300 mg akarbozy na dobę (3 razy 1 tabletka Glucobay 100 lub 3 razy 2 tabletki Glucobay 50). Leczenie powinno się rozpoczynać od dawki 50 mg raz na dobę, przechodząc do dawki 3 razy 100 mg na dobę przez 3 miesiące. Sposób podawania: Tabletki wykazują działanie tylko połknięte w całości z niewielką ilością płynu bezpośrednio przed posiłkiem lub wraz z pierwszymi kęsami posiłku. Specjalne grupy pacjentów (patrz punkt 4.4): Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): Nie ma konieczności zmiany dawkowania lub częstotliwości stosowania produktu Glucobay u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.4 Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek: Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) Długość leczenia: Nie przewiduje się żadnych ograniczeń związanych z długością leczenia produktem Glucobay.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekłe choroby jelit związane z wyraźnymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Stany chorobowe, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększonego gromadzenia się gazów w jelitach (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, niedrożność jelit, owrzodzenie jelit). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Pacjenci z nieswoistą chorobą zapalną jelit, owrzodzeniem okrężnicy, częściową niedrożnością jelit lub u pacjentów predysponowanych do niedrożności jelit. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (w tym z marskością wątroby). Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania produktu leczniczego Glucobay opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby. Choć patomechanizm tego zaburzenia nie jest znany, to Glucobay może przyczyniać się do wieloczynnikowej patofizjologii uszkodzenia wątroby. Jeśli zostanie stwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wówczas może być wskazane zmniejszenie dawkowania bądź odstawienie produktu leczniczego Glucobay, szczególnie w przypadkach utrzymującego się zwiększenia aktywności wspomnianych enzymów. Dlatego też w początkowych 6-12 miesiącach leczenia preparatem Glucobay należy monitorować stężenia tych enzymów (patrz punkt 4.8). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Glucobay u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego stosowanie akarbozy w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. W trakcie stosowania produktu Glucobay należy bezwzględnie przestrzegać diety cukrzycowej.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy przerywać regularnego przyjmowania leku bez konsultacji z lekarzem, ze względu na ryzyko zwiększenia glikemii. Informację o stosowaniu leku należy odnotować w książeczce chorego na cukrzycę. Glucobay działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. Jeżeli podczas stosowania produktu leczniczego Glucobay, w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi (np. sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną), nastąpi zmniejszenie stężenia glukozy we krwi wskazujące na hipoglikemię, wówczas może być konieczne dostosowanie dawek poszczególnych leków. W razie wystąpienia ostrej hipoglikemii należy podać pacjentowi glukozę w celu szybkiego jej unormowania (patrz także punkt. 4.5).

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spożywanie sacharozy (cukier trzcinowy) oraz środków spożywczych zawierających sacharozę, podczas leczenia produktem Glucobay, często powoduje dolegliwości brzuszne, nawet biegunki wynikające ze zwiększonej fermentacji węglowodanów w jelicie grubym (patrz punkt 4.8.). Glucobay działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. W razie wystąpienia hipoglikemii w trakcie stosowania produktu Glucobay jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. W pojedynczych przypadkach może dojść do ostrej hipoglikemii podczas stosowania terapii skojarzonej (wstrząs hipoglikemiczny). W razie gwałtownego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi (ostra hipoglikemia) należy pamiętać, że w czasie leczenia preparatem Glucobay sacharoza jest wolniej rozkładana do glukozy i fruktozy.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Interakcje

Dlatego też w celu szybkiego zwiększenia glikemii najwłaściwsze w takich sytuacjach jest podanie glukozy. W pojedynczych przypadkach produkt Glucobay może wpływać na biodostępność digoksyny, co może spowodować konieczność dostosowania dawki digoksyny. Cholestyramina, środki adsorpcyjne i enzymy trawienne mogą osłabić działanie preparatu Glucobay, dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie produktu Glucobay i doustnej neomycyny może prowadzić do zwiększonej redukcji poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz wzrostu częstości i intensywności żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia ostrych objawów należy rozważyć czasowe zmniejszenie dawki produktu Glucobay.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na brak dostatecznych danych z kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, produktu Glucobay nie należy podawać kobietom w ciąży. Po podaniu znakowanej radioaktywnie akarbozy karmiącym samicom szczura, stwierdzono niewielką ilość substancji w mleku. Nie ma jak na razie podobnych danych dotyczących ludzi. Jednakże ze względu na niemożność wykluczenia działania akarbozy znajdującej się w mleku matki na organizm dziecka, nie należy podawać produktu Glucobay kobietom w okresie karmienia piersią. U kobiet w ciąży chorych na cukrzycę zalecane jest stosowanie insuliny.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Glucobay stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, a zatem nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Pacjenci przyjmujący dodatkowo inne leki przeciwcukrzycowe (metforminę, pochodne sulfonylomocznika, insulinę) powinni być uprzedzeni o ryzyku wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych raportowanych dla produktu Glucobay, opisywanych w badaniach klinicznych kontrolowanych, placebo podzielone wg kategorii CIOMS III zestawiono w poniższej tabeli (baza danych badań klinicznych kontrolowanych placebo: akarboza n=8595; placebo n=7278; stan na 10.02.2006). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000). Działania niepożądane raportowane wyłącznie po wprowadzeniu produktu na rynek (stan na 31.12.2005) oraz działania, dla których częstości nie można określić, zostały wymienione w kolumnie oznaczonej „częstość nieznana”.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Charakterystyka kliniczna (MedDRA) bardzo często trombocytopenia często reakcje alergiczne (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) niezbyt często obrzęk rzadko wzdęcia, biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i w dole brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, niedrożność jelit, podniedrożność jelit, odma pęcherzykowa jelit zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby ostra uogólniona osutka krostkowa W celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA. Do opisu działań niepożądanych zastosowano nomenklaturę MedDRA (wersja 11.1). W okresie po dopuszczeniu omawianego produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki zaburzeń wątroby, nieprawidłowej czynności wątroby i uszkodzeń wątroby. Opisywano też pojedyncze przypadki piorunującego zapalenia wątroby zakończonego zgonem, szczególnie w Japonii.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Jeśli pacjent nie przestrzega diety cukrzycowej w trakcie leczenia, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą ulec nasileniu. Jeśli mimo przestrzegania przez pacjenta odpowiedniej diety nadal występują uciążliwe objawy niepożądane, należy tymczasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę leku. U pacjentów stosujących zalecaną dawkę 150 – 300 mg produktu Glucobay na dobę rzadko odnotowywano klinicznie istotne nieprawidłowości w testach czynności wątroby (aktywność trzykrotnie powyżej górnej lub standardowej granicy normy). Nieprawidłowe wartości mogą być przemijające (patrz punkt. 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Przedawkowanie leku, jeśli został on przyjęty z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (disacharydy, oligosacharydy i polisacharydy), może doprowadzić do wzdęć i wiatrów oraz biegunki. W przypadku przedawkowania leku przyjętego niezależnie od pożywienia nie przewiduje się wystąpienia ostrych objawów ze strony układu żołądkowo-jelitowego. W ciągu 4–6 godzin po przedawkowaniu pacjentowi nie należy podawać napojów ani posiłków zawierających węglowodany.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Glucobay jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym należącym do grupy inhibitorów α–glukozydaz (kod ATC: A10B F01). U wszystkich badanych gatunków miejscem działania akarbozy jest układ pokarmowy. Działanie akarbozy związane jest z hamowaniem enzymów jelitowych (a-glukozydaz) biorących udział w procesie trawienia węglowodanów: disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów. Prowadzi to do zależnego od dawki opóźnienia trawienia tych węglowodanów. Co istotne wolniej uwalnia się z nich glukoza i w konsekwencji wolniej wchłania się do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Działanie to odciąża komórki β trzustki i zapobiega wystąpieniu odruchowej poposiłkowej hiperinsulinemii. Wynikiem równoważenia wchłaniania glukozy z jelit jest zmniejszenie dobowych fluktuacji stężeń glukozy we krwi i obniżenie średnich wartości stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność leku w dużym stopniu zależy od momentu jego zażycia: lek działa najskuteczniej, jeśli został przyjęty z pierwszymi kęsami posiłku. Przyjęcie akarbozy około 30 minut przed posiłkiem lub 15 min po rozpoczęciu posiłku znacznie obniża jej skuteczność. Długotrwałe przyjmowanie akarbozy nie zmniejsza jej skuteczności, gdyż α–glukozydazy pozostają wrażliwe na akarbozę w trakcie leczenia. Przyjmowanie akarbozy nie powoduje przyrostu masy ciała. Akarboza poprawia wrażliwość na insulinę u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy oraz u pacjentów z cukrzycą, którzy są w podeszłym wieku. W trakcie leczenia akarbozą następuje znaczące obniżenie stężenia glukozy na czczo oraz zmniejszenie nienaturalnie wysokiego stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu porównawczym (czas trwania leczenia 3-5 lat, średnio 3,3 lat), w którym uczestniczyło 1429 osób ze zdiagnozowanymi zaburzeniami tolerancji glukozy, z wyjściową glikemią poposiłkową 7,8 – 11,1 mmol/l (140 – 200 mg/dl) i z glikemią na czczo 5,6 – 7,8 mmol/l (100 – 140 mg/dl), leczenie akarbozą obniżyło ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% oraz doprowadziło do znamiennego zmniejszenia względnego ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego o 49% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwłaszcza ryzyko zawału mięśnia sercowego znamiennie zmniejszyło się o 91%.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne akarbozy badano podając doustnie znakowaną substancję (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ze względu na fakt, że średnio 35% z podanej, znakowanej radioaktywnie substancji (łącznie: substancja czynna i produkty rozpadu) zostało wydalane przez nerki w ciągu 96 godzin, można założyć, że stopień wchłaniania mieści się w tym zakresie. Zmiany stężenia całkowitej radioaktywności w osoczu mają przebieg dwufazowy. Pierwszy szczyt, odpowiadający średniemu stężeniu akarbozy o wartości 52,2 ± 15,7 mg/l obserwowany po 1,1 ± 0,3 godz. pokrywa się ze szczytem stężenia aktywnego związku w osoczu (49,5 ± 26,9 mg/l po 2,1 ± 1,6 godz.). Drugi szczyt wynosi średnio 586,3 ± 282,7 mg/l i jest osiągany po 20,7 ± 5,2 godz. W odróżnieniu od wyników badań całkowitej radioaktywności maksymalne stężenie substancji czynnej jest 10-20 razy mniejsze.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że drugi, wyższy szczyt stężenia obserwowany po 14-24 godzinach jest wynikiem wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego z dalszych części jelita. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji o wartości 0,32 l/kg mc. została wyliczona u zdrowych ochotników na podstawie krzywej stężenia w osoczu (podanie dożylne dawki 0,4 mg/ kg mc.). Biodostępność Biodostępność wynosi 1-2%. Ta wyjątkowo niska dostępność substancji czynnej jest zamierzona (akarboza działa lokalnie w jelicie) i nie ma wpływu na działanie leku. Metabolizm i Wydalanie Okres półtrwania eliminacji substancji czynnej w osoczu wynosi 3,7 ± 2,7 godz. dla fazy dystrybucji i 9,6 ± 4,4 godz. dla fazy eliminacji. Odsetek substancji czynnej wydalanej z moczem wynosi 1,7% podanej dawki. 51% substancji hamującej jest wydalana z kałem w ciągu 96 godz.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Badania toksyczności ostrej po podaniu doustnym i dożylnym akarbozy przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyniki badań zebrano w poniższej tabeli: Gatunek: mysz, Płeć: m, Droga podania: doustnie, LD50: > 1 000 000 SIU/kg Gatunek: mysz, Płeć: m, Droga podania: dożylnie, LD50: > 500 000 SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: m, Droga podania: doustnie, LD50: > 1 000 000 SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: m, Droga podania: dożylnie, LD50: 478 000 (421 000-546 000) SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: f, Droga podania: dożylnie, LD50: 359 000 (286 000-423 000) SIU/kg Gatunek: pies, Płeć: m + f, Droga podania: doustnie, LD50: > 650 000 SIU/kg Gatunek: pies, Płeć: m + f, Droga podania: dożylnie, LD50: > 250 000 SIU/kg (1) m = samiec (2) f = samica (3) 65 000 SIU odpowiada około 1 g produktu (SIU – jednostki hamowania sacharazy) Na podstawie powyższych wyników akarbozę można określić jako środek nietoksyczny po podaniu pojedynczej dawki doustnej; nawet po podaniu dawki 10 g/kg mc.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

nie można określić LD50. Ponadto u badanych gatunków nie zaobserwowano objawów zatrucia w zakresie testowanych dawek. Substancja jest także praktycznie nietoksyczna również po podaniu dożylnym. Toksyczność podostra Badania tolerancji prowadzono na szczurach i psach przez 3 miesiące. U szczurów badano dawki doustne 50-450 mg/kg mc. Wszystkie parametry hematologiczne oraz z zakresu chemii klinicznej pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą akarbozy. Podobnie, przeprowadzone później badania histopatologiczne nie ujawniły wystąpienia uszkodzeń po zastosowaniu żadnej z dawek. Doustne dawki 50-450 mg/kg mc. badano także u psów. Celem badania było określenie, w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała akarbozy, zmian w zakresie masy ciała, aktywności a-amylazy w osoczu i stężenia mocznika we krwi. We wszystkich grupach akarboza wywierała wpływ na masę ciała.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu 350g/dobę wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała podczas pierwszych 4 tygodni trwania badania. Kiedy ilość pokarmu zwiększono do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania masa ciała zwierząt pozostała na tym samym poziomie. Zmiany masy ciała wywoływane przez akarbozę w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy traktować, jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej badanej substancji wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utrata węglowodanów). Nie jest to odzwierciedleniem toksycznego wpływu tej substancji. Niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu także należy uważać za pośredni skutek leczenia, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność a-amylazy także może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność przewlekła Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i chomikach, przy czym czas trwania leczenia wynosił odpowiednio 24, 12 miesięcy i 80 tygodni. Badania te miały na celu nie tylko określenie uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, lecz także zbadanie potencjalnego działania karcynogennego. Karcynogenność W celu zbadania karcynogennych właściwości akarbozy przeprowadzono liczne badania: Szczurom rasy Sprague-Dawley podawano 4500 ppm akarbozy w karmie przez 24-26 miesięcy. Podawanie leku w pokarmie spowodowało stan znacznego niedożywienia. W badaniu tym, w porównaniu do grupy kontrolnej, stwierdzono wystąpienie w sposób zależny od dawki guzów w obrębie miąższu nerek (gruczolak, rak nadnerczy), podczas gdy całkowita częstość występowania guzów (szczególnie guzów hormonozależnych) zmniejszyła się. W celu ochrony przed niedożywieniem, w następnych badaniach zwierzętom podawano dodatkowo glukozę.

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szczurom rasy Wistar podawano 0-4500 ppm akarbozy przez 30 miesięcy w pokarmie lub przez sondę żołądkową. Podawanie akarbozy w pokarmie nie spowodowało wyraźnego spadku masy ciała. Przy podawaniu dawki 500 ppm zaobserwowano powiększenie kątnicy (jelita ślepego). Całkowita częstość występowania guzów zmniejszyła się, a żadne dane nie wskazywały na jakikolwiek wzrost częstości ich występowania. Chomikom podawano od 0-4000 ppm akarbozy w pokarmie przez ponad 80 tygodni, z dodatkowym podawaniem glukozy lub bez. Podwyższone stężenie glukozy we krwi stwierdzono w grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę. Częstość występowania guzów nie zwiększyła się. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania działania teratogennego przeprowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek 0, 30, 120 i 480 mg/kg mc. akarbozy doustnie u obu gatunków. U szczurów akarbozę podawano od 6. do

CHPL leku Glucobay 100, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna koloidalny krzemu dwutlenek, bezwodny magnezu stearynian skrobia kukurydziana 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25ºC. Tabletki wyjęte z opakowania przechowywane w temperaturze do 25ºC i wilgotności powietrza poniżej 60% mogą być zużyte w ciągu 2 tygodni. W wyższych temperaturach lub wyższej wilgotności nie opakowane tabletki mogą zmienić kolor, dlatego należy je wyjąć z opakowania bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30, 90 lub 120 tabletek w blistrach z folii PP/Al hard/PP lub z folii PP/Al soft/PP lub z folii PVC/PVDC/PA/Al lub z folii PE/Al w tekturowym pudełku. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glucobay 50, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 50 mg Acarbosum (akarbozy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Glucobay 50: białe lub lekko żółtawe okrągłe, wypukłe tabletki o średnicy 7 mm i promieniu krzywizny 10 mm, z wytłoczonymi znakami „G” i „50” po jednej stronie oraz logo firmy Bayer po drugiej.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), zwłaszcza u osób otyłych, u których stosowanie samej diety i wysiłku fizycznego okazało się nieskuteczne.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie w leczeniu cukrzycy typu 2, w powiązaniu z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, ponieważ zarówno skuteczność jak i tolerancja leku mogą być różne u różnych osób. Przestrzeganie zalecanego dawkowania umożliwia zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a zwłaszcza wzdęć. Zalecane jest następujące dawkowanie: Śniadanie Obiad Kolacja Liczba dni – – 1 raz 50 mg 3 dni – 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 7 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg od 4 – 8 tygodnia Na rynku dostępna jest również moc 100 mg tego samego produktu. W niektórych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 200 mg akarbozy na dobę.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć po 4 – 8 tygodniach oraz w razie niedostatecznej reakcji pacjenta na lek. Jeśli uciążliwe objawy niepożądane utrzymują się mimo przestrzegania przez pacjenta diety cukrzycowej, nie należy zwiększać dawki, a nawet, gdy zachodzi taka konieczność, trzeba ją zmniejszyć. Średnia dawka wynosi 300 mg akarbozy na dobę (3 razy 1 tabletka Glucobay 100 lub 3 razy 2 tabletki Glucobay 50). Leczenie powinno się rozpoczynać od dawki 50 mg raz na dobę, przechodząc do dawki 3 razy 100 mg na dobę przez 3 miesiące. Sposób podawania: Tabletki wykazują działanie tylko połknięte w całości z niewielką ilością płynu bezpośrednio przed posiłkiem lub wraz z pierwszymi kęsami posiłku. Specjalne grupy pacjentów (patrz punkt 4.4): Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): Nie ma konieczności zmiany dawkowania lub częstotliwości stosowania produktu Glucobay u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.4 Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek: Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) Długość leczenia: Nie przewiduje się żadnych ograniczeń związanych z długością leczenia produktem Glucobay.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekłe choroby jelit związane z wyraźnymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Stany chorobowe, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększonego gromadzenia się gazów w jelitach (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, niedrożność jelit, owrzodzenie jelit). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Pacjenci z nieswoistą chorobą zapalną jelit, owrzodzeniem okrężnicy, częściową niedrożnością jelit lub u pacjentów predysponowanych do niedrożności jelit. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (w tym z marskością wątroby). Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania produktu leczniczego Glucobay opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby. Choć patomechanizm tego zaburzenia nie jest znany, to Glucobay może przyczyniać się do wieloczynnikowej patofizjologii uszkodzenia wątroby. Jeśli zostanie stwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wówczas może być wskazane zmniejszenie dawkowania bądź odstąpienie od produktu leczniczego Glucobay, szczególnie w przypadkach utrzymującego się zwiększenia aktywności wspomnianych enzymów. Dlatego też w początkowych 6-12 miesiącach leczenia preparatem Glucobay należy monitorować stężenia tych enzymów (patrz punkt 4.8). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Glucobay u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego stosowanie akarbozy w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. W trakcie stosowania produktu Glucobay należy bezwzględnie przestrzegać diety cukrzycowej.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy przerywać regularnego przyjmowania leku bez konsultacji z lekarzem, ze względu na ryzyko zwiększenia glikemii. Informację o stosowaniu leku należy odnotować w książeczce chorego na cukrzycę. Glucobay działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. Jeżeli podczas stosowania produktu leczniczego Glucobay, w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi (np. sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną), nastąpi zmniejszenie stężenia glukozy we krwi wskazujące na hipoglikemię, wówczas może być konieczne dostosowanie dawek poszczególnych leków. W razie wystąpienia ostrej hipoglikemii należy podać pacjentowi glukozę w celu szybkiego jej unormowania (atrz także punkt. 4.5).

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spożywanie sacharozy (cukier trzcinowy) oraz środków spożywczych zawierających sacharozę, podczas leczenia produktem Glucobay, często powoduje dolegliwości brzuszne, nawet biegunki wynikające ze zwiększonej fermentacji węglowodanów w jelicie grubym (patrz punkt 4.8.). Glucobay działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. W razie wystąpienia hipoglikemii w trakcie stosowania produktu Glucobay jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. W pojedynczych przypadkach może dojść do ostrej hipoglikemii podczas stosowania terapii skojarzonej (wstrząs hipoglikemiczny). W razie gwałtownego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi (ostra hipoglikemia) należy pamiętać, że w czasie leczenia preparatem Glucobay sacharoza jest wolniej rozkładana do glukozy i fruktozy.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Interakcje

Dlatego też w celu szybkiego zwiększenia glikemii najwłaściwsze w takich sytuacjach jest podanie glukozy. W pojedynczych przypadkach produkt Glucobay może wpływać na biodostępność digoksyny, co może spowodować konieczność dostosowania dawki digoksyny. Cholestyramina, środki adsorpcyjne i enzymy trawienne mogą osłabić działanie preparatu Glucobay, dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie produktu Glucobay i doustnej neomycyny może prowadzić do zwiększonej redukcji poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz wzrostu częstości i intensywności żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia ostrych objawów należy rozważyć czasowe zmniejszenie dawki produktu Glucobay.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na brak dostatecznych danych z kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, produktu Glucobay nie należy podawać kobietom w ciąży. Po podaniu znakowanej radioaktywnie akarbozy karmiącym samicom szczura, stwierdzono niewielką ilość substancji w mleku. Nie ma jak na razie podobnych danych dotyczących ludzi. Jednakże ze względu na niemożność wykluczenia działania akarbozy znajdującej się w mleku matki na organizm dziecka, nie należy podawać produktu Glucobay kobietom w okresie karmienia piersią. U kobiet w ciąży chorych na cukrzycę zalecane jest stosowanie insuliny.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Glucobay stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, a zatem nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Pacjenci przyjmujący dodatkowo inne leki przeciwcukrzycowe (metforminę, pochodne sulfonylomocznika, insulinę) powinni być uprzedzeni o ryzyku wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych raportowanych dla produktu Glucobay, opisywanych w badaniach klinicznych kontrolowanych, placebo podzielone wg kategorii CIOMS III zestawiono w poniższej tabeli (baza danych badań klinicznych kontrolowanych placebo: akarboza n=8595; placebo n=7278; stan na 10.02.2006). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000). Działania niepożądane raportowane wyłącznie po wprowadzeniu produktu na rynek (stan na 31.12.2005) oraz działania, dla których częstości nie można określić, zostały wymienione w kolumnie oznaczonej „częstość nieznana”.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Charakterystyka kliniczna (MedDRA) bardzo często: trombocytopenia często: reakcje alergiczne (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) niezbyt często: obrzęk rzadko: wzdęcia, biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i w dole brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, niedrożność jelit, podniedrożność jelit, odma pęcherzykowa jelit częstość nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby, ostra uogólniona osutka krostkowa W okresie po dopuszczeniu omawianego produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki zaburzeń wątroby, nieprawidłowej czynności wątroby i uszkodzeń wątroby. Opisywano też pojedyncze przypadki piorunującego zapalenia wątroby zakończonego zgonem, szczególnie w Japonii. Jeśli pacjent nie przestrzega diety cukrzycowej w trakcie leczenia, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą ulec nasileniu.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Jeśli mimo przestrzegania przez pacjenta odpowiedniej diety nadal występują uciążliwe objawy niepożądane, należy tymczasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę leku.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Przedawkowanie leku, jeśli został on przyjęty z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (disacharydy, oligosacharydy i polisacharydy), może doprowadzić do wzdęć i wiatrów oraz biegunki. W przypadku przedawkowania leku przyjętego niezależnie od pożywienia nie przewiduje się wystąpienia ostrych objawów ze strony układu żołądkowo-jelitowego. W ciągu 4–6 godzin po przedawkowaniu pacjentowi nie należy podawać napojów ani posiłków zawierających węglowodany.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Glucobay jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym należącym do grupy inhibitorów α–glukozydaz (kod ATC: A10B F01). U wszystkich badanych gatunków miejscem działania akarbozy jest układ pokarmowy. Działanie akarbozy związane jest z hamowaniem enzymów jelitowych (a-glukozydaz) biorących udział w procesie trawienia węglowodanów: disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów. Prowadzi to do zależnego od dawki opóźnienia trawienia tych węglowodanów. Co istotne wolniej uwalnia się z nich glukoza i w konsekwencji wolniej wchłania się do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Działanie to odciąża komórki β trzustki i zapobiega wystąpieniu odruchowej poposiłkowej hiperinsulinemii. Wynikiem równoważenia wchłaniania glukozy z jelit jest zmniejszenie dobowych fluktuacji stężeń glukozy we krwi i obniżenie średnich wartości stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność leku w dużym stopniu zależy od momentu jego zażycia: lek działa najskuteczniej, jeśli został przyjęty z pierwszymi kęsami posiłku. Przyjęcie akarbozy około 30 minut przed posiłkiem lub 15 min po rozpoczęciu posiłku znacznie obniża jej skuteczność. Długotrwałe przyjmowanie akarbozy nie zmniejsza jej skuteczności, gdyż α–glukozydazy pozostają wrażliwe na akarbozę w trakcie leczenia. Przyjmowanie akarbozy nie powoduje przyrostu masy ciała. Akarboza poprawia wrażliwość na insulinę u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy oraz u pacjentów z cukrzycą, którzy są w podeszłym wieku. W trakcie leczenia akarbozą następuje znaczące obniżenie stężenia glukozy na czczo oraz zmniejszenie nienaturalnie wysokiego stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu porównawczym (czas trwania leczenia 3-5 lat, średnio 3,3 lat), w którym uczestniczyło 1429 osób ze zdiagnozowanymi zaburzeniami tolerancji glukozy, z wyjściową glikemią poposiłkową 7,8 – 11,1 mmol/l (140 – 200 mg/dl) i z glikemią na czczo 5,6 – 7,8 mmol/l (100 – 140 mg/dl), leczenie akarbozą obniżyło ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% oraz doprowadziło do znamiennego zmniejszenia względnego ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego o 49% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwłaszcza ryzyko zawału mięśnia sercowego znamiennie zmniejszyło się o 91%.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne akarbozy badano podając doustnie znakowaną substancję (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ze względu na fakt, że średnio 35% z podanej, znakowanej radioaktywnie substancji (łącznie: substancja czynna i produkty rozpadu) zostało wydalane przez nerki w ciągu 96 godzin, można założyć, że stopień wchłaniania mieści się w tym zakresie. Zmiany stężenia całkowitej radioaktywności w osoczu mają przebieg dwufazowy. Pierwszy szczyt, odpowiadający średniemu stężeniu akarbozy o wartości 52,2 ± 15,7 mg/l obserwowany po 1,1 ± 0,3 godz. pokrywa się ze szczytem stężenia aktywnego związku w osoczu (49,5 ± 26,9 mg/l po 2,1 ± 1,6 godz.). Drugi szczyt wynosi średnio 586,3 ± 282,7 mg/l i jest osiągany po 20,7 ± 5,2 godz. W odróżnieniu od wyników badań całkowitej radioaktywności maksymalne stężenie substancji czynnej jest 10-20 razy mniejsze.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że drugi, wyższy szczyt stężenia obserwowany po 14-24 godzinach jest wynikiem wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego z dalszych części jelita. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji o wartości 0,32 l/kg mc. została wyliczona u zdrowych ochotników na podstawie krzywej stężenia w osoczu (podanie dożylne dawki 0,4 mg/ kg mc.). Biodostępność Biodostępność wynosi 1-2%. Ta wyjątkowo niska dostępność substancji czynnej jest zamierzona (akarboza działa lokalnie w jelicie) i nie ma wpływu na działanie leku. Metabolizm i Wydalanie Okres półtrwania eliminacji substancji czynnej w osoczu wynosi 3,7 ± 2,7 godz. dla fazy dystrybucji i 9,6 ± 4,4 godz. dla fazy eliminacji. Odsetek substancji czynnej wydalanej z moczem wynosi 1,7% podanej dawki. 51% substancji hamującej jest wydalana z kałem w ciągu 96 godz.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Badania toksyczności ostrej po podaniu doustnym i dożylnym akarbozy przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyniki badań zebrano w poniższej tabeli: Gatunek: mysz, Płeć: m, Droga podania: doustnie, LD50: > 1 000 000 SIU/kg Gatunek: mysz, Płeć: m, Droga podania: dożylnie, LD50: > 500 000 SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: m, Droga podania: doustnie, LD50: > 1 000 000 SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: m, Droga podania: dożylnie, LD50: 478 000 (421 000-546 000) SIU/kg Gatunek: szczur, Płeć: f, Droga podania: dożylnie, LD50: 359 000 (286 000-423 000) SIU/kg Gatunek: pies, Płeć: m + f, Droga podania: doustnie, LD50: > 650 000 SIU/kg Gatunek: pies, Płeć: m + f, Droga podania: dożylnie, LD50: > 250 000 SIU/kg Na podstawie powyższych wyników akarbozę można określić jako środek nietoksyczny po podaniu pojedynczej dawki doustnej; nawet po podaniu dawki 10 g/kg mc. nie można określić LD50.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto u badanych gatunków nie zaobserwowano objawów zatrucia w zakresie testowanych dawek. Substancja jest także praktycznie nietoksyczna również po podaniu dożylnym. Toksyczność podostra Badania tolerancji prowadzono na szczurach i psach przez 3 miesiące. U szczurów badano dawki doustne 50-450 mg/kg mc. Wszystkie parametry hematologiczne oraz z zakresu chemii klinicznej pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą akarbozy. Podobnie, przeprowadzone później badania histopatologiczne nie ujawniły wystąpienia uszkodzeń po zastosowaniu żadnej z dawek. Doustne dawki 50-450 mg/kg mc. badano także u psów. Celem badania było określenie, w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała akarbozy, zmian w zakresie masy ciała, aktywności a-amylazy w osoczu i stężenia mocznika we krwi. We wszystkich grupach akarboza wywierała wpływ na masę ciała.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu 350g/dobę wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała podczas pierwszych 4 tygodni trwania badania. Kiedy ilość pokarmu zwiększono do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania masa ciała zwierząt pozostała na tym samym poziomie. Zmiany masy ciała wywoływane przez akarbozę w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy traktować jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej badanej substancji wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utrata węglowodanów). Nie jest to odzwierciedleniem toksycznego wpływu tej substancji. Niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu także należy uważać za pośredni skutek leczenia, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność a-amylazy także może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność przewlekła Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i chomikach, przy czym czas trwania leczenia wynosił odpowiednio 24, 12 miesięcy i 80 tygodni. Badania te miały na celu nie tylko określenie uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, lecz także zbadanie potencjalnego działania karcynogennego. Karcynogenność W celu zbadania karcynogennych właściwości akarbozy przeprowadzono liczne badania: Szczurom rasy Sprague-Dawley podawano 4500 ppm akarbozy w karmie przez 24-26 miesięcy. Podawanie leku w pokarmie spowodowało stan znacznego niedożywienia. W badaniu tym, w porównaniu do grupy kontrolnej, stwierdzono wystąpienie w sposób zależny od dawki guzów w obrębie miąższu nerek (gruczolak, rak nadnerczy), podczas gdy całkowita częstość występowania guzów (szczególnie guzów hormonozależnych) zmniejszyła się. W celu ochrony przed niedożywieniem, w następnych badaniach zwierzętom podawano dodatkowo glukozę.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy dawce 4500 ppm akarbozy i dodatkowym podawaniu glukozy, masa ciała była niższa o 10% w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono większej częstości guzów nerek. Gdy badanie powtórzono bez dodatkowego podawania glukozy przez 26 miesięcy, zaobserwowano wzrost występowania łagodnych guzów z komórek Leydiga w jądrach. We wszystkich grupach otrzymujących dodatkowo glukozę, wartości glukozy były – niekiedy patologicznie – podwyższone (cukrzyca pokarmowa przy podawaniu dużych ilości glukozy). Podczas podawania akarbozy przez sondę żołądkową masa ciała pozostawała w normalnym zakresie i przy tak zaplanowanym badaniu nie dochodziło do zwiększonej aktywności farmakodynamicznej. Nie stwierdzono większej częstości występowania guzów. Szczurom rasy Wistar podawano 0-4500 ppm akarbozy przez 30 miesięcy w pokarmie lub przez sondę żołądkową. Podawanie akarbozy w pokarmie nie spowodowało wyraźnego spadku masy ciała.

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy podawaniu dawki 500 ppm zaobserwowano powiększenie kątnicy (jelita ślepego). Całkowita częstość występowania guzów zmniejszyła się, a żadne dane nie wskazywały na jakikolwiek wzrost częstości ich występowania. Chomikom podawano od 0-4000 ppm akarbozy w pokarmie przez ponad 80 tygodni, z dodatkowym podawaniem glukozy lub bez. Podwyższone stężenie glukozy we krwi stwierdzono w grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę. Częstość występowania guzów nie zwiększyła się. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania działania teratogennego przeprowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek 0, 30, 120 i 480 mg/kg mc. akarbozy doustnie u obu gatunków. U szczurów akarbozę podawano od 6. do

CHPL leku Glucobay 50, tabletki, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna koloidalny krzemu dwutlenek, bezwodny magnezu stearynian skrobia kukurydziana 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25ºC. Tabletki wyjęte z opakowania przechowywane w temperaturze do 25ºC i wilgotności powietrza poniżej 60% mogą być zużyte w ciągu 2 tygodni. W wyższych temperaturach lub wyższej wilgotności nie opakowane tabletki mogą zmienić kolor, dlatego należy je wyjąć z opakowania bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30, 90 lub 120 tabletek w blistrach z folii PP/Al hard/PP lub z folii PP/Al soft/PP lub z folii PVC/PVDC/PA/Al lub z folii PE/Al w tekturowym pudełku. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADEKSA, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 50 mg akarbozy (Acarbosum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki niepowlekane, białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), zwłaszcza u osób otyłych, u których stosowanie samej diety i wysiłku fizycznego okazało się nieskuteczne.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 powinno być powiązane z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, ponieważ zarówno skuteczność jak i tolerancja produktu mogą być różne u różnych osób. Przestrzeganie zalecanego dawkowania umożliwia zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych, a zwłaszcza wzdęć. Zalecane jest następujące dawkowanie: Śniadanie Obiad Kolacja Liczba dni – – 1 raz 50 mg 3 dni – 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 7 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg od 4 do 8 tygodnia W obrocie dostępna jest również moc 100 mg tego samego produktu leczniczego. W niektórych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 200 mg akarbozy na dobę.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć po 4-8 tygodniach oraz w razie niedostatecznej reakcji pacjenta na produkt leczniczy. Jeśli uciążliwe objawy niepożądane utrzymują się mimo przestrzegania przez pacjenta diety cukrzycowej, nie należy zwiększać dawki, a nawet, gdy zachodzi taka konieczność, trzeba ją zmniejszyć. Średnia dawka wynosi 300 mg akarbozy na dobę (3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Adeksa, 100 mg lub 3 razy 2 tabletki produktu leczniczego Adeksa, 50 mg). Leczenie powinno się rozpoczynać od dawki 50 mg raz na dobę, stopniowo przechodząc do dawki 3 razy 100 mg na dobę w ciągu 3 miesięcy. Sposób podawania Tabletki wykazują działanie tylko połknięte w całości z niewielką ilością płynu bezpośrednio przed posiłkiem lub wraz z pierwszymi kęsami posiłku. Specjalne grupy pacjentów (patrz punkt 4.4): Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) – Nie ma konieczności zmiany dawkowania lub częstotliwości stosowania produktu leczniczego Adeksa u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby – Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek – Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Długość leczenia – Nie przewiduje się żadnych ograniczeń związanych z długością leczenia produktem leczniczym Adeksa.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przewlekłe choroby jelit związane z wyraźnymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Stany chorobowe, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększonego gromadzenia się gazów w jelitach (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, niedrożność jelit, owrzodzenie jelit). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W pojedynczych przypadkach może wystąpić bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Dlatego też w początkowych 6-12 miesiącach leczenia produktem leczniczym Adeksa należy monitorować aktywność tych enzymów. Zmiany te zazwyczaj ustępują po odstawieniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Adeksa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego stosowanie akarbozy w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa należy bezwzględnie przestrzegać diety cukrzycowej. Nie należy przerywać regularnego przyjmowania produktu leczniczego bez porozumienia z lekarzem, ze względu na ryzyko zwiększenia glikemii. Informację o stosowaniu produktu leczniczego należy odnotować w książeczce chorego na cukrzycę. Produkt leczniczy Adeksa stosowany w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia hipoglikemii u pacjentów stosujących produkt leczniczy Adeksa w terapii skojarzonej z insuliną, pochodną sulfonylomocznika lub metforminą należy podać pacjentowi glukozę, nie inny cukier (sacharozę). Patrz także punkt 4.5. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spożywanie sacharozy i produktów zawierających sacharozę w trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa powoduje często objawy dyskomfortu ze strony przewodu pokarmowego, a nawet biegunki, będące wynikiem zwiększonej fermentacji węglowodanów w jelicie grubym (patrz punkt 4.8). Adeksa działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. W razie wystąpienia hipoglikemii w trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną, może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. W pojedynczych przypadkach może dojść do ostrej hipoglikemii podczas stosowania terapii skojarzonej (wstrząs hipoglikemiczny). W razie gwałtownego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi (ostra hipoglikemia) należy pamiętać, że w czasie leczenia produktem leczniczym Adeksa sacharoza jest wolniej rozkładana do glukozy i fruktozy.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Interakcje

Dlatego też w celu szybkiego zwiększenia glikemii najwłaściwsze w takich sytuacjach jest podanie glukozy. W pojedynczych przypadkach produkt leczniczy Adeksa może wpływać na biodostępność digoksyny, co może spowodować konieczność dostosowania dawki digoksyny. Kolestyramina, środki adsorpcyjne i enzymy trawienne mogą osłabić działanie produktu leczniczego Adeksa, dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie produktu Adeksa i doustnej neomycyny może prowadzić do znaczniejszego obniżenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz wzrostu częstości i intensywności żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia ostrych objawów należy rozważyć czasowe zmniejszenie dawki produktu leczniczego Adeksa. Nie zaobserwowano interakcji pomiędzy produktem leczniczym Adeksa a dimetykonem (symetykonem).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na brak dostatecznych danych z kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, produktu leczniczego Adeksa nie należy podawać kobietom w ciąży. Po podaniu znakowanej radioaktywnie akarbozy karmiącym samicom szczura, stwierdzono niewielką ilość substancji w mleku. Nie ma jak na razie podobnych danych dotyczących ludzi. Jednakże ze względu na niemożność wykluczenia działania akarbozy znajdującej się w mleku matki na organizm dziecka, nie należy podawać produktu leczniczego Adeksa kobietom w okresie karmienia piersią. U kobiet w ciąży chorych na cukrzycę zalecane jest stosowanie insuliny.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Adeksa stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, a zatem nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy uprzedzić pacjentów przyjmujących dodatkowo inne leki przeciwcukrzycowe (metforminę, pochodne sulfonylomocznika, insulinę) o ryzyku wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych dla produktu leczniczego Adeksa, opisywanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, podzielone wg kategorii CIOMS III zestawiono w poniższej tabeli (baza danych badań klinicznych kontrolowanych placebo: akarboza n=8595; placebo n=7278; stan na 10.02.2006 r.). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane zgłaszane wyłącznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (stan na 31.12.2005 r.) oraz działania, dla których częstości nie można określić, zostały wymienione w kolumnie oznaczonej „częstość nieznana”.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Charakterystyka kliniczna (MedDRA) bardzo często: małopłytkowość często: reakcje alergiczne (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) niezbyt często: obrzęki rzadko: wzdęcia, biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i w dole brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, niedrożność jelit, podniedrożność jelit, odma pęcherzykowa jelit częstość nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby < W celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA. Do opisu działań niepożądanych zastosowano nomenklaturę MedDRA (wersja 11.1). > Dodatkowo zdarzenia zgłaszano jako zaburzenia wątroby, nieprawidłową czynność wątroby oraz uszkodzenie wątroby. Odnotowano pojedyncze przypadki niewydolności wątroby o piorunującym przebiegu zakończone zgonem, jednak ich związek ze stosowaniem produktu leczniczego Adeksa nie został wyjaśniony.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Jeśli pacjent nie przestrzega diety cukrzycowej w trakcie leczenia, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą ulec nasileniu. Jeśli mimo przestrzegania przez pacjenta odpowiedniej diety nadal występują uciążliwe objawy niepożądane, należy tymczasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. U pacjentów stosujących zalecaną dawkę 150 do 300 mg produktu leczniczego Adeksa na dobę rzadko odnotowywano klinicznie istotne nieprawidłowości w testach czynności wątroby (aktywność trzykrotnie powyżej górnej lub standardowej granicy normy). Nieprawidłowe wartości mogą być przemijające (patrz punkt. 4.4).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu, jeśli został on przyjęty z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (disacharydy, oligosacharydy i polisacharydy), może doprowadzić do wzdęć i wiatrów oraz biegunki. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego przyjętego niezależnie od pożywienia nie przewiduje się wystąpienia ostrych objawów ze strony układu żołądkowo-jelitowego. W ciągu 4-6 godzin po przedawkowaniu pacjentowi nie należy podawać napojów ani posiłków zawierających węglowodany.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające zawartość glukozy we krwi, poza insulina; inhibitory alfa-glukozydazy; kod ATC: A10BF01. U wszystkich badanych gatunków miejscem działania akarbozy jest układ pokarmowy. Działanie akarbozy związane jest z hamowaniem enzymów jelitowych (α-glukozydaz) biorących udział w procesie trawienia węglowodanów: disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów. Prowadzi to do zależnego od dawki opóźnienia trawienia tych węglowodanów. Co istotne wolniej uwalnia się z nich glukoza i w konsekwencji wolniej wchłania się do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Działanie to odciąża komórki β trzustki i zapobiega wystąpieniu odruchowej poposiłkowej hiperinsulinemii. Wynikiem równoważenia wchłaniania glukozy z jelit jest zmniejszenie dobowych fluktuacji stężeń glukozy we krwi i obniżenie średnich wartości stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu leczniczego w dużym stopniu zależy od momentu jego zażycia: produkt leczniczy działa najskuteczniej, jeśli został przyjęty z pierwszymi kęsami posiłku. Przyjęcie akarbozy około 30 minut przed posiłkiem lub 15 min po rozpoczęciu posiłku znacznie obniża jej skuteczność. Długotrwałe przyjmowanie akarbozy nie zmniejsza jej skuteczności, gdyż α-glukozydazy pozostają wrażliwe na akarbozę w trakcie leczenia. Przyjmowanie akarbozy nie powoduje przyrostu masy ciała. Akarboza poprawia wrażliwość na insulinę u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy oraz u pacjentów z cukrzycą, którzy są w podeszłym wieku. W trakcie leczenia akarbozą następuje znaczące obniżenie stężenia glukozy na czczo oraz zmniejszenie nienaturalnie wysokiego stężenia hemoglobiny glikowanej (HbAlc). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu porównawczym (czas trwania leczenia 3-5 lat, średnio 3,3 roku), w którym uczestniczyło 1429 osób ze zdiagnozowanymi zaburzeniami tolerancji glukozy, z wyjściową glikemią poposiłkową 7,8-11,1 mmol/1 (140-200 mg/dl) i z glikemią na czczo 5,6-7,8 mmol/1 (100-140 mg/dl), leczenie akarbozą obniżyło ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% oraz doprowadziło do znamiennego zmniejszenia względnego ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego o 49% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwłaszcza ryzyko zawału mięśnia sercowego znamiennie zmniejszyło się o 91%.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne akarbozy badano podając doustnie znakowaną substancję (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ponieważ średnio 35% z podanej, znakowanej radioaktywnie substancji (łącznie: substancja czynna i produkty rozpadu) zostaje wydalone przez nerki w ciągu 96 godzin, można założyć, że stopień wchłaniania mieści się w tym zakresie. Zmiany stężenia całkowitej radioaktywności w osoczu mają przebieg dwufazowy. Pierwszy szczyt, odpowiadający średniemu stężeniu akarbozy o wartości 52,2 ± 15,7µg/l obserwowany po 1,1 ± 0,3 godz. pokrywa się ze szczytem stężenia aktywnego związku w osoczu (49,5 ± 26,9 µg/l po 2,1 ± 1,6 godz.). Drugi szczyt wynosi średnio 586,3 ± 282,7 µg/l i jest osiągany po 20,7 ± 5,2 godz. W odróżnieniu od wyników badań całkowitej radioaktywności maksymalne stężenie substancji czynnej jest 10-20 razy mniejsze.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że drugi, wyższy szczyt stężenia obserwowany po 14-24 godzinach jest wynikiem wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego z dalszych części jelita. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji o wartości 0,32 l/kg mc. wyliczono u zdrowych ochotników na podstawie krzywej stężenia w osoczu (podanie dożylne dawki 0,4 mg/kg mc.). Biodostępność Biodostępność wynosi 1-2%. Ta wyjątkowo niska dostępność substancji czynnej jest zamierzona (akarboza działa lokalnie w jelicie) i nie ma wpływu na działanie produktu leczniczego. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania eliminacji substancji czynnej w osoczu wynosi 3,7 ± 2,7 godz. dla fazy dystrybucji i 9,6 ± 4,4 godz. dla fazy eliminacji. Odsetek substancji czynnej wydalanej z moczem wynosi 1,7% podanej dawki. 51% substancji hamującej jest wydalane z kałem w ciągu 96 godz.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Badania toksyczności ostrej po podaniu doustnym i dożylnym akarbozy przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyniki badań zebrano w poniższej tabeli: Gatunek Płeć Droga podania LD50SIU/kg (3) Przedział ufności dla p < 0,05 mysz m (1) doustnie > 1 000 000 – mysz m dożylnie > 500 000 – szczur m doustnie > 1 000 000 – szczur m dożylnie 478 000 421 000 – 546 000 szczur f (2) dożylnie 359 000 286 000 – 423 000 pies m+f doustnie > 650 000 – pies m+f dożylnie > 250 000 – (1) m = samiec (2) f = samica (3) 65 000 SIU odpowiada około 1 g produktu (SIU – jednostki hamowania sacharazy) Na podstawie powyższych wyników akarbozę można określić jako środek nietoksyczny po podaniu pojedynczej dawki doustnej; nawet po podaniu dawki 10 g/kg mc. nie można określić LD50. Ponadto u badanych gatunków nie zaobserwowano objawów zatrucia w zakresie testowanych dawek.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Substancja jest także praktycznie nietoksyczna również po podaniu dożylnym. Toksyczność podostra Badania tolerancji prowadzono na szczurach i psach przez 3 miesiące. U szczurów badano dawki doustne 50-450 mg/kg mc. Wszystkie parametry hematologiczne oraz z zakresu chemii klinicznej pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą akarbozy. Podobnie, przeprowadzone później badania histopatologiczne nie ujawniły wystąpienia uszkodzeń po zastosowaniu żadnej z dawek. Doustne dawki 50-450 mg/kg mc. badano także u psów. Celem badania było określenie, w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała akarbozy, zmian w zakresie masy ciała, aktywności α-amylazy w osoczu i stężenia mocznika we krwi. We wszystkich grupach akarboza wywierała wpływ na masę ciała. W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu 350 g/dobę wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała podczas pierwszych 4 tygodni trwania badania.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kiedy ilość pokarmu zwiększono do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania masa ciała zwierząt pozostała na tym samym poziomie. Zmiany masy ciała wywoływane przez akarbozę w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy traktować jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej badanej substancji wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utrata węglowodanów). Nie jest to odzwierciedleniem toksycznego wpływu tej substancji. Niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu także należy uważać za pośredni skutek leczenia, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność α-amylazy także może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej. Toksyczność przewlekła Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i chomikach, przy czym czas trwania leczenia wynosił odpowiednio 24, 12 miesięcy i 80 tygodni.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania te miały na celu nie tylko określenie uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, lecz także zbadanie potencjalnego działania karcynogennego.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii (PVC/PVDC)/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 30, 60 lub 90 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADEKSA, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg akarbozy (Acarbosum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki niepowlekane, białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), zwłaszcza u osób otyłych, u których stosowanie samej diety i wysiłku fizycznego okazało się nieskuteczne.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 powinno być powiązane z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, ponieważ zarówno skuteczność jak i tolerancja produktu mogą być różne u różnych osób. Przestrzeganie zalecanego dawkowania umożliwia zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych, a zwłaszcza wzdęć. Zalecane jest następujące dawkowanie: Śniadanie Obiad Kolacja Liczba dni – – 1 raz 50 mg 3 dni – 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 7 dni 1 raz 50 mg 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 50 mg 2 razy 50 mg 2 razy 50 mg 3 dni 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg 1 raz 100 mg od 4 do 8 tygodnia W obrocie dostępna jest również moc 50 mg tego samego produktu leczniczego. W niektórych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 200 mg akarbozy na dobę.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć po 4-8 tygodniach oraz w razie niedostatecznej reakcji pacjenta na produkt leczniczy. Jeśli uciążliwe objawy niepożądane utrzymują się mimo przestrzegania przez pacjenta diety cukrzycowej, nie należy zwiększać dawki, a nawet, gdy zachodzi taka konieczność, trzeba ją zmniejszyć. Średnia dawka wynosi 300 mg akarbozy na dobę (3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Adeksa, 100 mg lub 3 razy 2 tabletki produktu leczniczego Adeksa, 50 mg). Leczenie powinno się rozpoczynać od dawki 50 mg raz na dobę, stopniowo przechodząc do dawki 3 razy 100 mg na dobę w ciągu 3 miesięcy. Sposób podawania Tabletki wykazują działanie tylko połknięte w całości z niewielką ilością płynu bezpośrednio przed posiłkiem lub wraz z pierwszymi kęsami posiłku. Specjalne grupy pacjentów (patrz punkt 4.4): Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) – Nie ma konieczności zmiany dawkowania lub częstotliwości stosowania produktu leczniczego Adeksa u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby – Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek – Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Długość leczenia – Nie przewiduje się żadnych ograniczeń związanych z długością leczenia produktem leczniczym Adeksa.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przewlekłe choroby jelit związane z wyraźnymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Stany chorobowe, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększonego gromadzenia się gazów w jelitach (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, niedrożność jelit, owrzodzenie jelit). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W pojedynczych przypadkach może wystąpić bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Dlatego też w początkowych 6-12 miesiącach leczenia produktem leczniczym Adeksa należy monitorować aktywność tych enzymów. Zmiany te zazwyczaj ustępują po odstawieniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Adeksa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego stosowanie akarbozy w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa należy bezwzględnie przestrzegać diety cukrzycowej. Nie należy przerywać regularnego przyjmowania produktu leczniczego bez porozumienia z lekarzem, ze względu na ryzyko zwiększenia glikemii. Informację o stosowaniu produktu leczniczego należy odnotować w książeczce chorego na cukrzycę. Produkt leczniczy Adeksa stosowany w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia hipoglikemii u pacjentów stosujących produkt leczniczy Adeksa w terapii skojarzonej z insuliną, pochodną sulfonylomocznika lub metforminą należy podać pacjentowi glukozę, nie inny cukier (sacharozę). Patrz także punkt 4.5. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spożywanie sacharozy i produktów zawierających sacharozę w trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa powoduje często objawy dyskomfortu ze strony przewodu pokarmowego, a nawet biegunki, będące wynikiem zwiększonej fermentacji węglowodanów w jelicie grubym (patrz punkt 4.8). Adeksa działa przeciwhiperglikemizująco, ale nie powoduje hipoglikemii. W razie wystąpienia hipoglikemii w trakcie stosowania produktu leczniczego Adeksa jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. W pojedynczych przypadkach może dojść do ostrej hipoglikemii podczas stosowania terapii skojarzonej (wstrząs hipoglikemiczny). W razie gwałtownego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi (ostra hipoglikemia) należy pamiętać, że w czasie leczenia produktem leczniczym Adeksa sacharoza jest wolniej rozkładana do glukozy i fruktozy.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Interakcje

Dlatego też w celu szybkiego zwiększenia glikemii najwłaściwsze w takich sytuacjach jest podanie glukozy. W pojedynczych przypadkach produkt leczniczy Adeksa może wpływać na biodostępność digoksyny, co może spowodować konieczność dostosowania dawki digoksyny. Kolestyramina, środki adsorpcyjne i enzymy trawienne mogą osłabić działanie produktu leczniczego Adeksa, dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie produktu Adeksa i doustnej neomycyny może prowadzić do znaczniejszego obniżenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz wzrostu częstości i intensywności żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia ostrych objawów należy rozważyć czasowe zmniejszenie dawki produktu leczniczego Adeksa. Nie zaobserwowano interakcji pomiędzy produktem leczniczym Adeksa a dimetykonem (symetykonem).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na brak dostatecznych danych z kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, produktu leczniczego Adeksa nie należy podawać kobietom w ciąży. Po podaniu znakowanej radioaktywnie akarbozy karmiącym samicom szczura, stwierdzono niewielką ilość substancji w mleku. Nie ma jak na razie podobnych danych dotyczących ludzi. Jednakże ze względu na niemożność wykluczenia działania akarbozy znajdującej się w mleku matki na organizm dziecka, nie należy podawać produktu leczniczego Adeksa kobietom w okresie karmienia piersią. U kobiet w ciąży chorych na cukrzycę zalecane jest stosowanie insuliny.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Adeksa stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, a zatem nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy uprzedzić pacjentów przyjmujących dodatkowo inne leki przeciwcukrzycowe (metforminę, pochodne sulfonylomocznika, insulinę) o ryzyku wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych dla produktu leczniczego Adeksa, opisywanych w badaniach klinicznych kontrolowanych, placebo podzielone wg kategorii CIOMS III zestawiono w poniższej tabeli (baza danych badań klinicznych kontrolowanych placebo: akarboza n=8595; placebo n=7278; stan na 10.02.2006 r.). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane zgłaszane wyłącznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (stan na 31.12.2005 r.) oraz działania, dla których częstości nie można określić, zostały wymienione w kolumnie oznaczonej „częstość nieznana”.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Charakterystyka kliniczna (MedDRA) bardzo często: małopłytkowość często: reakcje alergiczne (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) niezbyt często: Obrzęki rzadko: Wzdęcia, biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i w dole brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, niedrożność jelit, podniedrożność jelit, odma pęcherzykowa jelit częstość nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Żółtaczka, zapalenie wątroby < W celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA. Do opisu działań niepożądanych zastosowano nomenklaturę MedDRA (wersja 11.1). > Dodatkowo zdarzenia zgłaszano jako zaburzenia wątroby, nieprawidłową czynność wątroby oraz uszkodzenie wątroby. Odnotowano pojedyncze przypadki niewydolności wątroby o piorunującym przebiegu zakończone zgonem, jednak ich związek ze stosowaniem produktu leczniczego Adeksa nie został wyjaśniony.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Jeśli pacjent nie przestrzega diety cukrzycowej w trakcie leczenia, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą ulec nasileniu. Jeśli mimo przestrzegania przez pacjenta odpowiedniej diety nadal występują uciążliwe objawy niepożądane, należy tymczasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. U pacjentów stosujących zalecaną dawkę 150 do 300 mg produktu leczniczego Adeksa na dobę rzadko odnotowywano klinicznie istotne nieprawidłowości w testach czynności wątroby (aktywność trzykrotnie powyżej górnej lub standardowej granicy normy). Nieprawidłowe wartości mogą być przemijające (patrz punkt. 4.4).

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu, jeśli został on przyjęty z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (disacharydy, oligosacharydy i polisacharydy), może doprowadzić do wzdęć i wiatrów oraz biegunki. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego przyjętego niezależnie od pożywienia nie przewiduje się wystąpienia ostrych objawów ze strony układu żołądkowo-jelitowego. W ciągu 4-6 godzin po przedawkowaniu pacjentowi nie należy podawać napojów ani posiłków zawierających węglowodany.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające zawartość glukozy we krwi, poza insulina; inhibitory alfa-glukozydazy; kod ATC: A10BF01. U wszystkich badanych gatunków miejscem działania akarbozy jest układ pokarmowy. Działanie akarbozy związane jest z hamowaniem enzymów jelitowych (α-glukozydaz) biorących udział w procesie trawienia węglowodanów: disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów. Prowadzi to do zależnego od dawki opóźnienia trawienia tych węglowodanów. Co istotne wolniej uwalnia się z nich glukoza i w konsekwencji wolniej wchłania się do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Działanie to odciąża komórki β trzustki i zapobiega wystąpieniu odruchowej poposiłkowej hiperinsulinemii. Wynikiem równoważenia wchłaniania glukozy z jelit jest zmniejszenie dobowych fluktuacji stężeń glukozy we krwi i obniżenie średnich wartości stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu leczniczego w dużym stopniu zależy od momentu jego zażycia: produkt leczniczy działa najskuteczniej, jeśli został przyjęty z pierwszymi kęsami posiłku. Przyjęcie akarbozy około 30 minut przed posiłkiem lub 15 min po rozpoczęciu posiłku znacznie obniża jej skuteczność. Długotrwałe przyjmowanie akarbozy nie zmniejsza jej skuteczności, gdyż α-glukozydazy pozostają wrażliwe na akarbozę w trakcie leczenia. Przyjmowanie akarbozy nie powoduje przyrostu masy ciała. Akarboza poprawia wrażliwość na insulinę u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy oraz u pacjentów z cukrzycą, którzy są w podeszłym wieku. W trakcie leczenia akarbozą następuje znaczące obniżenie stężenia glukozy na czczo oraz zmniejszenie nienaturalnie wysokiego stężenia hemoglobiny glikowanej (HbAlc). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą badaniu porównawczym (czas trwania leczenia 3-5 lat, średnio 3,3 roku), w którym uczestniczyło 1429 osób ze zdiagnozowanymi zaburzeniami tolerancji glukozy, z wyjściową glikemią poposiłkową 7,8-11,1 mmol/1 (140-200 mg/dl) i z glikemią na czczo 5,6-7,8 mmol/1 (100-140 mg/dl), leczenie akarbozą obniżyło ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% oraz doprowadziło do znamiennego zmniejszenia względnego ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego o 49% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwłaszcza ryzyko zawału mięśnia sercowego znamiennie zmniejszyło się o 91%.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne akarbozy badano podając doustnie znakowaną substancję (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ponieważ średnio 35% z podanej, znakowanej radioaktywnie substancji (łącznie: substancja czynna i produkty rozpadu) zostaje wydalone przez nerki w ciągu 96 godzin, można założyć, że stopień wchłaniania mieści się w tym zakresie. Zmiany stężenia całkowitej radioaktywności w osoczu mają przebieg dwufazowy. Pierwszy szczyt, odpowiadający średniemu stężeniu akarbozy o wartości 52,2 ± 15,7µg/l obserwowany po 1,1 ± 0,3 godz. pokrywa się ze szczytem stężenia aktywnego związku w osoczu (49,5 ± 26,9 µg/l po 2,1 ± 1,6 godz.). Drugi szczyt wynosi średnio 586,3 ± 282,7 µg/l i jest osiągany po 20,7 ± 5,2 godz. W odróżnieniu od wyników badań całkowitej radioaktywności maksymalne stężenie substancji czynnej jest 10-20 razy mniejsze.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że drugi, wyższy szczyt stężenia obserwowany po 14-24 godzinach jest wynikiem wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego z dalszych części jelita. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji o wartości 0,32 l/kg mc. wyliczono u zdrowych ochotników na podstawie krzywej stężenia w osoczu (podanie dożylne dawki 0,4 mg/kg mc.). Biodostępność Biodostępność wynosi 1-2%. Ta wyjątkowo niska dostępność substancji czynnej jest zamierzona (akarboza działa lokalnie w jelicie) i nie ma wpływu na działanie produktu leczniczego. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania eliminacji substancji czynnej w osoczu wynosi 3,7 ± 2,7 godz. dla fazy dystrybucji i 9,6 ± 4,4 godz. dla fazy eliminacji. Odsetek substancji czynnej wydalanej z moczem wynosi 1,7% podanej dawki. 51% substancji hamującej jest wydalane z kałem w ciągu 96 godz.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Badania toksyczności ostrej po podaniu doustnym i dożylnym akarbozy przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyniki badań zebrano w poniższej tabeli: Gatunek: mysz m (1) Doustnie > 1 000 000 – mysz m Dożylnie > 500 000 – szczur m Doustnie > 1 000 000 – szczur m Dożylnie 478 000 421 000 – 546 000 szczur f (2) Dożylnie 359 000 286 000 – 423 000 pies m+f Doustnie > 650 000 – pies m+f Dożylnie > 250 000 – (1) m = samiec (2) f = samica (3) 65 000 SIU odpowiada około 1 g produktu (SIU – jednostki hamowania sacharazy) Na podstawie powyższych wyników akarbozę można określić jako środek nietoksyczny po podaniu pojedynczej dawki doustnej; nawet po podaniu dawki 10 g/kg mc. nie można określić LD50. Ponadto u badanych gatunków nie zaobserwowano objawów zatrucia w zakresie testowanych dawek. Substancja jest także praktycznie nietoksyczna również po podaniu dożylnym.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność podostra Badania tolerancji prowadzono na szczurach i psach przez 3 miesiące. U szczurów badano dawki doustne 50-450 mg/kg mc. Wszystkie parametry hematologiczne oraz z zakresu chemii klinicznej pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą akarbozy. Podobnie, przeprowadzone później badania histopatologiczne nie ujawniły wystąpienia uszkodzeń po zastosowaniu żadnej z dawek. Doustne dawki 50-450 mg/kg mc. badano także u psów. Celem badania było określenie, w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała akarbozy, zmian w zakresie masy ciała, aktywności α-amylazy w osoczu i stężenia mocznika we krwi. We wszystkich grupach akarboza wywierała wpływ na masę ciała. W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu 350 g/dobę wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała podczas pierwszych 4 tygodni trwania badania. Kiedy ilość pokarmu zwiększono do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania masa ciała zwierząt pozostała na tym samym poziomie.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany masy ciała wywoływane przez akarbozę w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy traktować jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej badanej substancji wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utrata węglowodanów). Nie jest to odzwierciedleniem toksycznego wpływu tej substancji. Niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu także należy uważać za pośredni skutek leczenia, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność α-amylazy także może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej. Toksyczność przewlekła Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i chomikach, przy czym czas trwania leczenia wynosił odpowiednio 24, 12 miesięcy i 80 tygodni. Badania te miały na celu nie tylko określenie uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, lecz także zbadanie potencjalnego działania karcynogennego.

CHPL leku Adeksa, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii (PVC/PVDC)/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 30, 60 lub 90 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acarbose Aurovitas, 50 mg, tabletki Acarbose Aurovitas, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg akarbozy (Acarbosum). Każda tabletka zawiera 100 mg akarbozy (Acarbosum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Acarbose Aurovitas, 50 mg, tabletki Białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 7,2 mm), niepowlekane tabletki z wytłoczonym napisem „AC” na jednej stronie i „50” na drugiej stronie. Acarbose Aurovitas, 100 mg, tabletki Białe lub prawie białe, niepowlekane, podłużne tabletki z wytłoczonymi literami „A” i „C” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i liczbą „100” linią podziału po drugiej stronie. Rozmiar tabletki: 13,2 mm x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 18 lat. Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest zalecany w leczeniu pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną (ang. Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM), u których stosowanie samej diety i samych ćwiczeń fizycznych nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas może być podawany w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ skuteczność i tolerancja są różne, dawkowanie musi być dostosowane przez lekarza do indywidualnego pacjenta. Podawane dawki mogą być zwiększane w odstępach 4-8 tygodni, jeśli pacjent wykazuje niewystarczającą odpowiedź kliniczną, a także w późniejszym okresie leczenia. Dorośli Dawka początkowa to 3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę lub 3 razy ½ tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 150 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). U niektórych pacjentów stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas pomogło w ograniczeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zaczynając powoli od 1 do 2 razy 1 tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę (co odpowiada 50 do 100 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od poziomu glukozy we krwi pacjenta, a także, jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, do 3 x 2 tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę lub 3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 300 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). Jeśli potrzebne są większe dawki, należy zastosować tabletki o większej mocy. W zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta, średnia dawka to 150 do 300 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę. W wyjątkowych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 2 tabletek produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 600 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). Jeśli pomimo ścisłego przestrzegania diety cukrzycowej wystąpią działania niepożądane, dawki nie należy zwiększać, a w razie potrzeby należy ją zmniejszyć (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg jest przeznaczone do ciągłego, długotrwałego leczenia. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany schematu dawkowania dla dorosłych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Acarbose Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Maksymalne działanie produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg uzyskuje się po połknięciu w całości, popijając niewielką ilością płynu, bezpośrednio przed posiłkiem lub z pierwszym kęsem pokarmu.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przewlekła choroba jelit związana z wyraźnym zaburzeniem trawienia i wchłaniania. Nieswoiste zapalenie jelit, owrzodzenie okrężnicy, częściowa niedrożność jelit lub predyspozycja do niedrożności jelit. Stany, które mogą się pogorszyć w wyniku zwiększonego nagromadzenia gazów jelitowych (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, zwężenie i owrzodzenie jelita). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (np. marskość wątroby).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Akarboza ma działanie przeciwhiperglikemiczne, ale sama nie wywołuje hipoglikemii. Jeśli oprócz innych leków obniżających stężenie glukozy we krwi (np. pochodnych sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny) przepisano akarbozę, obniżenie wartości stężenia glukozy we krwi do zakresu hipoglikemii może wymagać dostosowania dawki odpowiedniego leku stosowanego jednocześnie. Ponieważ akarboza spowalnia wchłanianie i trawienie sacharozy, zaleca się, aby w przypadku wystąpienia ostrej hipoglikemii w wyniku zapotrzebowania na insulinę u pacjentów leczonych insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub metforminą, należy stosować glukozę (nie cukier sprzedawany w sprzedaży detalicznej [cukier trzcinowy]) w celu szybkiego wyrównania hipoglikemii (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent nosi przy sobie informacje medyczne o swoim stanie (np. na karcie, opasce na rękę lub naszyjniku), należy uwzględnić leczenie akarbozą.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Podczas leczenia akarbozą zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby. Mechanizm jest nieznany, ale akarboza może przyczyniać się do wieloczynnikowej patofizjologii uszkodzenia wątroby. W pojedynczych przypadkach obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zmiany istotne klinicznie (do trzykrotności górnej wartości prawidłowej). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było na ogół odwracalne po przerwaniu leczenia. Jeśli obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, może być wskazane zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia, szczególnie jeśli zwiększenie aktywności utrzymuje się. W związku z tym należy rozważyć regularne monitorowanie enzymów wątrobowych w ciągu pierwszych 6-12 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia żołądka i jelit W przypadku podejrzenia niedrożności lub podniedrożności jelit, leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z resekcją żołądka akarboza może być dostarczona do jelita cienkiego szybciej niż zwykle, powodując szybszą odpowiedź farmakologiczną. Nie ma doniesień o nasileniu działań niepożądanych u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności akarbozy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Podczas przyjmowania akarbozy konieczne jest przestrzeganie ścisłej diety cukrzycowej. Nie należy przerywać regularnego stosowania akarbozy bez porady lekarza, ponieważ może to prowadzić do wzrostu stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cukier do użytku domowego (trzcinowy) i żywność zawierająca cukier detaliczny. Sacharoza (cukier trzcinowy), jak również pokarmy zawierające sacharozę, często powodują dyskomfort w jamie brzusznej lub nawet biegunkę w wyniku zwiększonej fermentacji węglowodanów w okrężnicy podczas leczenia akarbozą (patrz punkt 4.8). Produkty zawierające sulfonylomocznik lub metforminę lub insulin. Akarboza ma działanie hipoglikemizujące, ale sama w sobie nie powoduje hipoglikemii. Jeśli oprócz pochodnej sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny przepisywana jest akarboza, spadek stężenia glukozy we krwi do poziomu hipoglikemii może wymagać zmniejszenia dawki sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny. Zgłaszano pojedyncze przypadki wstrząsu hipoglikemicznego.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Interakcje

W przypadku ostrej hipoglikemii należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia metabolizm sacharozy do fruktozy i glukozy jest wolniejszy; z tego powodu sacharoza nie jest odpowiednia do szybkiego złagodzenia hipoglikemii i zamiast tego należy zastosować glukozę. Digoksyna. W pojedynczych przypadkach akarboza może wpływać na biodostępność digoksyny, co powoduje konieczność dostosowania dawki digoksyny. Absorbenty jelitowe kolestyraminy i preparaty enzymów trawiennych. Należy unikać jednoczesnego podawania leków zobojętniających sok żołądkowy, kolestyraminy, adsorbentów jelitowych (np. węgla) i produktów leczniczych zawierających enzymy trawienne (np. amylazę, pankreatynę), ponieważ mogą one wpływać na działanie akarbozy. Kilka środków terapeutycznych, w tym tiazydy i inne leki moczopędne, kortykosteroidy, fenotiazyny, hormony tarczycy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, blokery kanału wapniowego i izoniazyd, mogą powodować hiperglikemię, która może osłabiać farmakodynamiczne działanie akarbozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Interakcje

Należy ściśle monitorować poziom glukozy we krwi, jeśli którakolwiek z tych substancji zostanie dodana u pacjentów otrzymujących akarbozę lub jeśli rozważa się leczenie akarbozą u pacjentów już otrzymujących którąkolwiek z tych substancji. Neomycyna. Jednoczesne podawanie akarbozy i doustnej neomycyny może prowadzić do zwiększonego zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz do zwiększenia częstości i nasilenia żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Jeśli objawy są ciężkie, można rozważyć tymczasowe zmniejszenie dawki akarbozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersi? Ciąża Akarbozy nie należy podawać w okresie ciąży, ponieważ nie ma informacji z badań klinicznych dotyczących jej stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Po podaniu akarbozy znakowanej radioaktywnie karmiącym szczurom, w mleku znaleziono niewielką ilość radioaktywności. Jak dotąd nie było podobnych odkryć u ludzi. Niemniej jednak, ponieważ nie można wykluczyć wpływu leku na niemowlęta karmione piersią, nie zaleca się przepisywania akarbozy podczas karmienia piersią. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). U zwierząt nie obserwowano zaburzeń płodności.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących zmiany zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia akarbozą. Monoterapia akarbozą nie prowadzi do hipoglikemii i dlatego nie wpływa lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że leczenie skojarzone akarbozy z sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną może prowadzić do hipoglikemii.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniżej opisano działania niepożądane akarbozy stwierdzone w badaniach klinicznych z kontrolą placebo i sklasyfikowane zgodnie z kategoriami częstości CIOMS III (badania kontrolowane placebo w bazie danych badań klinicznych: akarboza N = 8595; placebo N = 7278; stan: 10 lutego 2006 r.). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane tylko podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu (stan: 31 grudnia 2005 r.), dla których nie można było oszacować częstości, są wymienione w kolumnie „częstość nieznana”.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) Zaburzenia naczyniowe: obrzęk Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: gazy; burczenie w brzuchu; wzdęcie brzucha; biegunka; bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha; nudności; wymioty; niestrawność; podniedrożność/niedrożność jelit; zaparcie; odma pęcherzykowa jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: wzrost aktywności aminotransferaz; żółtaczka; zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostra uogólniona osutka krostkowa (1) Biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha mogą wystąpić po spożyciu żywności zawierającej sacharozę. Nieprzestrzeganie przepisanej diety może prowadzić do nasilenia się jelitowych skutków ubocznych. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pomimo przestrzegania przepisanej diety cukrzycowej należy skonsultować się z lekarzem i czasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

W przypadku utrzymywania się biegunki należy ściśle obserwować pacjentów i, jeśli to konieczne, zmniejszyć dawkę lub odstawić terapię. (2) Rzadko obserwowano klinicznie istotne, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (trzykrotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjentów leczonych zalecaną dawką dobową od 150 mg do 300 mg akarbozy na dobę. Nieprawidłowe wartości mogą być przemijające podczas leczenia akarbozą (patrz punkt 4.4). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń wątroby, nieprawidłowej czynności wątroby i uszkodzenia wątroby, zwłaszcza z Japonii. W Japonii odnotowano pojedyncze przypadki nagłego zapalenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Nie jest jasne, czy są one wynikiem przyjmowania akarbozy. W przypadku podejrzenia niedrożności lub podniedrożności jelita leczenie należy natychmiast przerwać. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 -222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Gdy akarboza jest przyjmowana jednocześnie z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (polisacharydy, oligosacharydy lub disacharydy), przedawkowanie może prowadzić do wzdęć, wzdęć i biegunki. W przypadku przedawkowania akarbozy bez posiłku nie należy spodziewać się nadmiernych objawów jelitowych. W przypadku przedawkowania należy unikać spożywania napojów i (lub) posiłków zawierających węglowodany (polisacharydy, oligosacharydy, disacharydy) przez kolejne 4-6 godzin.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory alfa glukozydazy. Kod ATC: A10BF01. Poprzez odwracalne hamowanie α-glikozydazy, akarboza opóźnia enzymatyczny rozkład disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów w jelicie cienkim, co prowadzi do zależnego od dawki opóźnienia w trawieniu tych węglowodanów. Glukoza pochodząca z węglowodanów jest uwalniana i wolniej wchłaniana do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Akarboza nie stymuluje wydzielania insuliny, ale odciąża komórki beta, zmniejszając wzrost poziomu cukru we krwi. Unika się kompensacyjnej hiperinsulinemii poposiłkowej. Leczenie akarbozą nie prowadzi do zwiększenia masy ciała. U pacjentów z jawną cukrzycą obserwowano poprawę wrażliwości na insulinę. Podczas leczenia akarbozą znacząco spadł poziom glukozy we krwi na czczo i hemoglobiny glikozylowanej (HbA1, HbA1c).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przyjmowania akarbozy decyduje o jej skuteczności: maksymalny efekt uzyskuje się przyjmując ją z pierwszymi kęsami głównego posiłku; przyjmowanie jej na 30 minut przed rozpoczęciem posiłku znacznie zmniejsza skuteczność akarbozy. Przyjmowanie akarbozy 15 minut po rozpoczęciu posiłku nie ma jednak prawie żadnego wpływu na efekt. W badaniach trwających kilka lat akarboza zachowywała swoje działanie przez cały okres leczenia. Enzymy w jelicie cienkim nie zmniejszają swojej aktywności, dzięki czemu działanie akarbozy zostaje zachowane. W metaanalizie 7 podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo z udziałem 2 180 pacjentów z cukrzycą typu 2, akarboza znacząco zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza zawału serca, podczas leczenia przez co najmniej 52 tygodnie.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę akarbozy badano po doustnym podaniu substancji znakowanej radioizotopem (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ponieważ średnio 35% całkowitej radioaktywności (suma substancji hamującej i produktów rozpadu) było wydalane drogą nerkową w ciągu 96 godzin, można przyjąć, że poziom wchłaniania mieści się przynajmniej w tym zakresie. Przebieg całkowitego stężenia radioaktywności w osoczu wykazywał dwa piki. Pierwszy pik ze średnim równoważnym stężeniem akarbozy wynoszącym 52,2 + 15,7 μg/l po 1,1 + 0,3 godziny był zgodny z odpowiednimi danymi dotyczącymi przebiegu stężenia substancji hamującej (49,5 + 26,9 μg/l po 2,1 + 1,6 godziny). Drugi pik osiągnął średnio 586,3 + 282,7 μg/l i został osiągnięty po 20,7 + 5,2 godziny. Drugi szczyt był wyższy po około 14-24 godzinach z powodu wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego w dolnych odcinkach jelita.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do całkowitej radioaktywności, maksymalne stężenie substancji hamującej w osoczu było 10-20 razy mniejsze. Dystrybucja Względną objętość dystrybucji wynoszącą 0,32 l/kg masy ciała obliczono u zdrowych ochotników na podstawie przebiegu stężeń w osoczu (podanie dożylne 0,4 mg/kg masy ciała). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji substancji hamującej wynosił 3,7 + 2,7 godziny w fazie dystrybucji i 9,6 + 4,4 godziny w fazie eliminacji. Odsetek substancji hamującej wydalanej z moczem wynosił 1,7% podanej dawki. 51% zostało wydalone z kałem w ciągu 96 godzin. Biodostępność Biodostępność wynosi 1 – 2%. Ten wyjątkowo niski procent substancji hamującej we krwi jest pożądany i nie wpływa na efekt terapeutyczny.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej i rakotwórczości, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza opisanymi w innych punktach ChPL. Znacząco zmniejszony przyrost masy ciała u szczurów i psów po wielokrotnym podaniu akarbozy uznano za efekt farmakodynamiczny (utrata węglowodanów) i można mu było przeciwdziałać poprzez zwiększenie ilości pożywienia lub suplementację glukozy. Rakotwórczość badano na szczurach rasy Sprague-Dawley, szczurach Wistar i chomikach. Jeśli niedożywienie spowodowane akarbozą nie zostało skorygowane, obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów w niektórych tkankach (nerki, jądra). Nie zaobserwowano wzrostu wskaźnika guzów, jeśli przyrost masy ciała utrzymywał się w normie dzięki pokarmowi lub suplementacji glukozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest dostępny w przezroczystym blistrze z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 50 mg: 30, 40, 90 i 270 tabletek. 100 mg: 30, 40, 90, 120 i 270 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acarbose Aurovitas, 50 mg, tabletki Acarbose Aurovitas, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg akarbozy (Acarbosum). Każda tabletka zawiera 100 mg akarbozy (Acarbosum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Acarbose Aurovitas, 50 mg, tabletki Białe lub prawie białe, okrągłe (średnica 7,2 mm), niepowlekane tabletki z wytłoczonym napisem „AC” na jednej stronie i „50” na drugiej stronie. Acarbose Aurovitas, 100 mg, tabletki Białe lub prawie białe, niepowlekane, podłużne tabletki z wytłoczonymi literami „A” i „C” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i liczbą „100” linią podziału po drugiej stronie. Rozmiar tabletki: 13,2 mm x 6,1 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 18 lat. Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest zalecany w leczeniu pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną (ang. Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM), u których stosowanie samej diety i samych ćwiczeń fizycznych nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas może być podawany w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ponieważ skuteczność i tolerancja są różne, dawkowanie musi być dostosowane przez lekarza do indywidualnego pacjenta. Podawane dawki mogą być zwiększane w odstępach 4-8 tygodni, jeśli pacjent wykazuje niewystarczającą odpowiedź kliniczną, a także w późniejszym okresie leczenia. Dorośli Dawka początkowa to 3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę lub 3 razy ½ tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 150 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). U niektórych pacjentów stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas pomogło w ograniczeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zaczynając powoli od 1 do 2 razy 1 tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę (co odpowiada 50 do 100 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od poziomu glukozy we krwi pacjenta, a także, jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, do 3 x 2 tabletki produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg na dobę lub 3 razy 1 tabletka produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 300 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). Jeśli potrzebne są większe dawki, należy zastosować tabletki o większej mocy. W zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta, średnia dawka to 150 do 300 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę. W wyjątkowych przypadkach może być konieczne dalsze zwiększenie dawki do 3 razy 2 tabletek produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg na dobę (co odpowiada 600 mg produktu leczniczego Acarbose Aurovitas na dobę). Jeśli pomimo ścisłego przestrzegania diety cukrzycowej wystąpią działania niepożądane, dawki nie należy zwiększać, a w razie potrzeby należy ją zmniejszyć (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg jest przeznaczone do ciągłego, długotrwałego leczenia. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany schematu dawkowania dla dorosłych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Acarbose Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Maksymalne działanie produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 50 mg oraz produktu leczniczego Acarbose Aurovitas 100 mg uzyskuje się po połknięciu w całości, popijając niewielką ilością płynu, bezpośrednio przed posiłkiem lub z pierwszym kęsem pokarmu.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przewlekła choroba jelit związana z wyraźnym zaburzeniem trawienia i wchłaniania. Nieswoiste zapalenie jelit, owrzodzenie okrężnicy, częściowa niedrożność jelit lub predyspozycja do niedrożności jelit. Stany, które mogą się pogorszyć w wyniku zwiększonego nagromadzenia gazów jelitowych (np. zespół Roemhelda, duże przepukliny, zwężenie i owrzodzenie jelita). Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (np. marskość wątroby).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Akarboza ma działanie przeciwhiperglikemiczne, ale sama nie wywołuje hipoglikemii. Jeśli oprócz innych leków obniżających stężenie glukozy we krwi (np. pochodnych sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny) przepisano akarbozę, obniżenie wartości stężenia glukozy we krwi do zakresu hipoglikemii może wymagać dostosowania dawki odpowiedniego leku stosowanego jednocześnie. Ponieważ akarboza spowalnia wchłanianie i trawienie sacharozy, zaleca się, aby w przypadku wystąpienia ostrej hipoglikemii w wyniku zapotrzebowania na insulinę u pacjentów leczonych insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub metforminą, należy stosować glukozę (nie cukier sprzedawany w sprzedaży detalicznej [cukier trzcinowy]) w celu szybkiego wyrównania hipoglikemii (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent nosi przy sobie informacje medyczne o swoim stanie (np. na karcie, opasce na rękę lub naszyjniku), należy uwzględnić leczenie akarbozą.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Podczas leczenia akarbozą zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby. Mechanizm jest nieznany, ale akarboza może przyczyniać się do wieloczynnikowej patofizjologii uszkodzenia wątroby. W pojedynczych przypadkach obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zmiany istotne klinicznie (do trzykrotności górnej wartości prawidłowej). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było na ogół odwracalne po przerwaniu leczenia. Jeśli obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, może być wskazane zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia, szczególnie jeśli zwiększenie aktywności utrzymuje się. W związku z tym należy rozważyć regularne monitorowanie enzymów wątrobowych w ciągu pierwszych 6-12 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia żołądka i jelit W przypadku podejrzenia niedrożności lub podniedrożności jelit, leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z resekcją żołądka akarboza może być dostarczona do jelita cienkiego szybciej niż zwykle, powodując szybszą odpowiedź farmakologiczną. Nie ma doniesień o nasileniu działań niepożądanych u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności akarbozy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Podczas przyjmowania akarbozy konieczne jest przestrzeganie ścisłej diety cukrzycowej. Nie należy przerywać regularnego stosowania akarbozy bez porady lekarza, ponieważ może to prowadzić do wzrostu stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cukier do użytku domowego (trzcinowy) i żywność zawierająca cukier detaliczny. Sacharoza (cukier trzcinowy), jak również pokarmy zawierające sacharozę, często powodują dyskomfort w jamie brzusznej lub nawet biegunkę w wyniku zwiększonej fermentacji węglowodanów w okrężnicy podczas leczenia akarbozą (patrz punkt 4.8). Produkty zawierające sulfonylomocznik lub metforminę lub insulin. Akarboza ma działanie hipoglikemizujące, ale sama w sobie nie powoduje hipoglikemii. Jeśli oprócz pochodnej sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny przepisywana jest akarboza, spadek stężenia glukozy we krwi do poziomu hipoglikemii może wymagać zmniejszenia dawki sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny. Zgłaszano pojedyncze przypadki wstrząsu hipoglikemicznego.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Interakcje

W przypadku ostrej hipoglikemii należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia metabolizm sacharozy do fruktozy i glukozy jest wolniejszy; z tego powodu sacharoza nie jest odpowiednia do szybkiego złagodzenia hipoglikemii i zamiast tego należy zastosować glukozę. Digoksyna. W pojedynczych przypadkach akarboza może wpływać na biodostępność digoksyny, co powoduje konieczność dostosowania dawki digoksyny. Absorbenty jelitowe kolestyraminy i preparaty enzymów trawiennych. Należy unikać jednoczesnego podawania leków zobojętniających sok żołądkowy, kolestyraminy, adsorbentów jelitowych (np. węgla) i produktów leczniczych zawierających enzymy trawienne (np. amylazę, pankreatynę), ponieważ mogą one wpływać na działanie akarbozy. Kilka środków terapeutycznych, w tym tiazydy i inne leki moczopędne, kortykosteroidy, fenotiazyny, hormony tarczycy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, blokery kanału wapniowego i izoniazyd, mogą powodować hiperglikemię, która może osłabiać farmakodynamiczne działanie akarbozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Interakcje

Należy ściśle monitorować poziom glukozy we krwi, jeśli którakolwiek z tych substancji zostanie dodana u pacjentów otrzymujących akarbozę lub jeśli rozważa się leczenie akarbozą u pacjentów już otrzymujących którąkolwiek z tych substancji. Neomycyna. Jednoczesne podawanie akarbozy i doustnej neomycyny może prowadzić do zwiększonego zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi oraz do zwiększenia częstości i nasilenia żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Jeśli objawy są ciężkie, można rozważyć tymczasowe zmniejszenie dawki akarbozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersi? Ciąża Akarbozy nie należy podawać w okresie ciąży, ponieważ nie ma informacji z badań klinicznych dotyczących jej stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Po podaniu akarbozy znakowanej radioaktywnie karmiącym szczurom, w mleku znaleziono niewielką ilość radioaktywności. Jak dotąd nie było podobnych odkryć u ludzi. Niemniej jednak, ponieważ nie można wykluczyć wpływu leku na niemowlęta karmione piersią, nie zaleca się przepisywania akarbozy podczas karmienia piersią. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). U zwierząt nie obserwowano zaburzeń płodności.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących zmiany zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia akarbozą. Monoterapia akarbozą nie prowadzi do hipoglikemii i dlatego nie wpływa lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że leczenie skojarzone akarbozy z sulfonylomocznikiem, metforminą lub insuliną może prowadzić do hipoglikemii.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniżej opisano działania niepożądane akarbozy stwierdzone w badaniach klinicznych z kontrolą placebo i sklasyfikowane zgodnie z kategoriami częstości CIOMS III (badania kontrolowane placebo w bazie danych badań klinicznych: akarboza N = 8595; placebo N = 7278; stan: 10 lutego 2006 r.). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane tylko podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu (stan: 31 grudnia 2005 r.), dla których nie można było oszacować częstości, są wymienione w kolumnie „częstość nieznana”.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość (wysypka, rumień, wykwit, pokrzywka) Zaburzenia naczyniowe: obrzęk Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: gazy; burczenie w brzuchu; wzdęcie brzucha; biegunka; bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha; nudności; wymioty; niestrawność; podniedrożność/niedrożność jelit; zaparcie; odma pęcherzykowa jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: wzrost aktywności aminotransferaz; żółtaczka; zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostra uogólniona osutka krostkowa (1) Biegunka, bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha mogą wystąpić po spożyciu żywności zawierającej sacharozę. Nieprzestrzeganie przepisanej diety może prowadzić do nasilenia się jelitowych skutków ubocznych. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pomimo przestrzegania przepisanej diety cukrzycowej należy skonsultować się z lekarzem i czasowo lub na stałe zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku utrzymywania się biegunki należy ściśle obserwować pacjentów i, jeśli to konieczne, zmniejszyć dawkę lub odstawić terapię. (2) Rzadko obserwowano klinicznie istotne, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (trzykrotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjentów leczonych zalecaną dawką dobową od 150 mg do 300 mg akarbozy na dobę. Nieprawidłowe wartości mogą być przemijające podczas leczenia akarbozą (patrz punkt 4.4). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń wątroby, nieprawidłowej czynności wątroby i uszkodzenia wątroby, zwłaszcza z Japonii. W Japonii odnotowano pojedyncze przypadki nagłego zapalenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Nie jest jasne, czy są one wynikiem przyjmowania akarbozy. W przypadku podejrzenia niedrożności lub podniedrożności jelita leczenie należy natychmiast przerwać. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 -222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Gdy akarboza jest przyjmowana jednocześnie z napojami i (lub) posiłkami zawierającymi węglowodany (polisacharydy, oligosacharydy lub disacharydy), przedawkowanie może prowadzić do wzdęć, wzdęć i biegunki. W przypadku przedawkowania akarbozy bez posiłku nie należy spodziewać się nadmiernych objawów jelitowych. W przypadku przedawkowania należy unikać spożywania napojów i (lub) posiłków zawierających węglowodany (polisacharydy, oligosacharydy, disacharydy) przez kolejne 4-6 godzin.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory alfa glukozydazy. Kod ATC: A10BF01. Poprzez odwracalne hamowanie α-glikozydazy, akarboza opóźnia enzymatyczny rozkład disacharydów, oligosacharydów i polisacharydów w jelicie cienkim, co prowadzi do zależnego od dawki opóźnienia w trawieniu tych węglowodanów. Glukoza pochodząca z węglowodanów jest uwalniana i wolniej wchłaniana do krwi. W ten sposób akarboza opóźnia i zmniejsza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi. Akarboza nie stymuluje wydzielania insuliny, ale odciąża komórki beta, zmniejszając wzrost poziomu cukru we krwi. Unika się kompensacyjnej hiperinsulinemii poposiłkowej. Leczenie akarbozą nie prowadzi do zwiększenia masy ciała. U pacjentów z jawną cukrzycą obserwowano poprawę wrażliwości na insulinę. Podczas leczenia akarbozą znacząco spadł poziom glukozy we krwi na czczo i hemoglobiny glikozylowanej (HbA1, HbA1c).

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przyjmowania akarbozy decyduje o jej skuteczności: maksymalny efekt uzyskuje się przyjmując ją z pierwszymi kęsami głównego posiłku; przyjmowanie jej na 30 minut przed rozpoczęciem posiłku znacznie zmniejsza skuteczność akarbozy. Przyjmowanie akarbozy 15 minut po rozpoczęciu posiłku nie ma jednak prawie żadnego wpływu na efekt. W badaniach trwających kilka lat akarboza zachowywała swoje działanie przez cały okres leczenia. Enzymy w jelicie cienkim nie zmniejszają swojej aktywności, dzięki czemu działanie akarbozy zostaje zachowane. W metaanalizie 7 podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo z udziałem 2 180 pacjentów z cukrzycą typu 2, akarboza znacząco zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza zawału serca, podczas leczenia przez co najmniej 52 tygodnie.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę akarbozy badano po doustnym podaniu substancji znakowanej radioizotopem (200 mg) zdrowym ochotnikom. Wchłanianie Ponieważ średnio 35% całkowitej radioaktywności (suma substancji hamującej i produktów rozpadu) było wydalane drogą nerkową w ciągu 96 godzin, można przyjąć, że poziom wchłaniania mieści się przynajmniej w tym zakresie. Przebieg całkowitego stężenia radioaktywności w osoczu wykazywał dwa piki. Pierwszy pik ze średnim równoważnym stężeniem akarbozy wynoszącym 52,2 + 15,7 μg/l po 1,1 + 0,3 godziny był zgodny z odpowiednimi danymi dotyczącymi przebiegu stężenia substancji hamującej (49,5 + 26,9 μg/l po 2,1 + 1,6 godziny). Drugi pik osiągnął średnio 586,3 + 282,7 μg/l i został osiągnięty po 20,7 + 5,2 godziny. Drugi szczyt był wyższy po około 14-24 godzinach z powodu wchłaniania produktów rozkładu bakteryjnego w dolnych odcinkach jelita.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do całkowitej radioaktywności, maksymalne stężenie substancji hamującej w osoczu było 10-20 razy mniejsze. Dystrybucja Względną objętość dystrybucji wynoszącą 0,32 l/kg masy ciała obliczono u zdrowych ochotników na podstawie przebiegu stężeń w osoczu (podanie dożylne 0,4 mg/kg masy ciała). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji substancji hamującej wynosił 3,7 + 2,7 godziny w fazie dystrybucji i 9,6 + 4,4 godziny w fazie eliminacji. Odsetek substancji hamującej wydalanej z moczem wynosił 1,7% podanej dawki. 51% zostało wydalone z kałem w ciągu 96 godzin. Biodostępność Biodostępność wynosi 1 – 2%. Ten wyjątkowo niski procent substancji hamującej we krwi jest pożądany i nie wpływa na efekt terapeutyczny.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej i rakotwórczości, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza opisanymi w innych punktach ChPL. Znacząco zmniejszony przyrost masy ciała u szczurów i psów po wielokrotnym podaniu akarbozy uznano za efekt farmakodynamiczny (utrata węglowodanów) i można mu było przeciwdziałać poprzez zwiększenie ilości pożywienia lub suplementację glukozy. Rakotwórczość badano na szczurach rasy Sprague-Dawley, szczurach Wistar i chomikach. Jeśli niedożywienie spowodowane akarbozą nie zostało skorygowane, obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów w niektórych tkankach (nerki, jądra). Nie zaobserwowano wzrostu wskaźnika guzów, jeśli przyrost masy ciała utrzymywał się w normie dzięki pokarmowi lub suplementacji glukozy.

CHPL leku Acarbose Aurovitas, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Acarbose Aurovitas jest dostępny w przezroczystym blistrze z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 50 mg: 30, 40, 90 i 270 tabletek. 100 mg: 30, 40, 90, 120 i 270 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO METFORMAX 500, 500 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mg Metformini hydrochloridum (metforminy chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów otyłych, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Metformax 500 można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną. Metformax 500 stosuje się w nieprawidłowej tolerancji glukozy (stanie przedcukrzycowym) gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Metformax 500 stosuje się w leczeniu zespołu policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome – PCOS).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Monoterapia i leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 500 mg chlorowodorku metforminy (1 tabletka) 2 lub 3 razy na dobę w trakcie lub po posiłku. Po 10-15 dniach leczenia należy dostosować dawkę na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka metforminy wynosi 3 g na dobę. Jeśli jest planowana zamiana innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na metforminę, należy przerwać podawanie poprzednio stosowanego leku i rozpocząć stosowanie metforminy w dawce podanej powyżej. Leczenie skojarzone z insulin? Produkt leczniczy Metformax 500 i insulina mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

Metforminę stosuje się zwykle w dawce początkowej 500 mg (1 tabletka) od 2 do 3 razy na dobę, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. GFR ml/min Całkowita maksymalna dawka dobowa (w 2-3 dawkach podzielonych na dobę) Dodatkowe okoliczności 60–89 3000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. 45–59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. 30–44 1000 mg < 30 – Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy dostosować na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna ocena czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowa tolerancja glukozy (stan przedcukrzycowy) W nieprawidłowej tolerancji glukozy (stanie przedcukrzycowym) Metformax 500 stosuje się zwykle w dawce 500 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę. Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS) Zwykle dawka wynosi 500 mg (1 tabletka leku Metformax 500) trzy razy na dobę lub 850 mg (1 tabletka leku Metformax 850) dwa razy na dobę. Droga podania Podanie doustne.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na metforminy chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Ostre stany z ryzykiem zaburzeń zmiany czynności nerek takie, jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą powodować hipoksję tkanek takie, jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał serca, wstrząs. Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersi? Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Rozpoznanie Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3. Stosowanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi chirurgiczne Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Inne ostrzeżenia Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym przyjmowaniem węglowodanów podczas dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczoną podażą kalorii. Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne rutynowo stosowane w celu kontroli cukrzycy.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol: Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Należy unikać spożywania alkoholu oraz leków zawierających alkohol w składzie. Środki kontrastowe zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenie leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkty lecznicze wykazujące wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną takie, jak glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) oraz sympatykomimetyki. Może być wówczas koniecznaczęstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę metforminy podczas skojarzonej terapii z takim lekiem.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub trwała) może powodować zwiększone ryzyko wrodzonych nieprawidłowości i okołoporodowej umieralności. Ograniczona ilość danych na temat stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych nieprawidłowości. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu i rozwój dziecka po urodzeniu (patrz także punkt 5.3). Jeśli pacjentka planuje ciążę i podczas ciąży, cukrzyca nie powinna być leczona metforminą lecz insuliną, w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi w zakresie możliwie najbliższym wartościom prawidłowym w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych u płodu spowodowanych nieprawidłowym stężeniem glukozy. Karmienie piersi? Metformina przenika do mleka matek karmiących. Nie obserwowano wystąpienia działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednakże, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą. Decyzję o ewentualnym zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Płodność Metformina nie wpływa na płodność samców lub samic szczurów, po podaniu wysokich dawek rzędu 600mg/kg/dzień, które opierając się na porównaniu powierzchni ciała, stanowią w przybliżeniu trzykrotność maksymalnego zalecanego dziennego dawkowania u ludzi. Brak szczegółowych danych na temat wpływu metforminy na płodność u ludzi.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić pacjentowi uwagę na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy jednocześnie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, repaglinid).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko: (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4); Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i zmniejszenie jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii u pacjentów z występującą niedokrwistością megaloblastyczną. Zaburzenia układu nerwowego Często: zaburzenia smaku Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie, jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę w czasie lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujące po zaprzestaniu leczenia metforminą. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: reakcje skórne takie, jak rumień, świąd skóry, pokrzywka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Podczas podawania dawek metforminy do 85 g nie stwierdzono występowania hipoglikemii, aczkolwiek opisano w takich przypadkach występowanie kwasicy mleczanowej. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najbardziej skuteczną metodą usuwania mleczanów i metforminy jest hemodializa.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwcukrzycowe, pochodne biguanidu Kod ATC: A 10 BA 02 Mechanizm działania: Chlorowodorek metforminy jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina ma trzy mechanizmy działania przeciwcukrzycowego: zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntezę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej chlorowodorkiem metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. W cukrzycy typu 1 skojarzone leczenie metforminą i insuliną zastosowano w wybranych przypadkach, ale nie ustalono klinicznych korzyści wynikających z tego skojarzenia.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie występuje po 2,5 godzinach (Tmax). U zdrowych ochotników całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy sięga 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i nie jest całkowite. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zalecanych dawek metforminy i standardowego schematu dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w czasie od 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza 4 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie metforminy.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podania dawki 850 mg obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego w osoczu. Kliniczne znaczenie zjawisk opisanych powyżej nie jest znane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi przedział dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, iż metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godz. W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym jawny okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, badań toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia stosowania leku u ludzi.

CHPL leku Metformax 500, tabletki, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Powidon, talk, magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Lek Metformax 500 jest pakowany w blistry PVC/Al. W tekturowym pudełku znajduje się 30, 60, 90 lub 120 tabletek. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO METFORMAX 850, 850 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 850 mg Metformini hydrochloridum (metforminy chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów otyłych, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Metformax 850 można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną. W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym. Metformax 850 stosuje się w leczeniu zespołu policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome – PCOS).

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Monoterapia i leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 850 mg chlorowodorku metforminy (1 tabletka) 2 lub 3 razy na dobę w trakcie lub po posiłku. Po 10-15 dniach leczenia należy dostosować dawkę na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka metforminy wynosi 3 g na dobę. Jeśli jest planowana zamiana innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na metforminę, należy przerwać podawanie poprzednio stosowanego leku i rozpocząć stosowanie metforminy w dawce podanej powyżej. Leczenie skojarzone z insulin? Produkt leczniczy Metformax 850 i insulina mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Dawkowanie

Metforminę stosuje się zwykle w dawce początkowej 850 mg (1 tabletka) od 2 do 3 razy na dobę, natomiast dawkowanie insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. GFR ml/min Całkowita maksymalna dawka dobowa (w 2-3 dawkach podzielonych na dobę) Dodatkowe okoliczności 60–89: 3000 mg – Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. 45–59: 2000 mg – Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Dawkowanie

30–44: 1000 mg < 30: Metformina jest przeciwwskazana. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy dostosować na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna ocena czynności nerek (patrz punkt 4.4). Stan przedcukrzycowy (metformina w monoterapii) Zazwyczaj docelowo stosuje się 850 mg metforminy (1 tabletka) 2 razy na dobę podczas posiłku lub po posiłku. Na rynku istnieje produkt o mocy umożliwiającej właściwe dostosowanie dawki (Metformax 500). Lekarz ustala, czy terapię należy kontynuować na podstawie regularnej oceny poziomu glikemii oraz współistniejących czynników ryzyka. Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS) Zwykle dawka wynosi 500 mg (1 tabletka leku Metformax 500) trzy razy na dobę lub 850 mg (1 tabletka leku Metformax 850) dwa razy na dobę. Droga podania Podanie doustne.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostre stany z ryzykiem zaburzeń zmiany czynności nerek takie, jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą powodować hipoksję tkanek takie, jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał serca, wstrząs. Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowym zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne ostrzeżenia Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym przyjmowaniem węglowodanów podczas dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczoną podażą kalorii. Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne rutynowo stosowane w celu kontroli cukrzycy.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol – Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Unikać spożywania alkoholu oraz leków zawierających alkohol w składzie. Środki kontrastowe zawierające jod – Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenie leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkty lecznicze wykazujące wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną takie, jak glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) oraz sympatykomimetyki. Może być wówczas konieczna częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę metforminy podczas skojarzonej terapii z takim lekiem.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub trwała) może powodować zwiększone ryzyko wrodzonych nieprawidłowości i okołoporodowej umieralności. Ograniczona ilość danych na temat stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych nieprawidłowości. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na ciążę, zarodek i rozwój płodu, przebieg porodu i rozwój dziecka po urodzeniu. Jeśli pacjentka planuje ciążę i podczas ciąży, cukrzyca nie powinna być leczona metforminą lecz insuliną, w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi w zakresie możliwie najbliższym wartościom prawidłowym w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych u płodu spowodowanych nieprawidłowym stężeniem glukozy. Karmienie piersi? Metformina przenika do mleka matek karmiących. Nie obserwowano wystąpienia działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednakże, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą. Decyzję o ewentualnym zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Płodność Metformina nie wpływa na płodność samców lub samic szczurów, po podaniu wysokich dawek rzędu 600mg/kg/dzień, które opierając się na porównaniu powierzchni ciała, stanowią w przybliżeniu trzykrotność maksymalnego zalecanego dziennego dawkowania u ludzi. Brak szczegółowych danych na temat wpływu metforminy na płodność u ludzi.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu lub ma znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić pacjentowi uwagę na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy jednocześnie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, repaglinid).

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4); zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i zmniejszenie jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii u pacjentów z występującą niedokrwistością megaloblastyczną. Zaburzenia układu nerwowego Często: zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie, jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Działania niepożądane

Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę w czasie lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujące po zaprzestaniu leczenia metforminą. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: reakcje skórne takie, jak rumień, świąd skóry, pokrzywka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Podczas podawania dawek metforminy do 85 g nie stwierdzono występowania hipoglikemii, aczkolwiek opisano w takich przypadkach występowanie kwasicy mleczanowej. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najbardziej skuteczną metodą usuwania mleczanów i metforminy jest hemodializa.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwcukrzycowe; pochodne biguanidu. Kod ATC: A 10 BA 02 Mechanizm działania: Chlorowodorek metforminy jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina ma trzy mechanizmy działania przeciwcukrzycowego: zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntezę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej chlorowodorkiem metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. W cukrzycy typu 1 skojarzone leczenie metforminą i insuliną zastosowano w wybranych przypadkach, ale nie ustalono klinicznych korzyści wynikających z tego skojarzenia.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie występuje po 2,5 godzinach (Tmax). U zdrowych ochotników całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy sięga 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i nie jest całkowite. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zalecanych dawek metforminy i standardowego schematu dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w czasie od 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza 4 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie metforminy.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podania dawki 850 mg obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego w osoczu. Kliniczne znaczenie zjawisk opisanych powyżej nie jest znane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi przedział dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, iż metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godz. W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym jawny okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, badań toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia stosowania leku u ludzi.

CHPL leku Metformax 850, tabletki, 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Powidon, talk, magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Lek Metformax 850 jest pakowany w blistry PVC/Al. W tekturowym pudełku znajduje się 30, 60 lub 90 tabletek. W pojemniku z tworzywa sztucznego znajduje się 30 tabletek. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO METFORMIN GALENA, 500 mg, tabletki Metformini hydrochloridum 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 390 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Produkt leczniczy Metformin Galena, 500 mg, tabletki jest dostępny w postaci tabletek. Tabletka jest biała, okrągła, obustronnie wypukła z wytłoczonym napisem „500” po jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2. (niezależna od insuliny), zwłaszcza u pacjentów otyłych, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Produkt leczniczy Metformin Galena, 500 mg, tabletki można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa to 500 mg metforminy chlorowodorku (1 tabletka) 2 lub 3 razy na dobę w czasie lub po posiłku. Po 10-15 dniach należy ustalić dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku wynosi 3 g na dobę (6 tabletek w 2 lub 3 dawkach podzielonych). W przypadku zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na metforminy chlorowodorek, należy odstawić poprzednio stosowany lek i zastosować metforminy chlorowodorek w wyżej podanych dawkach. W skojarzeniu z insuliną Metforminy chlorowodorek i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Dawkowanie

Metforminy chlorowodorek stosuje się zwykle w dawce początkowej 500 mg (1 tabletka) od 2 do 3 razy na dobę, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. Zaburzenie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminy chlorowodorek należy oznaczyć wartość GFR, a następnie należy ją oznaczać co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. GFR ml/ml Całkowita maksymalna dawka dobowa (w 2-3 dawkach podzielonych na dobę) Dodatkowe okoliczności 60-89 3000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. 45-59 2000 mg 30-44 1000 mg <30 – Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy chlorowodorku należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci Nie zaleca się stosowania u dzieci. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak: kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). Ostre choroby wiążące się z ryzykiem niewydolności nerek (odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4)). Ostre lub przewlekłe choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs). Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia, chorobach układu oddechowego lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy w organizmie, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi, jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne).

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w czasie leczenia należy oznaczać wartość GFR (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek u osób w podeszłym wieku występuje często i jest bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których czynność nerek może być zaburzona, np. na początku stosowania leków hipotensyjnych, moczopędnych oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Stosowanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona prawidłowa (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa. Inne ostrzeżenia Podczas stosowania metforminy chlorowodorku należy przestrzegać zaleceń diety cukrzycowej z równomiernym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie przeprowadzać typowe badania laboratoryjne wykonywane zwykle w celu kontrolowania cukrzycy. Metforminy chlorowodorek nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność w razie stosowania jej w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego stosowania metforminy chlorowodorku z następującymi substancjami: Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku: głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Należy unikać spożywania alkoholu i leków zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod (patrz punkt 4.4) Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona prawidłowa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawanie ogólne i miejscowe), leki pobudzające receptory ß2-adrenergiczne Leki te wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Pacjenta należy poinformować o konieczności częstej kontroli stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby należy indywidualnie dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w czasie jednoczesnego stosowania takich leków oraz po ich odstawieniu.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie ma dotychczas odpowiednich danych epidemiologicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3). W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży nie należy stosować metforminy chlorowodorku. Cukrzycę należy wówczas leczyć insuliną, aby uzyskać stężenia glukozy we krwi jak najbliższe wartości prawidłowych i zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Metformina przenika do mleka samic szczura. Dane na ten temat u ludzi nie są dostępne. Decyzję o tym, czy odstawić metforminy chlorowodorek czy przerwać karmienie piersią należy podjąć indywidualnie, oceniając znaczenie stosowania leku u danej kobiety.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metformin Galena stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić pacjentowi uwagę na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy chlorowodorku jednocześnie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, repaglinid).

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W czasie leczenia metforminy chlorowodorkiem mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko: zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i zmniejszenie jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego leczenia metforminy chlorowodorkiem. Jeśli u chorego stwierdza się niedokrwistość megaloblastyczną, należy wziąć pod uwagę taką etiologię. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego: Często: zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Działania niepożądane

Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę w czasie lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Pojedyncze doniesienia: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby ustępujące po odstawieniu metforminy chlorowodorku. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: reakcje skórne takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po jednorazowym przyjęciu 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe; pochodne biguanidu, kod ATC: A10BA02 Metforminy chlorowodorek jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma trzy mechanizmy działania przeciwcukrzycowego: zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT).

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna Prospektywne randomizowane badania UKPDS wykazały długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminy chlorowodorkiem po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: Istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminy chlorowodorkiem (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z grupą chorych leczonych insuliną w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; Istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metforminy chlorowodorek 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; Istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metforminy chlorowodorek 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z grupą chorych leczonych insuliną w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); Istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału serca: metforminy chlorowodorek 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania metforminy chlorowodorku jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania. W cukrzycy typu 1. u niektórych chorych stosowano metforminę z insuliną, ale kliniczne korzyści tego połączenia nie zostały oficjalnie ustalone.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy chlorowodorku maksymalne stężenie występuje po 2,5 godzinach (Tmax). U zdrowych ochotników całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w czasie od 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza 4 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podania dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, iż metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godz. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100091519

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia kukurydziana Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne opakowanie: 30 tabletek. Blistry z folii PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SIOFOR 1000, 1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 780 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała, dwuwypukła, podłużna tabletka powlekana z linią podziału z jednej strony i z rowkiem dzielącym z drugiej. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, w szczególności u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać właściwego stężenia glukozy we krwi. U dorosłych Siofor 1000 można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną. U dzieci w wieku powyżej 10 lat i młodzieży Siofor 1000 może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. Wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą, leczonych chlorowodorkiem metforminy jako lekiem pierwszego rzutu, po niepowodzeniu leczenia dietą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) W monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa to 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy podawana 2 lub 3 razy na dobę w czasie lub po posiłkach. Po 10 – 15 dniach dawkę należy zmodyfikować na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących dużą dawkę chlorowodorku metforminy (od 2000 do 3000 mg na dobę), możliwa jest zamiana dwóch tabletek powlekanych po 500 mg na jedną tabletkę powlekaną Siofor 1000. Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 3000 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych. Planując zmianę leku przeciwcukrzycowego, należy ten lek odstawić i rozpocząć leczenie chlorowodorkiem metforminy w dawce wskazanej powyżej. W skojarzeniu z insulin?

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Chlorowodorek metforminy i insulina mogą być stosowane w terapii skojarzonej w celu osiągnięcia lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Chlorowodorek metforminy jest podawany w zazwyczaj stosowanej dawce początkowej 500 mg lub 850 mg 2 – 3 razy na dobę, podczas gdy dawka insuliny jest dobierana na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Z powodu ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę chlorowodorku metforminy należy zmodyfikować w oparciu o czynność nerek. Konieczne są regularne badania czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

GFR ml/min Całkowita maksymalna dawka dobowa (w 2-3 dawkach podzielonych na dobę) Dodatkowe okoliczności 60–89: 3000 mg – Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. 45–59: 2000 mg – Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. 30–44: 1000 mg < 30: – Metformina jest przeciwwskazana. Dzieci i młodzież W monoterapii i w skojarzeniu z insuliną: Siofor 1000 może być stosowany u dzieci w wieku powyżej 10 lat i u młodzieży. Zazwyczaj dawka początkowa to 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy raz na dobę w czasie lub po posiłku. Po 10 – 15 dniach dawkę należy zmodyfikować w oparciu o pomiar stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 2000 mg na dobę, podawana w 2 do 3 podzielonych dawkach. Informacja o dzieleniu tabletek Dzięki postaci leku: podzielne tabletki powlekane, tabletka może być w razie potrzeby dzielona, podobnie jak inne tabletki, przez jej przełamanie obydwiema rękami lub przez umieszczenie tabletki na płaskiej powierzchni, stroną zawierającą linię podziału skierowaną do dołu i naciśnięcie tabletki kciukiem.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa), cukrzycowy stan przedśpiączkowy. Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). Jakikolwiek stan, w przebiegu którego mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, taki jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Choroba, która może powodować hipoksję tkanek (szczególnie choroba o ostrym przebiegu lub zaostrzenie choroby przewlekłej), taka jak: niewyrównana niewydolność serca niewydolność oddechowa niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego wstrząs Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Rozpoznanie: Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia i objawach kwasicy mleczanowej. Czynność nerek Z uwagi na to, iż metformina jest wydalana przez nerki, wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2: nie rzadziej niż raz do roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, nie rzadziej niż dwa do czterech razy do roku u pacjentów z klirensem kreatyniny na dolnej granicy normy i u pacjentów w podeszłym wieku. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występują często i są bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, gdy może dojść do zaburzeń czynności nerek, na przykład przy rozpoczęciu terapii lekami hipotensyjnymi, moczopędnymi lub rozpoczęcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność mięśnia sercowego Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca, jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i funkcje nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.5.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Inne środki ostrożności: Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej prawidłowy rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Chorzy z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczeniem kalorii. Regularnie należy wykonywać rutynowe badania laboratoryjne stosowane w kontroli cukrzycy. Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ale należy ją stosować ostrożnie z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami). Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego podawania: Alkohol: Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach: głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Należy unikać picia alkoholu lub zażywania leków zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, prowadząc do kumulacji metforminy i zwiększenia zagrożenia wystąpieniem kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

Skojarzenie leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkty lecznicze o własnym działaniu hiperglikemizującym (np. tak jak glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego) i sympatykomimetyki): Konieczne może być częstsze wykonywanie badania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli jest to konieczne, w czasie leczenia tymi lekami oraz po ich odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

Transportery kationu organicznego (OCT): Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne stosowanie metforminy z: inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

Jeżeli konieczne, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową. Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy. W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży, zaleca się, aby cukrzycy nie leczyć metforminą, ale stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężeń glukozy we krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu. Karmienie piersi? Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie wykazano wpływu metforminy na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez leczone matki.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania objawów niepożądanych u dziecka. Płodność Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura przy dawkowaniu metforminy w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Metformina stosowana w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii i dlatego nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów, że w przypadku łącznego stosowania metforminy z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy) istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często ( ≥1/10) Często (≥1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( ≥1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie/niedobór witaminy B 12 (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko: Kwasica mleczanowa (patrz 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: Zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Objawy te występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby zapobiec wystąpieniu powyższych objawów zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach, w czasie lub po posiłku.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub zapalenie wątroby, które ustępują po odstawieniu metforminy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Reakcje skórne takie jak rumień, swędzenie, pokrzywka. Dzieci i młodzież Dane z publikacji, z obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek oraz z kontrolowanych badań klinicznych na ograniczonej populacji dziecięcej w wieku od 10 do 16 lat leczonej przez 1 rok wskazują, że działania niepożądane mają podobny charakter i nasilenie jak w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przy podawaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, aczkolwiek w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Duże przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą doprowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest ostrym stanem zagrożenia życia, który wymaga leczenia w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, biguanidy. Mechanizm działania Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który obniża hiperglikemię występującą zarówno na czczo jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina obniża podwyższone podstawowe stężenie insuliny, a w leczeniu skojarzonym z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę. Metformina wykazuje działanie przeciwcukrzycowe poprzez wiele mechanizmów: Metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie. Metformina ułatwia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy, częściowo poprzez zwiększenie działania insuliny. Metformina zmienia obrót glukozy w jelitach: wychwyt z krążenia jest zwiększony, a wchłanianie z pożywienia jest zmniejszone.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe mechanizmy przypisywane jelitom obejmują zwiększenie uwalniania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina zmienia mikrobiom jelitowy. Metformina może poprawić profil lipidowy u osób z hiperlipidemią. W badaniach klinicznych stosowanie metforminy wiązało się ze stabilną masą ciała lub niewielką utratą masy ciała. Metformina jest aktywatorem kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich obecnie znanych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długoterminową korzyść z intensywnej kontroli glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów z nadwagą, leczonych chlorowodorkiem metforminy po niepowodzeniu stosowania samej diety, wykazała: istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorowodorku metforminy (29,8 zdarzeń / 1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną (40,1 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0034; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0,017; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności całkowitej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,011) i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną 18,9 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,021); istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania chlorowodorku metforminy jako leczenia drugiego rzutu, w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. W cukrzycy typu 1 stosowano połączenie metforminy z insuliną u wybranych pacjentów, ale nie ustalono ostatecznie korzyści klinicznych ze stosowania tego połączenia. Dzieci i młodzież Kontrolowane badania kliniczne trwające 1 rok przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w wieku pomiędzy 10 i 16 lat wykazywały podobny efekt wpływu na normalizację stężenia glukozy jak ten obserwowany u osób dorosłych.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym chlorowodorek metforminy osiąga stężenie maksymalne w surowicy (Tmax) po 2,5 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna 500 mg lub 850 mg tabletki chlorowodorku metforminy wynosi około 50 – 60 % u zdrowych osób. Po podaniu doustnym nie wchłonięta frakcja chlorowodorku metforminy wydala się z kałem w 20 – 30 % podanej dawki. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy ulega wysyceniu i jest niecałkowite. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania chlorowodorku metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zalecanej dawki i sposobu dawkowania chlorowodorek metforminy w ciągu 24 do 48 godzin osiąga stabilne stężenie w osoczu; zazwyczaj poniżej 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne osoczowe stężenie chlorowodorku metforminy (Cmax) nie przekraczało 4 mikrogramów/ml, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie metforminy.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano o 40% niższe stężenie leku w surowicy, spadek AUC (powierzchni pod krzywą) o 25% i wydłużenie do 35 minut czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy. Znaczenie kliniczne tych zjawisk jest nieznane. Dystrybucja Metformina nie wiąże się z białkami osocza. Chlorowodorek metforminy przenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe, niż maksymalne stężenie w osoczu, i osiągane jest w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią wtórny kompartment dystrybucji. Średnia objętości dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i wydzielanie cewkowe. Po podaniu doustnym końcowy eliminacyjny okres półtrwania wynosi około 6,5 godzin.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, a zatem eliminacyjny okres półtrwania wydłuża się, prowadząc do zwiększenia stężenia metforminy w surowicy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące podawania pojedynczej dawki: po podaniu pojedynczej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy, profil farmakokinetyczny u dzieci był taki sam jak zdrowych dorosłych. Badania dotyczące podawania dawek wielokrotnych: dane są ograniczone do jednego badania. Po podaniu wielokrotnym dawek 500 mg chlorowodorku metforminy 2 razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) i wychwyt ogólnoustrojowy (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40%, w porównaniu z dorosłymi osobami chorymi na cukrzycę, które otrzymywały powtarzane dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ma to jednak ograniczone znaczenie kliniczne, ponieważ dawki są indywidualnie zwiększane w zależności od kontroli stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Siofor 1000, tabletki powlekane, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Hypromeloza Powidon K 25 Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium. Opakowanie zawierające: 30, 60, 90 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Układyi narządy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b	zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12	niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy żołądkowo- jelitoweh,§		zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypkal			pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f	częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne		zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstośc występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCFa) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dapagliflozyna+ metformina	Glipizyd+ metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany względem wartości	-0,52	-0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu	0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc	-3,22	1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru). b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych. d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina. * Wartości p < 0,0001. Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę	Placebo dwa razy na dobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd	-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
Różnica względem placebod(95% CI)	-0,54*(-0,74, -0,34)		-0,35*(-0,52, -0,18)		-0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy nadobę	Placebo dwa razy nadobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
Wartość skorygowanawzględem wartości początkowych	40,6**	25,9	38,2** (N=90)	21,4 (N=87)
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia)Zmiana względem wartości początkowychd Różnica względem placebod(95% CI)	86,28-2,86-1,97*(-2,63, -1,31)	87,74-0,89	93,62-2,74-1,88***(-2,52, -1,24)	88,82-0,86	93,95-2,35-1,87*(-2,61, -1,13)	94,17-0,47

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę. 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę. a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód. b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego. d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych. * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne). Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-0,90-0,60*	-0,30
(95% CI)	(-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1	77,96	73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-1,16-6,23*	5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których	(-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%)	19,7**	11,0

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód. b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy. *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio niestosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Dapagliflozyna 10 mg + Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	metformina
Nb 211b	219b	208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,10	9,03	9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem	-1,98−0,53*	-1,45	-1,44
dapagliflozynyc	(−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc	−0,54*	−0,01
(95% CI)	(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N 228	230	227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartości -1,98	-1,39	-1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-0,59*(-0,84, -0,34)	-0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyjściowych a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości -3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-1,33*(-2,12, -0,55)	-2,00*(-2,79, -1,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pojedynczą substancją aktywną (95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a pojedynczą substancją aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0.001, ** p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg. Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 uczestnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang. dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob	-0,37-0,34*	-0,03
(95% CI)	(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości	-3,42	-2,02

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej. c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001. Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xigduo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Xigduo w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Xigduo. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Otoczka tabletki Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji 60 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glucophage XR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Białe lub białawe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „750” po jednej stronie i „MERCK” po drugiej stronie.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą. Glucophage XR można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną. U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą, stosowaną jako lek pierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety, wykazano zmniejszenie ilości powikłań cukrzycy (patrz punkt 5.1). W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym. Zespół policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome – PCOS).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniu cukrzycy typu 2 Zazwyczaj dawka początkowa produktu leczniczego Glucophage XR 750 mg to 1 tabletka podawana raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka to 2 tabletki na dobę w czasie wieczornego posiłku. Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt leczniczy na standardowy metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu leczniczego Glucophage XR 750 mg powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na Glucophage XR 750 mg. W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Glucophage XR 750 mg, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować Glucophage XR 750 mg w dawce określonej powyżej. W skojarzeniu z insulin? Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu leczniczego Glucophage XR 750 mg to 1 tabletka stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny dostosowuje się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. GFR (ml/min) 60-89: Całkowita maksymalna dawka dobowa 2000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. 45-59: Całkowita maksymalna dawka dobowa 2000 mg. Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. 30-44: Całkowita maksymalna dawka dobowa 1000 mg. < 30: Metformina jest przeciwwskazana. Dzieci i młodzież Z powodu braku danych, produktu leczniczego Glucophage XR nie należy stosować u dzieci. W monoterapii (stan przedcukrzycowy) Zwykle stosuje się dawkę od 1000 do 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Lekarz ocenia, czy leczenie należy kontynuować, na podstawie regularnego badania glikemii oraz czynników ryzyka. Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS) Zwykle dawka wynosi 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas wieczornego posiłku.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3. Czynność mięśnia sercowego Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca, jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabiegi chirurgiczne Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Inne ostrzeżenia Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną. Należy regularnie wykonywać kontrolne badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko małego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta. Produkt leczniczy Glucophage XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niezalecane jednoczesne stosowanie: Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki): Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy. Nośniki kationu organicznego (OCT) Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Łączne stosowanie metforminy z: inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy, induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminy, inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i wydalanie przez nerki metforminy. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w przypadku stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z metforminą stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Niekontrolowana hiperglikemia w fazie prekoncepcyjnej i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia wywołanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi jak najbardziej zbliżone do prawidłowego przez cały okres ciąży, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka. Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki. Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka po ekspozycji na metforminę w fazie prekoncepcyjnej i (lub) w czasie ciąży.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dowody wpływu metforminy na długoterminowe wyniki dotyczące masy ciała dzieci narażonych w okresie życia płodowego. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4 lat, które były narażone na metforminę w okresie życia płodowego, chociaż dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone. Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny. Karmienie piersi? Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka. Płodność Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura stosując metforminę w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glucophage XR są podobne pod względem rodzaju i ciężkości do obserwowanych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glucophage w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobiegania ich wystąpieniu zaleca się stopniowe zwiększanie dawki. W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często: >1/10; często: ≥1/100, <1/10; niezbyt często: ≥1/1000, <1/100; rzadko ≥1/10000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie/niedobór witaminy B12 (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko: Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: Zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie obserwowano hipoglikemii po zastosowaniu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g, jednak w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki hipoglikemizujące. Pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02 Mechanizm działania Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który wpływa obniżająco na hiperglikemię występującą zarówno na czczo jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina zmniejsza podwyższone podstawowe stężenie insuliny, a w leczeniu skojarzonym z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę. Metformina wykazuje działanie przeciwcukrzycowe poprzez wiele mechanizmów: metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie; metformina ułatwia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy, częściowo poprzez zwiększenie działania insuliny; metformina zmienia obrót glukozy w jelitach; wychwyt z krążenia jest zwiększony, a wchłanianie z pożywienia jest zmniejszone.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe mechanizmy przypisywane jelitom obejmują zwiększenie uwalniania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina zmienia mikrobiom jelitowy. Metformina może poprawić profil lipidowy u osób z hiperlipidemią. W badaniach klinicznych stosowanie metforminy wiązało się ze stabilną masą ciała lub niewielką utratą masy ciała. Metformina jest aktywatorem kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT). Skuteczność kliniczna Prospektywne, randomizowane badanie (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS) wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą wykazała: istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania. U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1, zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, lecz nie potwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych potwierdzają skuteczność metforminy stosowanej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w celu: zmniejszenia nasilenia zmian skórnych (trądzik, hirsutyzm) w przebiegu PCOS; normalizacji występowania i regularności cyklów miesięcznych; indukcji owulacji oraz zwiększenia częstości owulacji.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg produktu leczniczego Glucophage XR 750 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1193 ng/ml występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin). Wykazano, że u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, Glucophage XR 750 mg w dawce 1500 mg jest biorównoważny z dawką 1500 mg produktu leczniczego Glucophage XR 500 mg pod względem Cmax i AUC. Produkt biorównoważny wykazuje następujące właściwości: w stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku, w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej przy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30% (bez wpływu zarówno na Cmax jak i Tmax). Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu. Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwowano kumulacji produktu leczniczego. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brak wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć na podstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

CHPL leku Glucophage XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian Karmeloza sodowa Hypromeloza 100 000 cPS 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 60, 90 lub 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metfogamma 1000, 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy. Szczegółowy wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Białe podłużne tabletki powlekane, z zaznaczoną linią podziału na jednej stronie i głęboką linią podziału po drugiej. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, szczególnie u pacjentów otyłych, kiedy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można utrzymać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. u osób dorosłych produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną. u dzieci w wieku od 10 lat oraz u młodzieży, produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z insuliną. U dorosłych z nadwagą i z cukrzycą typu 2, leczonych metforminą jako lekiem pierwszego wyboru wykazano zmniejszenie częstości powikłań wywołanych cukrzycą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z normalną czynnością nerek (GFR≥90ml/min) Monoterapia i leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 500 mg do 850 mg metforminy chlorowodorku stosowane dwa lub trzy razy na dobę, podczas lub po posiłku. Po 10-15 dniach dawkę należy ustalić na podstawie wartości stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku za strony przewodu pokarmowego. U pacjentów otrzymujących duże dawki metforminy chlorowodorku (2 do 3 gramów na dobę) można zamienić dwie tabletki powlekane produktu Metfogamma 500 mg na jedną tabletkę powlekaną produktu leczniczego Metfogamma 1000. Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku wynosi 3 g na dobę w trzech dawkach podzielonych.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Dawkowanie

Jeśli planowane jest zastąpienie innego doustnego leku przeciwcukrzycowego metforminą, należy odstawić poprzednio stosowany lek i rozpocząć leczenie metforminą zgodnie z zalecanym dawkowaniem. Leczenie skojarzone z insuliną: W celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi, metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg 2 lub 3 razy na dobę, podczas gdy dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek, dawkowanie metforminy powinno być ustalone na podstawie oceny czynności nerek. Podczas leczenia metforminą konieczne jest regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Dawkowanie

Niewydolność nerek Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktów leczniczych zawierających metforminę należy dokonać oceny GFR (wielkość przesączania kłębuszkowego), a następnie w co najmniej corocznych odstępach. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko niewydolności nerek oraz u osób starszych, czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. GFR ml/min Całkowita dawka dobowa (może być podzielona na 2-3 dawki dobowe) Dodatkowe wnioski 60-89 3000 mg Można rozważać zmniejszenie dawki w zależności od stopnia upośledzenia czynności nerek 45-59 2000 mg Przed wprowadzeniem metforminy należy rozpatrzyć czynniki, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4) Dawka początkowa wynosi najwyżej połowę maksymalnej dawki. 30-44 1000 mg <30 – Metformina jest przeciwwskazana Dzieci i młodzież: Monoterapia i leczenie skojarzone z insulin?

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Dawkowanie

Produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany u dzieci w wieku od 10 lat i u młodzieży. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podawana podczas lub po posiłku. Po 10-15 dniach dawkowanie powinno być dostosowane do poziomu stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku za strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka to 2 g metforminy chlorowodorku na dobę, podawane w 2 lub 3 dawkach podzielonych.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, kwasica ketonowa); stan przedśpiączkowy w cukrzycy; ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min); ostre choroby mogące prowadzić do zaburzenia czynności nerek np.: odwodnienie, ciężkie zakażenia, wstrząs, Choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek (szczególnie ostre choroby lub pogorszenie chorób przewlekłych): niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeżo przebyty zawał serca, wstrząs; niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim lecz ciężkim powikłaniem metabolicznym występującym najczęściej w przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek, zaburzeń układu sercowo-oddechowego lub posocznicy. Nagromadzenie metforminy występuje podczas ostrego pogorszenia czynności nerek i zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszone przyjmowanie płynów) należy czasowo odstawić metforminę i skontaktować się z lekarzem. U pacjentów przyjmujących metforminę należy zachować ostrożność wprowadzając produkty lecznicze, które mogą spowodować ostrą niewydolność nerek (jak np. leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i NLPZ). Inne czynniki ryzyka sprzyjające wystąpieniu kwasicy mleczanowej to nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie, niedotlenienie oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą powodować kwasice mleczanową (patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i (lub) ich opiekunów o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością związaną z kwasicą, bólami brzucha, hipotermią i następującą po niej śpiączką. W przypadku wystąpienia powyższych objawów, należy przerwać przyjmowanie metforminy i bezzwłocznie udać się do lekarza. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się obniżone pH krwi (7,35), zwiększone stężenie mleczanów w osoczu (5 mmol / l) oraz zwiększenie luki anionowej oraz stosunek mleczan / pirogronian. Czynność nerek: Należy ocenić GFR przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach podczas leczenia, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją odstawić czasowo w przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek, patrz punkt 4.3. Czynność serca: U pacjentów z niewydolnością serca występuje zwiększone ryzyko niedotlenienia i niewydolności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę pod warunkiem regularnego kontrolowania czynności serca i nerek. U pacjentów z ostrą, niestabilną niewydolnością serca, stosowanie metforminy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Środki kontrastujące zawierające jod: Dożylne podanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do nefropatii powodującej nagromadzenie metforminy i do zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed lub w czasie badania obrazującego i nie należy jej wznawiać przed upływem co najmniej 48 godzin, pod warunkiem, że czynność nerek została poddana ocenie i uznana za stabilną, patrz punkty 4.2 i 4.5. Zabiegi chirurgiczne: Należy przerwać podawanie metforminy w czasie zabiegu w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Specjalne środki ostrozności

Terapię można wznowić nie wcześniej niż 48 godzin po zabiegu lub wznowieniu normalnego odżywiania pacjenta pod warunkiem, że czynność nerek została poddana ocenie i uznana za stabilną. Dzieci i młodzież: Należy potwierdzić rozpoznanie cukrzycy typu 2 przed rozpoczęciem terapii metforminą. Podczas trwających rok kontrolowanych badań klinicznych nie stwierdzono wpływu metforminy na wzrost i dojrzewanie, jednakże nie były prowadzone badania długoterminowe. Z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie wpływu metforminy na te parametry u dzieci leczonych metforminą, szczególnie w przypadku dzieci przed okresem dojrzewania. Dzieci w wieku od 10 do 12 lat: W badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży było tylko 15 dzieci w wieku 10-12 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie różni się od skuteczności i bezpieczeństwa podawania metforminy u starszych dzieci i młodzieży.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się szczególnie ostrożnie przepisywać metforminę dzieciom w wieku 10-12 lat. Inne środki ostrożności: Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety regulującej regularne przyjmowanie węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni przestrzegać diety niskokalorycznej. Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne charakterystyczne dla cukrzycy. Metformina nie wywołuje hipoglikemii, jednak należy zachować szczególną ostrożność w razie stosowania jej w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi produktami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metforminy nie należy stosować jednocześnie z następującymi substancjami: Alkohol: Ostre zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodzenia się, niedożywienia lub zaburzenia czynności wątroby. Środki kontrastujące zawierające jod: Metforminę należy odstawić przed lub w czasie badania obrazującego i nie należy jej wznawiać przed upływem co najmniej 48 godzin, pod warunkiem, że czynność nerek została poddana ocenie i uznana za stabilną, patrz punkty 4.2 i 4.4. Skojarzenia wymagające szczególnej ostrożności: Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne cyklooksygenazy (COX) inhibitory II, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza diuretyki pętlowe.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Interakcje

Podczas stosowania tych produktów w skojarzeniu z metforminą konieczny jest dokładny monitoring czynności nerek. Produkty lecznicze wykazujące wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną (np. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) i sympatykomimetyki): Pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane częściej, szczególnie na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy indywidualnie dostosować dawkę metforminy podczas stosowania tych leków oraz po ich odstawieniu. Transportery kationów organicznych (OCT): Metformina jest substratem zarówno transporterów OCT1, jak i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: Inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może prowadzić do zmniejszenia skuteczności metforminy. Induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może prowadzić do zwiększenia wchłaniania z przewodu pokarmowego i skuteczności metforminy.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Interakcje

Inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może prowadzić do zmniejszenia nerkowej eliminacji metforminy, a tym samym prowadzić do wzrostu stężenia metforminy w osoczu. Inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takie jak kryzotynib, olaparyb) może zmieniać skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki. Dlatego zaleca się ostrożność, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy leki te są podawane jednocześnie z metforminą, ponieważ stężenie metforminy w osoczu może wzrosnąć. W razie potrzeby można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory / induktory OCT mogą zmieniać skuteczność metforminy.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub nie) powiązana jest ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i umieralności okołoporodowej. Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wykazują zwiększonego ryzyka powstawania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Pacjentki z cukrzycą planujące ciążę lub które są w ciąży, nie powinny przyjmować metforminy. W takich przypadkach, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu powstałych w wyniku nieprawidłowych stężeń glukozy we krwi, prawidłowe stężenie glukozy we krwi powinno być utrzymywane za pomocą insuliny. Karmienie piersi? Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie obserwowano działań niepożądanych u noworodków i dzieci karmionych piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak z powodu braku wystarczających danych nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania metforminy. Decyzję czy przerwać karmienie piersią należy podjąć biorąc pod uwagę pozytywny wpływ karmienia piersią oraz możliwe ryzyko dla dziecka. Płodność Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów po dawkach do 600 mg/ kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu trzykrotnej zalecanej dawce dobowej u ludzi w porównaniu do powierzchni ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Monoterapia metforminą nie wywołuje hipoglikemii i w związku z tym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjenta, że metformina stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. sulfonylomocznik, insulina, lub meglitynidy) może wywołać ryzyko hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podczas rozpoczynania leczenia najczęściej występujące działania niepożądane to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które ustępują samoczynnie w większości przypadków. Aby zapobiec występowaniu tych działań niepożądanych zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach dobowych i stopniowe zwiększanie dawki. Niżej wymienione działania niepożądane wystąpiły w czasie terapii metforminą. W ocenie działań niepożądanych zastosowano następujące częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Działania niepożądane

Klasyfikacja Układu inarządów Działanie niepożądane Częstość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i zmniejszenie jej stężenia w surowicy występowało u pacjentów. Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku. Często Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Pojedyncze przypadki nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub zapalenie wątroby przemijające po przerwaniu leczenia metforminą.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Działania niepożądane

Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje skórne takie jak: rumień, świąd skóry, pokrzywka. Bardzo rzadko Dzieci i młodzież W opublikowanych danych z badań postmarketingowych i kontrolowanych badań klinicznych w ograniczonej grupie pacjentów pediatrycznych w wieku 10-16 lat przyjmujących metforminę przez okres 1 roku, działania niepożądane wykazują podobną częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Po jednorazowym zażyciu 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii chociaż w takich przypadkach może rozwinąć się kwasica mleczanowa. Silne przedawkowanie metforminy lub produktu podawanego w leczeniu skojarzonym może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest nagłym przypadkiem i wymaga leczenia szpitalnego. Najbardziej efektywną metodą usunięcia z organizmu mleczanu i metforminy jest hemodializa.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi, pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02 Mechanizm działania: Metformina jest pochodną biguanidu zmniejszającą stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii. Podstawą działania metforminy są prawdopodobnie trzy różne mechanizmy: zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach i wzmożenie obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia, opóźnienie absorpcji glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (ang. glucose transporters – GLUT).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika: W badaniach klinicznych stwierdzono, że przy stosowaniu metforminy utrzymuje się stała masa ciała lub obserwowana jest niewielka utrata masy ciała. U ludzi, niezależnie od wpływu na stężenie glukozy we krwi, metformina wpływa korzystnie na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo: W prospektywnym badaniu randomizowanym (UKPDS) wykazano korzystne, długotrwałe działanie metforminy w kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. u pacjentów dorosłych. Analiza wyników badań pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, u których sama dieta była niewystarczająca, doprowadziła do następujących wniosków: znaczące zmniejszenie ryzyka stwierdzonych powikłań w cukrzycy w grupie leczonej metforminą (29,8 przypadków na 1000 pacjentów rocznie), p=0,0023, w porównaniu do stosowania wyłącznie diety (43,3 przypadków na 1000 pacjentów rocznie) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikem i insuliną w monoterapii (40,1 przypadków na 1000 pacjentów rocznie), p=0,0034; znaczące zmniejszenie ryzyka śmiertelności spowodowanej cukrzycą: metformina – 7,5 przypadków na 1000 pacjentów rocznie w porównaniu ze stosowaniem samej diety – 12,7 przypadków na 1000 pacjentów rocznie; p=0,017; znaczące zmniejszenie ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina – 13,5 przypadków na 1000 pacjentów rocznie w porównaniu z grupą stosującą samą dietę – 20,6 przypadków na 1000 pacjentów rocznie (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych sulfonylomocznikem i insuliną w monoterapii – 18,9 przypadków na 1000 pacjentów rocznie (p=0,021); znaczące zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 przypadków na 1000 pacjentów rocznie, sama dieta – 18 przypadków na 1000 pacjentów rocznie (p=0,01).

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono zwiększonego korzystnego działania metforminy w czasie równoczesnego podawania sulfonylomocznika. W cukrzycy typu 1. u niektórych pacjentów stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak nie wykazano ostatecznie klinicznych korzyści takiego połączenia. Dzieci i młodzież: Kontrolowane badania kliniczne w ograniczonej populacji dzieci w wieku 10-16 lat podczas jednorocznej terapii, wykazały podobną odpowiedź na leczenie (kontrolę stężenia glukozy we krwi) jak u dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po doustnym podaniu tabletek metforminy chlorowodorku stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach (t max). Całkowita biodostępność 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku podanych w postaci tabletek powlekanych u ludzi zdrowych wynosi około 50-60%. Po doustnym podaniu, nie wchłonięta część wydalana jest z kałem i wynosi około 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest niepełna. Przyjmuje się, że farmakokinetyka absorpcji metforminy nie jest liniowa. W przypadku zalecanych i zwykle stosowanych dawek, stężenie metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w czasie od 24 do 48 godzin po podaniu i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza 4-5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu tabletki 850 mg obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) i wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest znane. Dystrybucja: Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Czerwone krwinki są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie od 63 do 276 l. Biotransformacja: Metformina jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. U ludzi nie zostały zidentyfikowane żadne metabolity. Wydalanie: Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek: Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brak wiarygodnego oszacowania ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć na podstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież: Badania pojedynczej dawki: Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg metforminy chlorowodorku u dzieci występuje podobny profil farmakokinetyczny jak u zdrowych dorosłych. Badania wielokrotnej dawki: Dane ograniczają się do jednego badania.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Właściwości farmakokinetyczne

Po wielokrotnym podaniu dawki 500 mg chlorowodorku metforminy, dwa razy dziennie przez siedem dni u dzieci, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz powierzchnia pod krzywą (AUC0-t) zmniejszyły się odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi chorymi na cukrzycę, którzy otrzymali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Dawka jest ustalana indywidualnie, zależnie od stężenia glukozy we krwi, jest ograniczona stanem klinicznym.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcinogenności i toksycznego wpływu na rozród nie wykazały niebezpieczeństwa u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100196780

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Hypromeloza (15 000 mPas) Powidon (K25) Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza (5 m Pas) Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie 15, 30, 60, 120 i 600 (20 x 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. W Polsce są dostępne opakowania: 30 tabletek powlekanych (2 blistry po 15 sztuk) 120 tabletek powlekanych (8 blistrów po 15 sztuk) 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania oraz inne zalecenia Niezużyty produkt musi zostać usunięty zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vilspox, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Vilspox, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vilspox, 50 mg +850 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 850 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 660 mg metforminy. Vilspox, 50 mg +1000 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vilspox, 50 mg+850 mg Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po drugiej stronie, długości około 20,1 mm i szerokości około 8,0 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vilspox, 50 mg+1000 mg Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po drugiej stronie, długości około 21,1 mm i szerokości około 8,4 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vilspox jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2: u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii mimo stosowania doustnie maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii lub u pacjentów leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z metforminą w postaci oddzielnych tabletek; w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (tzn. w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego u dorosłych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy i sulfonylomocznika; w trzylekowej terapii skojarzonej z insuliną, jako terapia dodana do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów, u których insulina w ustalonej dawce i metformina w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Vilspox w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, bez przekraczania maksymalnej zalecanej dobowej dawki wildagliptyny wynoszącej 100 mg. Leczenie produktem leczniczym Vilspox można rozpoczynać od dawki 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg podawanej dwa razy na dobę (jedna tabletka rano i jedna wieczorem). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując maksymalną tolerowaną dawkę metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dawkowanie

U pacjentów przyjmujących wcześniej wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna odpowiadać dawkom wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanym przez pacjenta. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – metforminę z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. Jeśli produkt Vilspox jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – insulinę z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u osób w podeszłym wieku istnieje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Z tego względu u osób w podeszłym wieku otrzymujących produkt leczniczy Vilspox należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktów leczniczych zawierających metforminę, a następnie co najmniej raz w roku w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem progresji zaburzeń czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy kontrolować częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy najlepiej podzielić na 2-3 dawki na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dawkowanie

Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli niedostępny jest produkt leczniczy Vilspox o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. GFR ml/min 60-89: Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku pogarszającej się czynności nerek. Bez dostosowywania dawki. 45-59: Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg. Dawka początkowa powinna wynosić najwyżej połowę dawki maksymalnej. 30-44: Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa powinna wynosić najwyżej połowę dawki maksymalnej. <30: Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed rozpoczęciem leczenia była ponad 3 razy większa od górnej granicy normy (GGN), patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Vilspox u dzieci i młodzieży (<18 lat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vilspox u dzieci i młodzieży (<18 lat). Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox podczas lub bezpośrednio po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Ostre stany, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek, takie jak: odwodnienie ciężkie zakażenie wstrząs donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek, takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Vilspox nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje podczas ostrego pogorszenia czynności nerek, choroby serca i dróg oddechowych lub posocznicy. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek następuje kumulacja metforminy, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej. W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub przyjmowanie mniejszej ilości płynów) należy wstrzymać podawanie metforminy i zwrócić się do pracownika fachowego personelu medycznego. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie produktów leczniczych, które mogą znacząco zaburzyć czynność nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i NLPZ).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Innymi czynnikami ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej są: nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszystkie stany związane z niedotlenieniem, a także jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą spowodować kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się występowaniem duszności, bólu brzucha, kurczy mięśni, osłabienia i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów należy przerwać przyjmowanie metforminy i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu do wartości (>5 mmol/l), zwiększenie luki anionowej i zwiększenie stosunku stężenia mleczanów do stężenia pirogronianów.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastującym, powodującej kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed badaniem lub w momencie badania obrazowego i wznowić jej podawanie nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko po ponownym stwierdzeniu, że czynność nerek jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie leczenia, patrz 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy czasowo przerwać jej stosowanie w stanach, w których może się zmienić czynność nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz punkty 4,2, 4.3 i 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vilspox należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Czynność wątroby należy kontrolować w odstępach trzymiesięcznych w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawienie produktu Vilspox.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox. Po przerwaniu leczenia produktem Vilspox i normalizacji wyników badań czynności wątroby nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego. Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzenia na kończynach u małp otrzymujących wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Wprawdzie w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, ale doświadczenie dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi jest ograniczone. Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie tego zapalenia. W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, stosowania wildagliptyny nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Ryzyko hipoglikemii występuje u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. Dlatego w celu zmniejszenia takiego ryzyka można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi chirurgiczne Stosowanie metforminy musi być przerwane w czasie zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po wznowieniu żywienia doustnego i tylko pod warunkiem, że czynność nerek została skontrolowana i jest stabilna.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Vilspox. Poniższe dane przedstawiają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Wildagliptyna Prawdopodobieństwo interakcji wildagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby wildagliptyna oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych (pioglitazonu, metforminy i gliburydu) w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

U zdrowych osób badania interakcji lekowych wildagliptyny podawanej jednocześnie z digoksyną (substrat P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Badania interakcji lekowych z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną przeprowadzono u zdrowych osób, którym jednocześnie podawano wildagliptynę. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Skojarzone stosowanie z inhibitorami ACE U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy oraz sympatykomimetyki.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Metformina Połączenia niezalecane: Alkohol: Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastujące zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub w dniu wykonywania badania obrazowego. Podawanie leku można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach i tylko w przypadku, gdy ponownie zbadano czynność nerek i stwierdzono, że jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kationowe substancje czynne: Kationowe substancje czynne wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą oddziaływać z metforminą poprzez konkurowanie o dostęp do wspólnych układów transportujących w kanalikach nerkowych. Opóźniają w ten sposób wydalanie metforminy, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Badanie z udziałem zdrowych osób wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała o 50% układową ekspozycję na metforminę (AUC). Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć ścisłe kontrolowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.4). Skojarzenia leków wymagające ostrożności Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej (np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy II (COX), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe). Na początku stosowania lub w razie podawania takich produktów leczniczych razem z metforminą konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego Vilspox można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE oraz po jego odstawieniu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenikają do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego. Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Interakcje

Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję. Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenikają do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedawkowanie

Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty lecznicze złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Vilspox zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę (z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa) i metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i wybiórczym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie przez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Przez to zwiększenie wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, co prowadzi do zmniejszenia glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka. Metformina Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym. Zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani zwiększenia masy ciała. Hipoglikemizujące działanie metforminy jest wynikiem 3 mechanizmów: zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu i zwiększa zdolność transportową szczególnych rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. Jak wykazały średnio- i długotrwałe kontrolowane badania kliniczne, metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie leczonej samą dietą.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii mimo monoterapii metforminą spowodowała po 6 miesiącach leczenia dodatkowe, statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z placebo (różnica między grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie wartości HbA1c o ≥0,7% wobec wartości wyjściowych był znacząco statystycznie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło -0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę razem z metforminą. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło -0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd. Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u 318 pacjentów w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg/dobę).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszała stężenie HbA1c. Średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie wyjściowego stężenia HbA1c 8,8% wyniosło -0,76%. W trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny podstawowej (bazalnej) lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną znacząco zmniejszała stężenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę masa ciała nie zwiększyła się (+0,2 kg), a u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dobowa dawka insuliny 80 IU), średnie zmniejszenie stężenia HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (ekspozycja na wildagliptynę trwała średnio 50 tygodni, a na leki porównawcze 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leku porównawczego ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), obejmujące ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% przedział ufności, 0,61-1,11)].

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakodynamiczne

MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, zgłoszono u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w połączeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wildagliptyna i metformina Wchłanianie Wykazano biorównoważność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) z jednocześnie przyjmowanymi tabletkami zawierającymi wildagliptynę i tabletkami zawierającymi metforminy chlorowodorek w odpowiadających im mocach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Vilspox, ale wpływał na zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Vilspox o mocy 50 mg + 1000 mg (zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnienie tmax (2,0 do 4,0 godzin). Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Vilspox. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Pokarm nieznacznie opóźnia czas do zyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny. Wydalanie Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym około 3 godzin. Liniowość lub nieliniowość Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka u pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Wiek U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C wg Childa-Pugha) nie występowały klinicznie istotne zmiany ekspozycji na wildagliptynę (maksimum ~30%). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na wildagliptynę była zwiększona (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Grupa etniczna Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki o mocy 500 mg wynosi około 50-60%.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki doustnej zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Pokarm nieznacznie opóźnia i zmniejsza zakres wchłaniania metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych jej metabolitów. Wydalanie Metformina jest wydalana przez nerki. Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, więc okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach przeprowadzono z zastosowaniem połączenia substancji czynnych w produkcie leczniczym Vilspox. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tego połączenia. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu, której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi). Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi. W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi. Po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym. Podanie dawek ≥ 80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia. Metformina Dane nie kliniczne dotyczące metforminy, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka – premix biały Hypromeloza 2910 3cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Otoczka – premix żółty Hypromeloza 2910 3cP Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lata Blistry PCTFE/PVC/Aluminium: 18 miesięcy Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium Blister z folii PCTFE/PVC/Aluminium Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium Opakowania zawierają 30 lub 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku o rpl_id: 100369110

Dane farmaceutyczne

19 AT/H/0686/001-002/IA/013/G 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vilspox, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Vilspox, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vilspox, 50 mg +850 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 850 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 660 mg metforminy. Vilspox, 50 mg +1000 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vilspox, 50 mg+850 mg Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po drugiej stronie, długości około 20,1 mm i szerokości około 8,0 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vilspox, 50 mg+1000 mg Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po drugiej stronie, długości około 21,1 mm i szerokości około 8,4 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vilspox jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2: u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii mimo stosowania doustnie maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii lub u pacjentów leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z metforminą w postaci oddzielnych tabletek; w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (tzn. w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego u dorosłych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy i sulfonylomocznika; w trzylekowej terapii skojarzonej z insuliną, jako terapia dodana do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów, u których insulina w ustalonej dawce i metformina w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Vilspox w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, bez przekraczania maksymalnej zalecanej dobowej dawki wildagliptyny wynoszącej 100 mg. Leczenie produktem leczniczym Vilspox można rozpoczynać od dawki 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg podawanej dwa razy na dobę (jedna tabletka rano i jedna wieczorem). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując maksymalną tolerowaną dawkę metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dawkowanie

U pacjentów przyjmujących wcześniej wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna odpowiadać dawkom wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanym przez pacjenta. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – metforminę z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. Jeśli produkt Vilspox jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – insulinę z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u osób w podeszłym wieku istnieje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Z tego względu u osób w podeszłym wieku otrzymujących produkt leczniczy Vilspox należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktów leczniczych zawierających metforminę, a następnie co najmniej raz w roku w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem progresji zaburzeń czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy kontrolować częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy najlepiej podzielić na 2-3 dawki na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dawkowanie

Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli niedostępny jest produkt leczniczy Vilspox o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Ostre stany, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek, takie jak: odwodnienie ciężkie zakażenie wstrząs donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek, takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Vilspox nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje podczas ostrego pogorszenia czynności nerek, choroby serca i dróg oddechowych lub posocznicy. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek następuje kumulacja metforminy, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej. W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub przyjmowanie mniejszej ilości płynów) należy wstrzymać podawanie metforminy i zwrócić się do pracownika fachowego personelu medycznego. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie produktów leczniczych, które mogą znacząco zaburzyć czynność nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i NLPZ).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Innymi czynnikami ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej są: nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszystkie stany związane z niedotlenieniem, a także jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą spowodować kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się występowaniem duszności, bólu brzucha, kurczy mięśni, osłabienia i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów należy przerwać przyjmowanie metforminy i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu do wartości (>5 mmol/l), zwiększenie luki anionowej i zwiększenie stosunku stężenia mleczanów do stężenia pirogronianów.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastującym, powodującej kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed badaniem lub w momencie badania obrazowego i wznowić jej podawanie nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko po ponownym stwierdzeniu, że czynność nerek jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie leczenia, patrz 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy czasowo przerwać jej stosowanie w stanach, w których może się zmienić czynność nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz punkty 4,2, 4.3 i 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vilspox należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Czynność wątroby należy kontrolować w odstępach trzymiesięcznych w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawienie produktu Vilspox.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox. Po przerwaniu leczenia produktem Vilspox i normalizacji wyników badań czynności wątroby nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego. Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp otrzymujących wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Wprawdzie w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, ale doświadczenie dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi jest ograniczone. Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie tego zapalenia. W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, stosowania wildagliptyny nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Ryzyko hipoglikemii występuje u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. Dlatego w celu zmniejszenia takiego ryzyka można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi chirurgiczne Stosowanie metforminy musi być przerwane w czasie zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po wznowieniu żywienia doustnego i tylko pod warunkiem, że czynność nerek została skontrolowana i jest stabilna.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Vilspox. Poniższe dane przedstawiają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Wildagliptyna Prawdopodobieństwo interakcji wildagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby wildagliptyna oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych (pioglitazonu, metforminy i gliburydu) w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

U zdrowych osób badania interakcji lekowych wildagliptyny podawanej jednocześnie z digoksyną (substrat P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Badania interakcji lekowych z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną przeprowadzono u zdrowych osób, którym jednocześnie podawano wildagliptynę. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Skojarzone stosowanie z inhibitorami ACE U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy oraz sympatykomimetyki.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Metformina Połączenia niezalecane: Alkohol: Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastujące zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub w dniu wykonywania badania obrazowego. Podawanie leku można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach i tylko w przypadku, gdy ponownie zbadano czynność nerek i stwierdzono, że jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kationowe substancje czynne: Kationowe substancje czynne wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą oddziaływać z metforminą poprzez konkurowanie o dostęp do wspólnych układów transportujących w kanalikach nerkowych. Opóźniają w ten sposób wydalanie metforminy, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Badanie z udziałem zdrowych osób wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała o 50% układową ekspozycję na metforminę (AUC). Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć ścisłe kontrolowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.4). Skojarzenia leków wymagające ostrożności Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej (np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy II (COX), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe). Na początku stosowania lub w razie podawania takich produktów leczniczych razem z metforminą konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego Vilspox można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE oraz po jego odstawieniu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenika ją do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego. Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Interakcje

Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję. Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenika ją do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedawkowanie

Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty lecznicze złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Vilspox zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę (z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa) i metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i wybiórczym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie przez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Przez to zwiększenie wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, co prowadzi do zmniejszenia glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka. Metformina Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym. Zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani zwiększenia masy ciała. Hipoglikemizujące działanie metforminy jest wynikiem 3 mechanizmów: zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu i zwiększa zdolność transportową szczególnych rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. Jak wykazały średnio- i długotrwałe kontrolowane badania kliniczne, metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie leczonej samą dietą.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii mimo monoterapii metforminą spowodowała po 6 miesiącach leczenia dodatkowe, statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z placebo (różnica między grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie wartości HbA1c o ≥0,7% wobec wartości wyjściowych był znacząco statystycznie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło -0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę razem z metforminą. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło -0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd. Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u 318 pacjentów w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg/dobę).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszała stężenie HbA1c. Średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie wyjściowego stężenia HbA1c 8,8% wyniosło -0,76%. W trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny podstawowej (bazalnej) lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną znacząco zmniejszała stężenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę masa ciała nie zwiększyła się (+0,2 kg), a u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dobowa dawka insuliny 80 IU), średnie zmniejszenie stężenia HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (ekspozycja na wildagliptynę trwała średnio 50 tygodni, a na leki porównawcze 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leku porównawczego ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), obejmujące ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% przedział ufności, 0,61-1,11)].

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakodynamiczne

MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, zgłoszono u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w połączeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wildagliptyna i metformina Wchłanianie Wykazano biorównoważność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) z jednocześnie przyjmowanymi tabletkami zawierającymi wildagliptynę i tabletkami zawierającymi metforminy chlorowodorek w odpowiadających im mocach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Vilspox, ale wpływał na zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Vilspox o mocy 50 mg + 1000 mg (zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnienie tmax (2,0 do 4,0 godzin). Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Vilspox. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Pokarm nieznacznie opóźnia czas do zyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny. Wydalanie Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym około 3 godzin. Liniowość lub nieliniowość Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka u pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Wiek U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C wg Childa-Pugha) nie występowały klinicznie istotne zmiany ekspozycji na wildagliptynę (maksimum ~30%). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na wildagliptynę była zwiększona (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Grupa etniczna Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki o mocy 500 mg wynosi około 50-60%.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki doustnej zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Pokarm nieznacznie opóźnia i zmniejsza zakres wchłaniania metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych jej metabolitów. Wydalanie Metformina jest wydalana przez nerki. Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, więc okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach przeprowadzono z zastosowaniem połączenia substancji czynnych w produkcie leczniczym Vilspox. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tego połączenia. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu, której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi). Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi. W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi. Po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym. Podanie dawek ≥ 80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia. Metformina Dane nie kliniczne dotyczące metforminy, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka – premix biały Hypromeloza 2910 3cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Otoczka – premix żółty Hypromeloza 2910 3cP Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6. Okres ważności 6.3 Okres ważności Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lata Blistry PCTFE/PVC/Aluminium: 18 miesięcy Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium Blister z folii PCTFE/PVC/Aluminium Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium Opakowania zawierają 30 lub 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku o rpl_id: 100369133

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DIABREZIDE, 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 80 mg gliklazydu (Gliclazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 33 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki z rowkiem ułatwiającym podział. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) u osób dorosłych, kiedy przestrzeganie diety, ćwiczenia fizyczne oraz zmniejszenie masy ciała nie wystarczają do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne. Oczekiwane stężenie glukozy we krwi i dawkowanie produktu leczniczego Diabrezide należy dobierać indywidualnie, w zależności od zaawansowania cukrzycy. Dorośli: Zwykle początkowa dawka wynosi 40 do 80 mg na dobę (pół do jednej tabletki na dobę), przed śniadaniem. Jeśli to konieczne, dawkę można zwiększać o 40 do 80 mg co 7 do 14 dni, aż do osiągnięcia zadowalającej kontroli metabolicznej. Maksymalna dawka wynosi 320 mg/dzień. Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 80 do 160 mg w dwóch dawkach podzielonych (przed śniadaniem i przed kolacją). Można stosować większe dawki (do 320 mg/dzień), chociaż nie wykazano, by zwiększenie dawki powyżej 160 mg/dzień prowadziło do poprawy kontroli glikemii. Osoby w podeszłym wieku: Zwykle początkowa dawka wynosi 40 mg (pół tabletki) przed śniadaniem, z możliwością zwiększenia dawki o 40 mg co 7 do 14 dni.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie stosować dawki powyżej 160 mg/dzień, szczególnie w razie zaburzeń czynności nerek. Dzieci: Produktu leczniczego Diabrezide nie należy stosować u dzieci. Gliklazyd nie jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 1. Tabletki Diabrezide należy połykać bez rozgryzania, popijając wodą, najlepiej 30 minut przed posiłkiem.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na gliklazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, oraz na inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy; cukrzyca typu 1; stan przedśpiączkowy lub śpiączka cukrzycowa; ketoza i kwasica cukrzycowa; ciężka niewydolność nerek lub wątroby: w tych przypadkach zaleca się zastosowanie insuliny; leczenie mikonazolem (patrz punkt 4.5); okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Z uwagi na ryzyko hipoglikemii, doustne leki hipoglikemizujące można stosować jedynie u pacjentów odżywiających się regularnie i prawidłowo. Hipoglikemia częściej pojawia się podczas stosowania diet niskokalorycznych, w następstwie długotrwałego lub forsownego wysiłku fizycznego, picia alkoholu lub w przypadku, gdy zastosowano leczenie skojarzone lekami przeciwcukrzycowymi. Hipoglikemia może wystąpić w następstwie stosowania pochodnych sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki hipoglikemii mogą wymagać leczenia szpitalnego i podawania roztworu glukozy dożylnie. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, należy indywidualnie ustalać sposób leczenia oraz odpowiednią dawkę. Pacjenta należy poinformować o objawach hipoglikemii oraz o tym jak ich uniknąć.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia hipoglikemii: brak współpracy ze strony pacjenta; zastosowanie leku u osób, u których właściwe stężenie glukozy w surowicy utrzymywane jest tylko za pomocą diety; niedożywienie, nieregularne pory spożywania posiłków, opuszczanie posiłków, okresy poszczenia lub zmiany w diecie; długotrwałe nudności i wymioty; niewłaściwie dobrana dawka lub przedawkowanie; brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a podażą węglowodanów; niewydolność nerek; ciężka niewydolność wątroby; niektóre zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia czynności tarczycy, niedoczynność przysadki oraz niewydolność nadnerczy; przedawkowanie gliklazydu; równoczesne podawanie innych leków wpływających na glikemię (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek i wątroby: farmakokinetyka i (lub) farmakodynamika gliklazydu może być zmieniona u pacjentów z niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów hipoglikemia może się przedłużać, co może wymagać specjalnego postępowania.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Następujące produkty zazwyczaj zwiększają ryzyko hipoglikemii: Równoczesne stosowanie przeciwwskazane: Mikonazol (stosowany ogólnie, żel do stosowania w jamie ustnej): nasila działanie hipoglikemizujące z możliwością wywołania objawów hipoglikemii, lub nawet śpiączki. Równoczesne stosowanie niezalecane: Fenylobutazon (stosowany ogólnie): nasila działanie hipoglikemizujące sulfonamidów (rozerwanie połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania). Jeżeli nie jest możliwe zastosowanie innego leku, należy poinformować pacjenta o ryzyku i podkreślić istotną rolę samokontroli. W razie konieczności należy dostosować dawkę w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem przeciwzapalnym. Alkohol: nasila działanie hipoglikemizujące (przez blokowanie reakcji kompensacyjnych), co może prowadzić do wystąpienia śpiączki hipoglikemicznej.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Należy unikać picia alkoholu oraz przyjmowania leków zawierających alkohol. Równoczesne stosowanie z ostrożnością: Hipoglikemia może wystąpić podczas jednoczesnego przyjmowania następujących leków: inne leki przeciwcukrzycowe (insulina, akarboza, biguanidy), leki blokujące receptory adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl), leki blokujące receptory H2, inhibitory MAO, sulfonamidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Następujące środki mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi: Równoczesne stosowanie niezalecane: Danazol: wpływ diabetogenny danazolu. Jeżeli zastosowanie tego leku jest konieczne, pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją z kontrolą stężenia glukozy we krwi i w moczu. W razie konieczności należy dostosować dawkę gliklazydu w trakcie i po zakończeniu leczenia danazolem.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie z ostrożnością: Chloropromazyna w dużych dawkach (ponad 100 mg/dobę) zwiększa stężenie glukozy we krwi (obniżenie wydzielania insuliny). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi i jeśli to konieczne, odpowiednio dostosować dawkę. Glikokortykosteroidy oraz tetrakozaktyd mogą powodować hiperglikemię. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy mogą wymagać zwiększenia dawki leków przeciwcukrzycowych. Rytodryna, salbutamol, terbutalina (dożylnie). Zwiększenie stężenia glukozy następuje w związku z pobudzeniem receptorów beta-2. Należy zwiększyć kontrolę stężenia glukozy we krwi i w moczu. W razie konieczności należy zastosować insulinoterapię. Równoczesne stosowanie po rozważeniu ryzyka: leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna). Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe. Może być konieczna zmiana leku przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem gliklazydu u kobiet w ciąży, jednak są dostępne nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wykazywał działania teratogennego. Przed poczęciem należy uzyskać normoglikemię w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących jest niewłaściwe. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę lub niezwłocznie po stwierdzeniu ciąży. Karmienie piersią: Nie ustalono, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka. Ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii u dziecka, stosowanie gliklazydu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz o konieczności zachowania ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia (patrz punkt 4.4). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane opisano na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu oraz innych pochodnych sulfonylomocznika. Działania niepożądane przedstawiono uwzględniając klasyfikację układów i narządów oraz częstość występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (≥1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (występują często): Hipoglikemia.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, stosowanie leku Diabrezide może powodować hipoglikemię, zwłaszcza w razie nieregularnego odżywiania się. Objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, senność, zaburzenia snu, pobudzenie, agresja, osłabiona koncentracja, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresja, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, otępienie, drżenie, niedowłady, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, drgawki, konwulsje, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu. Dodatkowo mogą występować objawy pobudzenia adrenergicznego takie jak: poty, wilgotność skóry, agresja, tachykardia, kołatanie serca, zwiększenie ciśnienia tętniczego, bóle w klatce piersiowej oraz zaburzenia rytmu serca. Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier).

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika wskazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli zostanie okresowo opanowana poprzez spożycie cukru, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Inne działania niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit (występują niezbyt często): ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia, których można uniknąć lub zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania. Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (występują rzadko): wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (zespół Stevensa – Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka).

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Zaburzenia krwi i układu chłonnego (występują rzadko): zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko, mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (występują rzadko): zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), zapalenie wątroby (pojedyncze przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. Objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku. Zaburzenia oka (występują rzadko): przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężenia glukozy we krwi. Działania niepożądane grupy leków: W przypadku stosowania leków należących do grupy pochodnych sulfonylomocznika opisywano następujące działania niepożądane: niedokrwistość, agranulocytozę, niedokrwistość hemolityczną, pancytopenię i alergiczne zapalenie naczyń; obserwowano także przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub (w pojedynczych przypadkach) prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. (22) 49 21 301, faks (22) 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności i objawów neurologicznych można korygować poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami oraz innymi zaburzeniami neurologicznymi należy leczyć w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi szybki wlew dożylny 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20–30%). Następnie należy podać wlew ciągły roztworu glukozy 10% wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Interakcje

Dializa nie jest skuteczna ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem gliklazydu u kobiet w ciąży, jednak są dostępne nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wykazywał działania teratogennego. Przed poczęciem należy uzyskać normoglikemię w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących jest niewłaściwe. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę lub niezwłocznie po stwierdzeniu ciąży. Karmienie piersią: Nie ustalono, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka. Ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii u dziecka, stosowanie gliklazydu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz o konieczności zachowania ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia (patrz punkt 4.4). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane opisano na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu oraz innych pochodnych sulfonylomocznika. Działania niepożądane przedstawiono uwzględniając klasyfikację układów i narządów oraz częstość występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (≥1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (występują często): Hipoglikemia.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, stosowanie leku Diabrezide może powodować hipoglikemię, zwłaszcza w razie nieregularnego odżywiania się. Objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, senność, zaburzenia snu, pobudzenie, agresja, osłabiona koncentracja, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresja, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, otępienie, drżenie, niedowłady, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, drgawki, konwulsje, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu. Dodatkowo mogą występować objawy pobudzenia adrenergicznego takie jak: poty, wilgotność skóry, agresja, tachykardia, kołatanie serca, zwiększenie ciśnienia tętniczego, bóle w klatce piersiowej oraz zaburzenia rytmu serca. Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier).

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika wskazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli zostanie okresowo opanowana poprzez spożycie cukru, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Inne działania niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit (występują niezbyt często): ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia, których można uniknąć lub zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania. Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (występują rzadko): wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (zespół Stevensa – Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka).

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego (występują rzadko): zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko, mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (występują rzadko): zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), zapalenie wątroby (pojedyncze przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. Objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku. Zaburzenia oka (występują rzadko): przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężenia glukozy we krwi. Działania niepożądane grupy leków: W przypadku stosowania leków należących do grupy pochodnych sulfonylomocznika opisywano następujące działania niepożądane: niedokrwistość, agranulocytozę, niedokrwistość hemolityczną, pancytopenię i alergiczne zapalenie naczyń; obserwowano także przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub (w pojedynczych przypadkach) prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. (22) 49 21 301, faks (22) 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności i objawów neurologicznych można korygować poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami oraz innymi zaburzeniami neurologicznymi należy leczyć w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi szybki wlew dożylny 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20–30%). Następnie należy podać wlew ciągły roztworu glukozy 10% wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Dializa nie jest skuteczna ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane opisano na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu oraz innych pochodnych sulfonylomocznika. Działania niepożądane przedstawiono uwzględniając klasyfikację układów i narządów oraz częstość występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (≥1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (występują często): Hipoglikemia. Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, stosowanie leku Diabrezide może powodować hipoglikemię, zwłaszcza w razie nieregularnego odżywiania się. Objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, senność, zaburzenia snu, pobudzenie, agresja, osłabiona koncentracja, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresja, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, otępienie, drżenie, niedowłady, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, drgawki, konwulsje, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Działania niepożądane

Dodatkowo mogą występować objawy pobudzenia adrenergicznego takie jak: poty, wilgotność skóry, agresja, tachykardia, kołatanie serca, zwiększenie ciśnienia tętniczego, bóle w klatce piersiowej oraz zaburzenia rytmu serca. Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier). Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika wskazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli zostanie okresowo opanowana poprzez spożycie cukru, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Inne działania niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit (występują niezbyt często): ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia, których można uniknąć lub zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (występują rzadko): wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (zespół Stevensa – Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka). Zaburzenia krwi i układu chłonnego (występują rzadko): zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko, mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (występują rzadko): zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), zapalenie wątroby (pojedyncze przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. Objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku. Zaburzenia oka (występują rzadko): przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane grupy leków: W przypadku stosowania leków należących do grupy pochodnych sulfonylomocznika opisywano następujące działania niepożądane: niedokrwistość, agranulocytozę, niedokrwistość hemolityczną, pancytopenię i alergiczne zapalenie naczyń; obserwowano także przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np. z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub (w pojedynczych przypadkach) prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. (22) 49 21 301, faks (22) 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności i objawów neurologicznych można korygować poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami oraz innymi zaburzeniami neurologicznymi należy leczyć w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi szybki wlew dożylny 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20–30%). Następnie należy podać wlew ciągły roztworu glukozy 10% wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Przedawkowanie

Dializa nie jest skuteczna ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: sulfonamidy, pochodne mocznika, kod ATC: A10BB09

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Mechanizm działania: Aktywność hipoglikemiczna Gliklazyd, podobnie jak inne pochodne sulfonylomocznika, powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi zarówno u zdrowych ochotników, jak i u osób chorych na cukrzycę insulinoniezależną. Następuje to przez zwiększenie niedostatecznego wydzielania insuliny oraz zmniejszenie oporności tkanek obwodowych na insulinę. Wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, zarówno podstawowe jak i po stymulacji, wzrasta po podaniu gliklazydu w pierwszej oraz drugiej fazie wydzielania. Działanie pozatrzustkowe polega na przywróceniu wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę poprzez np. zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, wzrost klirensu glukozy i zwiększenie aktywności syntazy glikogenu w mięśniach szkieletowych. Nie wydaje się, by wymienione efekty mogły być następstwem działania na liczbę, powinowactwo oraz funkcję receptorów insulinowych.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie hematologiczne Gliklazyd wykazuje określone działania hematologiczne — powoduje zmniejszenie przylegania i agregacji płytek krwi, zwiększa uwalnianie aktywatorów plazminogenu w komórkach ścian naczyń oraz zmniejsza ilość wolnych rodników, powodując wzrost aktywności dysmutazy nadtlenkowej. Mikroangiopatia Dane kliniczne wskazują, że długotrwałe stosowanie gliklazydu może spowalniać rozwój retinopatii cukrzycowej w większym stopniu niż stosowanie innych pochodnych sulfonylomocznika lub diety. Wchłanianie: Gliklazyd jest wchłaniany w sposób czynny z przewodu pokarmowego (żołądka i jelit). Szybkość wchłaniania różni się jednak znacznie u różnych osób, które można określić jako wchłaniające wolno lub szybko. Dystrybucja: Badania biorównoważności wykonano na 20 zdrowych ochotnikach płci męskiej w wieku 33 ±7 lat, otrzymujących dawkę 80 mg. Uzyskano Cmax 2,652 ±0,651 mg/l (osoby badane) i 2,647 ±0,542 mg/l (wartość odniesienia) oraz tmax odpowiednio 9 (3-9) godz.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i 7,5 (3-12) godz. Stężenie stacjonarne ustala się po 2 dniach stosowania. Średni okres półtrwania w osoczu jest równy 10 godz., a objętość dystrybucji wynosi około 25 l. W niewydolności nerek w przebiegu cukrzycy dochodzi do niewielkiego, nieznamiennego wydłużenia okresu półtrwania w osoczu. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma więc zwykle konieczności modyfikacji dawkowania. Metabolizm: W około 95% gliklazyd jest związany z białkami osocza, głównie z albuminami. W badaniach na szczurach z użyciem węgla znakowanego radioaktywnie (14C) wykazano, że gliklazyd podawany doustnie bądź dożylnie gromadzi się głównie w wątrobie i nerkach, niewielkie ilości są odkładane w trzustce i nadnerczach oraz śladowe ilości — w ośrodkowym układzie nerwowym. W żadnych badaniach nie stwierdzono obecności gliklazydu w mleku. Gliklazyd jest intensywnie metabolizowany przez utlenianie do nieaktywnych metabolitów. Eliminacja: Mniej niż 20% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gliklazyd i jego nieaktywne metabolity są wydalane przez nerki.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności i genotoksyczności z zastosowaniem powtórzonej dawki wykazały brak istotnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono długookresowych badań dotyczących działania rakotwórczego. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano zmian wynikłych z działania teratogennego, natomiast obserwowano niską masę płodów u ciężarnych samic otrzymujących dawkę 25 razy większą niż maksymalna dawka terapeutyczna zalecana u ludzi.

CHPL leku Diabrezide, tabletki, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian. 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Al/PVC+PE+PVDC w tekturowym pudełku. 40 szt. (2 blistry po 20 szt.). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań, dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DIAPREL MR, 30 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 30 mg gliklazydu (Gliclazidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Biała, podłużna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem „DIA 30” po jednej stronie i „ ” po drugiej stronie.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca insulinoniezależna (typ 2) u dorosłych, kiedy leczenie dietetyczne i wysiłek fizyczny oraz zmniejszenie masy ciała nie wystarczają do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka dobowa wynosi od 1 tabletki do 4 tabletek na dobę, tj. od 30 do 120 mg przyjmowanych doustnie, jednorazowo, w porze śniadania. Tabletki (tabletkę) należy połykać w całości. W przypadku pominięcia jednej dawki nie należy jej zwiększać w dniu następnym. Podobnie jak w przypadku innych leków o działaniu hipoglikemizującym, dawka powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od reakcji pacjenta (stężenie glukozy we krwi, HbA1c). Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg na dobę. Jeśli stężenie glukozy we krwi jest skutecznie kontrolowane, dawka ta może być stosowana jako leczenie podtrzymujące. Jeśli stężenie glukozy we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można stopniowo zwiększyć do 60 mg, 90 mg lub 120 mg na dobę.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dawkowanie

Nie powinno się zwiększać dawki częściej, niż co najmniej po upływie 1 miesiąca, z wyjątkiem pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie uległo zmniejszeniu po dwóch tygodniach leczenia. W takich przypadkach, dawkę można zwiększyć pod koniec drugiego tygodnia leczenia. Maksymalna, zalecana dawka dobowa to 120 mg. Zamiana tabletek produktu zawierającego 80 mg gliklazydu na produkt Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 1 tabletka produktu zawierającego 80 mg gliklazydu jest porównywalna z 1 tabletką produktu Diaprel MR. Zmiana może być przeprowadzona pod warunkiem monitorowania parametrów krwi. Zamiana innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego na produkt Diaprel MR Diaprel MR może być stosowany w celu zastąpienia innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego. Podczas zamiany na produkt Diaprel MR należy wziąć pod uwagę dawkę oraz okres półtrwania uprzednio stosowanego leku przeciwcukrzycowego. Zastosowanie okresu przejściowego nie jest konieczne.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dawkowanie

Należy zastosować dawkę początkową 30 mg i tak ją modyfikować, aby była dostosowana do reakcji stężenia glukozy we krwi danego pacjenta, tak jak to przedstawiono powyżej. W razie zmiany z innych hipoglikemizujących pochodnych sulfonylomocznika o przedłużonym okresie półtrwania może być konieczna kilkudniowa przerwa w leczeniu, aby zapobiec wystąpieniu efektu addycyjnego dwóch preparatów, który może powodować hipoglikemię. Schemat dawkowania w takich sytuacjach powinien być taki sam jak na początku stosowania produktu Diaprel MR, tzn. leczenie należy rozpocząć od dawki 30 mg na dobę, a następnie ją zwiększać w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Diaprel MR może być stosowany z biguanidami, inhibitorami alfa-glukozydazy lub insuliną. U pacjentów ze stężeniem glukozy we krwi niedostatecznie kontrolowanym z użyciem produktu Diaprel MR leczenie skojarzone z insuliną powinno być wprowadzone pod ścisłą opieką medyczną.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt Diaprel MR należy stosować zgodnie z tymi samymi zasadami dawkowania, jakie są zalecane u pacjentów poniżej 65 lat. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek powinny być zastosowane takie same zasady dawkowania jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci ci powinni pozostawać pod obserwacją. Dane te zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Czynniki ryzyka wystąpienia hipoglikemii: pacjenci niedożywieni lub źle odżywieni; ciężkie lub niedostatecznie wyrównane zaburzenia endokrynologiczne (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy); zaprzestanie długotrwałego leczenia i (lub) leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów; ciężkie choroby tętnic (ciężka choroba wieńcowa, ciężka niewydolność tętnicy szyjnej, choroba naczyń obwodowych). zaleca się stosowanie minimalnej dobowej dawki początkowej 30 mg.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Diaprel MR nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na gliklazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1, inne pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy; cukrzycy typu 1; stanu przedśpiączkowego i śpiączki cukrzycowej, ketozy i kwasicy cukrzycowej; ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby: w tych przypadkach zaleca się zastosowanie insuliny; leczenia mikonazolem (patrz punkt 4.5); laktacji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia To leczenie powinno być stosowane jedynie u pacjentów regularnie odżywiających się (dotyczy śniadania). Jest ważne, aby regularnie spożywać węglowodany ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii, jeśli posiłek jest przyjęty późno, jeśli spożyta jest nieodpowiednia ilość pokarmu lub posiłek zawiera mało węglowodanów. Hipoglikemia częściej pojawia się podczas stosowania diet niskokalorycznych, w następstwie długotrwałego lub forsownego wysiłku fizycznego, picia alkoholu lub w przypadku, gdy zastosowano leczenie skojarzone lekami przeciwcukrzycowymi. Hipoglikemia może wystąpić w następstwie stosowania pochodnych sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki ciężkiej i przedłużonej hipoglikemii mogą wymagać leczenia szpitalnego i podawania glukozy przez kilka dni.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, należy ostrożnie dobierać pacjentów oraz ustalać dawkę, a pacjentów należy odpowiednio poinformować. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia hipoglikemii: brak współpracy ze strony pacjenta (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku); niedożywienie, nieregularne pory spożywania posiłków, opuszczanie posiłków, okresy poszczenia lub zmiany w diecie; brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a podażą węglowodanów; niewydolność nerek; ciężka niewydolność wątroby; przedawkowanie produktu Diaprel MR; niektóre zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia czynności tarczycy, niedoczynność przysadki oraz niewydolność nadnerczy; równoczesne podawanie pewnych leków (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek i wątroby: farmakokinetyka i (lub) farmakodynamika gliklazydu może być zmieniona u pacjentów z niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek. U tych pacjentów hipoglikemia może się przedłużać, co może wymagać odpowiedniego postępowania.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Informowanie pacjenta Ryzyko hipoglikemii, jej objawy (patrz punkt 4.8), leczenie i czynniki predysponujące do jej wystąpienia, należy wyjaśnić pacjentowi oraz członkom jego rodziny. Pacjent powinien być poinformowany o istotnej roli, jaką spełniają zalecenia dietetyczne, regularne uprawianie ćwiczeń oraz regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi. Słaba kontrola glikemii: kontrolę glikemii u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe może zaburzać: stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)(patrz punkt 4.5), gorączka, uraz, infekcja lub zabieg chirurgiczny. W niektórych przypadkach może być konieczne podanie insuliny. Skuteczność działania hipoglikemizującego jakiegokolwiek doustnego leku przeciwcukrzycowego, w tym gliklazydu, z czasem ulega osłabieniu u wielu pacjentów: może to wynikać ze stopniowego nasilenia się cukrzycy lub ze zmniejszenia reakcji na leczenie.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zjawisko to, znane jest jako wtórne niepowodzenie terapeutyczne, w odróżnieniu od pierwotnego, kiedy to substancja czynna jest nieskuteczna w leczeniu pierwszego rzutu. Przed stwierdzeniem wystąpienia u pacjenta wtórnego niepowodzenia terapeutycznego należy rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki oraz opracowanie diety. Zaburzenia stężenia glukozy we krwi U pacjentów z cukrzycą leczonych jednocześnie fluorochinolonami, zwłaszcza w podeszłym wieku, zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiperglikemię. U wszystkich pacjentów stosujących w tym samym czasie Diaprel MR i fluorochinolony zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Badania laboratoryjne: oznaczanie stężeń glikozylowanej hemoglobiny (lub pomiar glukozy w osoczu na czczo) zaleca się do oceny kontroli glikemii. Użyteczna jest również samokontrola stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może prowadzić do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ gliklazyd należy do pochodnych sulfonylomocznika, u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej należy zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie leczenia lekami, nie będącymi pochodnymi sulfonylomocznika. Pacjenci z porfiri? U pacjentów z porfirią opisano przypadki zaostrzenia porfirii po zastosowaniu niektórych innych leków pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Następujące produkty zazwyczaj zwiększają ryzyko hipoglikemii: Równoczesne stosowanie przeciwwskazane Mikonazol (stosowany ogólnie, żel do stosowania w jamie ustnej): nasila działanie hipoglikemizujące z możliwością wywołania objawów hipoglikemii, lub nawet śpiączki. Równoczesne stosowanie niezalecane Fenylbutazon (stosowany ogólnie): nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (rozerwanie połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania). Jest zalecane zastosowanie innego leku przeciwzapalnego, o ryzyku należy poinformować pacjenta i podkreślić istotną rolę samokontroli. W razie konieczności należy dostosować dawkę w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem przeciwzapalnym. Alkohol: nasila działanie hipoglikemizujące (przez blokowanie reakcji kompensacyjnych), co może prowadzić do wystąpienia śpiączki hipoglikemicznej.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Interakcje

Należy unikać spożywania alkoholu lub leków zawierających alkohol. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Nasilenie działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i w niektórych przypadkach hipoglikemia może wystąpić podczas jednoczesnego przyjmowania następujących preparatów: inne leki przeciwcukrzycowe (insulina, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV, agoniści receptora GLP-1), leki blokujące receptory adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl), leki blokujące receptory H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Następujące produkty mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi: Równoczesne stosowanie niezalecane Danazol: wpływ diabetogenny danazolu. Jeżeli zastosowania tej substancji czynnej nie można uniknąć, pacjenta należy ostrzec i podkreślić znaczenie kontroli stężenia glukozy we krwi i w moczu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Interakcje

W razie konieczności należy dostosować dawkę gliklazydu w trakcie i po zakończeniu leczenia danazolem. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Chlorpromazyna (lek neuroleptyczny): duże dawki (> 100 mg/dobę) zwiększają stężenie glukozy we krwi (zmniejszenie wydzielania insuliny). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas i po zakończeniu leczenia lekiem neuroleptycznym. Glikokortykosteroidy (podane ogólnie i miejscowo: preparaty dostawowe, na skórę i doodbytnicze) oraz tetrakozaktyd: zwiększenie stężenia glukozy we krwi z możliwą kwasicą ketonową (zmniejszona tolerancja na węglowodany spowodowana przez glikokortykosteroidy). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Interakcje

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas i po zakończeniu leczenia glikokortykosteroidami. Rytodryna, salbutamol, terbutalina (dożylnie): Zwiększenie stężenia glukozy następuje w związku z pobudzeniem receptorów beta-2. Należy podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. W razie konieczności należy zastosować insulinoterapię. Preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejsza ekspozycję na gliklazyd. Należy podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi. Następujące produkty mogą powodować zaburzenia stężenia glukozy we krwi: Równoczesne stosowanie wymagające ostrożności podczas stosowania Fluorochinolony: w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Diaprel MR i fluorochinolonów należy ostrzec pacjenta o ryzyku zaburzenia stężeń glukozy we krwi i należy podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie po rozważeniu ryzyka Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna). Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe podczas jednoczesnego leczenia. Może być konieczna zmiana leku przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania gliklazydu u kobiet w ciąży, aczkolwiek istnieją nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wykazywał działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania gliklazydu podczas ciąży. Normoglikemię należy uzyskać przed poczęciem, w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących jest niewłaściwe. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę, lub niezwłocznie po jej stwierdzeniu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zważywszy na niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii u noworodka stosowanie leku jest zatem przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub dzieci. Płodność Nie odnotowano wpływu na płodność albo zdolność do rozrodu u samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Diaprel MR nie ma lub ma znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz konieczności zachowania ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu donoszono o następujących działaniach niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym gliklazydu jest hipoglikemia. Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika leczenie produktem Diaprel MR może powodować hipoglikemię, jeśli posiłki są nieregularne, a zwłaszcza, gdy są pomijane. Możliwe objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, zaburzenia snu, pobudzenie, agresja, osłabiona koncentracja, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresja, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, afazja, drżenie, niedowład, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, majaczenie, drgawki, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Działania niepożądane

Dodatkowo mogą być obserwowane objawy pobudzenia adrenergicznego, takie jak: pocenie się, wilgotność skóry, niepokój, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa oraz zaburzenia rytmu serca. Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier). Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika pokazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet, jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli jest okresowo kontrolowana poprzez spożycie cukru, niezwłocznie należy rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Donoszono o zaburzeniach żołądkowo–jelitowych, takich jak: ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia: można ich uniknąć lub można je zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (takie jak zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i autoimmunologiczne choroby pęcherzowe) i wyjątkowo wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS, ang. Drug Rush with Eosinophilia and Systemic Symptoms). zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko; mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej), zapalenie wątroby (odosobnione przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. Objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Działania niepożądane

zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężeń glukozy we krwi. działania niepożądane danej grupy leków: Tak jak po innych pochodnych sulfonylomocznika obserwowano następujące zdarzenia niepożądane: przypadki erytrocytopenii, agranulocytozy, niedokrwistości hemolitycznej, pancytopenii, alergicznego zapalenia naczyń, hiponatremii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np. z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub w odosobnionych przypadkach prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych muszą być korygowane poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz nie upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub innymi zaburzeniami neurologicznymi muszą być leczone w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi w szybkim wlewie dożylnym 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20-30%). Następnie należy podać we wlewie ciągłym 10% roztwór glukozy wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l. Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Przedawkowanie

Dializa nie jest skuteczna u pacjentów ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: sulfonamidy, pochodne mocznika. kod ATC: A10BB09 Mechanizm działania Gliklazyd jest substancją czynną, doustną, hipoglikemizującą pochodną sulfonylomocznika, o działaniu przeciwcukrzycowym, różni się od innych pochodnych heterocyklicznym pierścieniem z wbudowanym atomem azotu. Gliklazyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi pobudzając wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa. Zwiększone poposiłkowe wydzielanie insuliny i białka C w trzustce utrzymuje się nawet po dwóch latach leczenia. Poza działaniem na metabolizm, gliklazyd wpływa również na naczynia krwionośne. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na uwalnianie insuliny W cukrzycy typu 2, gliklazyd przywraca wczesny wzrost wydzielania insuliny w obecności glukozy oraz nasila drugą fazę wydzielania insuliny. Znamienny wzrost wydzielania insuliny jest obserwowany jako odpowiedź na stymulację indukowaną pokarmem lub glukozą.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na naczynia krwionośne Gliklazyd zmniejsza proces formowania się mikrozakrzepów w dwóch mechanizmach, które mogą leżeć u podstaw powikłań cukrzycy przez: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek przez zmniejszenie aktywności markerów płytek krwi (β-tromboglobulina, tromboksan B2). wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyń przez zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym stężenie leku w osoczu zwiększa się stopniowo przez 6 godzin, a następnie pozostaje na niezmienionym poziomie pomiędzy szóstą a dwunastą godziną. Różnice międzyosobnicze są nieznaczne. Wchłanianie gliklazydu jest całkowite. Posiłek nie wpływa na szybkość ani na stopień wchłaniania. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 95%. Objętość dystrybucji wynosi około 30 l. Jednorazowa dawka dobowa produktu Diaprel MR umożliwia utrzymanie stężenia gliklazydu w osoczu przez ponad 24 godziny. Metabolizm Gliklazyd jest metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany z moczem, przy czym wykrywa się w moczu zaledwie 1% w postaci niezmienionej. Nie wykryto żadnego czynnego metabolitu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji gliklazydu wynosi od 12 do 20 godzin. Liniowość lub nieliniowość Związek pomiędzy podaną dawką do 120 mg, a powierzchnią pod krzywą stężeń w funkcji czasu jest liniowy.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych klinicznie znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności i genotoksyczności z zastosowaniem powtórzonej dawki wykazały brak istotnego zagrożenia dla ludzi. Długoterminowe badania dotyczące wpływu rakotwórczego nie zostały przeprowadzone. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano zmian o podłożu teratogennym, natomiast mała masa ciała płodów była obserwowana u zwierząt otrzymujących 25 razy większą dawkę niż maksymalna dawka terapeutyczna zalecana do stosowania u ludzi. W badaniach na zwierzętach, po podaniu gliklazydu, nie obserwowano wpływu na płodność lub zdolność do rozrodu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan dwuwodny Maltodekstryna Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium /PCV w tekturowym pudełku. 60 szt. (2 blistry po 30 szt.) 90 szt. (3 blistry po 30 szt.) 90 szt. (5 blistrów po 18 szt.) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DIAPREL MR, 60 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 60 mg gliklazydu (Gliclazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Biała, podłużna tabletka o długości 15 mm i szerokości 7 mm, z rowkiem dzielącym i z wytłoczonym oznakowaniem „DIA 60” po obu stronach. Tabletka może być podzielona na połowy.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca insulinoniezależna (typ 2) u osób dorosłych, kiedy przestrzeganie diety, ćwiczenia fizyczne oraz zmniejszenie masy ciała nie wystarczają do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka dobowa produktu Diaprel MR wynosi od pół tabletki do 2 tabletek na dobę, tj. od 30 do 120 mg przyjmowanych doustnie, jednorazowo, w porze śniadania. Zaleca się, by połknąć dawkę, bez rozgniatania lub żucia. W przypadku pominięcia dawki, nie wolno zwiększać dawki przyjmowanej następnego dnia. Podobnie jak w przypadku innych leków o działaniu hipoglikemizującym, dawka powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta (stężenie glukozy we krwi, HbA1c). Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg na dobę (połowa tabletki produktu Diaprel MR). Jeśli stężenie glukozy we krwi jest skutecznie kontrolowane, dawka ta może być stosowana jako leczenie podtrzymujące. Jeśli stężenie glukozy we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można stopniowo zwiększyć do 60, 90 lub 120 mg na dobę.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dawkowanie

Nie powinno się zwiększać dawki częściej, niż co najmniej po upływie 1 miesiąca, z wyjątkiem pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie uległo zmniejszeniu po dwóch tygodniach leczenia. W takich przypadkach, dawkę można zwiększyć pod koniec drugiego tygodnia leczenia. Maksymalna, zalecana dawka dobowa to 120 mg. Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg produktu Diaprel MR jest równoważna dwóm tabletkom o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg produktu Diaprel MR. Zdolność do przełamania tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg produktu Diaprel MR pozwala na łatwe dawkowanie preparatu. Zamiana tabletek produktu zawierającego 80 mg gliklazydu na produkt Diaprel MR, 60 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Jedna tabletka produktu zawierającego 80 mg gliklazydu jest porównywalna z 30 mg produktu w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu (tj. połowa tabletki produktu Diaprel MR zawierającego 60 mg).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dawkowanie

Zmiana może być przeprowadzona pod warunkiem monitorowania parametrów krwi. Zamiana innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego na produkt Diaprel MR Diaprel MR może być stosowany w celu zastąpienia innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego. Podczas zamiany na produkt Diaprel MR należy wziąć pod uwagę dawkę oraz okres półtrwania uprzednio stosowanego leku przeciwcukrzycowego. Zastosowanie okresu przejściowego nie jest konieczne. Należy zastosować dawkę początkową 30 mg i tak ją modyfikować, aby była dostosowana do reakcji stężenia glukozy we krwi danego pacjenta, tak jak to przedstawiono powyżej. W razie zmiany z innych hipoglikemizujących pochodnych sulfonylomocznika o przedłużonym okresie półtrwania może być konieczna kilkudniowa przerwa w leczeniu, aby zapobiec wystąpieniu efektu addycyjnego dwóch preparatów, który może powodować hipoglikemię. Schemat dawkowania w takich sytuacjach powinien być taki sam jak na początku stosowania produktu Diaprel MR, tzn.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dawkowanie

leczenie należy rozpocząć od dawki 30 mg na dobę, a następnie ją zwiększać w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Diaprel MR może być stosowany z biguanidami, inhibitorami alfa-glukozydazy lub insuliną. U pacjentów ze stężeniem glukozy we krwi niedostatecznie kontrolowanym z użyciem produktu Diaprel MR leczenie skojarzone z insuliną powinno być wprowadzone pod ścisłą opieką medyczną. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt Diaprel MR należy stosować zgodnie z tymi samymi zasadami dawkowania, jakie są zalecane u pacjentów poniżej 65 lat. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek powinny być zastosowane takie same zasady dawkowania jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci ci powinni pozostawać pod obserwacją. Dane te zostały potwierdzone w badaniach klinicznych.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dawkowanie

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii: pacjenci niedożywieni lub źle odżywieni; z ciężkimi lub niedostatecznie wyrównanymi zaburzeniami endokrynologicznymi (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy); po zaprzestaniu długotrwałego leczenia i (lub) leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów; z ciężkimi chorobami tętnic (ciężka choroba wieńcowa, ciężka niewydolność tętnicy szyjnej, choroba naczyń obwodowych). Zaleca się stosowanie minimalnej dobowej dawki początkowej 30 mg. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Diaprel MR u dzieci i młodzieży. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na gliklazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy; cukrzycy typu 1; stanu przedśpiączkowego i śpiączki cukrzycowej, ketozy i kwasicy cukrzycowej; ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby: w tych przypadkach zaleca się zastosowanie insuliny; leczenia mikonazolem (patrz punkt 4.5); laktacji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia To leczenie powinno być stosowane jedynie u pacjentów regularnie odżywiających się (dotyczy śniadania). Jest ważne, aby regularnie spożywać węglowodany ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii, jeśli posiłek jest przyjęty późno, jeśli spożyta jest nieodpowiednia ilość pokarmu lub posiłek zawiera mało węglowodanów. Hipoglikemia częściej pojawia się podczas stosowania diet niskokalorycznych, w następstwie długotrwałego lub forsownego wysiłku fizycznego, picia alkoholu lub w przypadku, gdy zastosowano leczenie skojarzone lekami przeciwcukrzycowymi. Hipoglikemia może wystąpić w następstwie stosowania pochodnych sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki ciężkiej i przedłużonej hipoglikemii mogą wymagać leczenia szpitalnego i podawania glukozy przez kilka dni.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, należy ostrożnie dobierać pacjentów oraz ustalać dawkę, a pacjentów należy odpowiednio poinformować. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia hipoglikemii: brak współpracy ze strony pacjenta (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku); niedożywienie, nieregularne pory spożywania posiłków, opuszczanie posiłków, okresy poszczenia lub zmiany w diecie; brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a podażą węglowodanów; niewydolność nerek; ciężka niewydolność wątroby; przedawkowanie produktu Diaprel MR; niektóre zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia czynności tarczycy, niedoczynność przysadki oraz niewydolność nadnerczy; równoczesne podawanie pewnych leków (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek i wątroby: farmakokinetyka i (lub) farmakodynamika gliklazydu może być zmieniona u pacjentów z niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek. U tych pacjentów hipoglikemia może się przedłużać, co może wymagać odpowiedniego postępowania.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Informowanie pacjenta Ryzyko hipoglikemii, jej objawy (patrz punkt 4.8), leczenie i czynniki predysponujące do jej wystąpienia, należy wyjaśnić pacjentowi oraz członkom jego rodziny. Pacjent powinien być poinformowany o istotnej roli, jaką spełniają zalecenia dietetyczne, regularne uprawianie ćwiczeń oraz regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi. Słaba kontrola glikemii Na kontrolę glikemii u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe mogą mieć wpływ następujące sytuacje: stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)(patrz punkt 4.5), gorączka, uraz, infekcja lub zabieg chirurgiczny. W niektórych przypadkach może być konieczne podanie insuliny. Skuteczność działania hipoglikemizującego jakiegokolwiek doustnego leku przeciwcukrzycowego, w tym gliklazydu, z czasem ulega osłabieniu u wielu pacjentów: może to wynikać ze stopniowego nasilenia się cukrzycy lub ze zmniejszenia reakcji na leczenie.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zjawisko to, znane jest jako wtórne niepowodzenie terapeutyczne, w odróżnieniu od pierwotnego, kiedy to substancja czynna jest nieskuteczna w leczeniu pierwszego rzutu. Przed stwierdzeniem wystąpienia u pacjenta wtórnego niepowodzenia terapeutycznego należy rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki oraz opracowanie diety. Zaburzenia stężenia glukozy we krwi U pacjentów z cukrzycą stosujących jednocześnie leczenie fluorochinolonami, zwłaszcza w podeszłym wieku, zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiperglikemię. U wszystkich pacjentów stosujących w tym samym czasie Diaprel MR i fluorochinolony zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Badania laboratoryjne Oznaczanie stężeń glikozylowanej hemoglobiny (lub pomiar glukozy w osoczu na czczo) zaleca się do oceny kontroli glikemii. Użyteczna jest również samokontrola stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może prowadzić do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ gliklazyd należy do pochodnych sulfonylomocznika, u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej należy zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie leczenia lekami, nie będącymi pochodnymi sulfonylomocznika. Pacjenci z porfiri? U pacjentów z porfirią opisano przypadki zaostrzenia porfirii po zastosowaniu niektórych innych leków pochodnych sulfonylomocznika. Substancje pomocnicze Produkt Diaprel MR nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Następujące produkty zazwyczaj zwiększają ryzyko hipoglikemii. Równoczesne stosowanie przeciwwskazane Mikonazol (stosowany ogólnie, żel do stosowania w jamie ustnej): nasila działanie hipoglikemizujące z możliwością wywołania objawów hipoglikemii, lub nawet śpiączki. Równoczesne stosowanie niezalecane Fenylbutazon (stosowany ogólne): nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (rozerwanie połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania). Jest zalecane zastosowanie innego leku przeciwzapalnego, o ryzyku należy poinformować pacjenta i podkreślić istotną rolę samokontroli. W razie konieczności należy dostosować dawkę w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem przeciwzapalnym. Alkohol: nasila działanie hipoglikemizujące (przez blokowanie reakcji kompensacyjnych), co może prowadzić do wystąpienia śpiączki hipoglikemicznej.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Interakcje

Należy unikać spożywania alkoholu lub leków zawierających alkohol. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Nasilenie działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i w niektórych przypadkach hipoglikemia może wystąpić podczas jednoczesnego przyjmowania następujących preparatów: inne leki przeciwcukrzycowe (insulina, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV, agoniści receptora GLP-1), leki blokujące receptory adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl), leki blokujące receptory H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Następujące produkty mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi. Równoczesne stosowanie niezalecane Danazol: wpływ diabetogenny danazolu. Jeżeli zastosowania tej substancji czynnej nie można uniknąć, pacjenta należy ostrzec i podkreślić znaczenie kontroli stężenia glukozy we krwi i w moczu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Interakcje

W razie konieczności należy dostosować dawkę gliklazydu w trakcie i po zakończeniu leczenia danazolem. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Chloropromazyna (lek neuroleptyczny): duże dawki (> 100 mg/dobę) zwiększają stężenie glukozy we krwi (zmniejszenie wydzielania insuliny). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas i po zakończeniu leczenia lekiem neuroleptycznym. Glikokortykosteroidy (podane ogólnie i miejscowo: preparaty dostawowe, na skórę i doodbytnicze) oraz tetrakozaktyd: zwiększenie stężenia glukozy we krwi z możliwą kwasicą ketonową (zmniejszona tolerancja na węglowodany spowodowana przez glikokortykosteroidy). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Interakcje

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas i po zakończeniu leczenia glikokortykosteroidami. Rytodryna, salbutamol, terbutalina (dożylnie): Zwiększenie stężenia glukozy następuje w związku z pobudzeniem receptorów beta-2. Należy podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. W razie konieczności należy zastosować insulinoterapię. Preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejsza ekspozycję na gliklazyd. Należy podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi. Następujące produkty mogą powodować zaburzenia stężenia glukozy we krwi. Równoczesne stosowanie wymagające ostrożności podczas stosowania Fluorochinolony: w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Diaprel MR i fluorochinolonów należy ostrzec pacjenta o ryzyku zaburzenia stężeń glukozy we krwi, należy podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie po rozważeniu ryzyka Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna): Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe podczas jednoczesnego leczenia. Może być konieczna zmiana leku przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania gliklazydu u kobiet w ciąży, aczkolwiek istnieją nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wykazywał działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania gliklazydu podczas ciąży. Normoglikemię należy uzyskać przed poczęciem, w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących jest niewłaściwe. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę, lub niezwłocznie po jej stwierdzeniu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zważywszy na niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii u noworodka stosowanie leku jest z tego względu przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia. Płodność Nie obserwowano wpływu na płodność lub zdolność do rozrodu u samców czy samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Diaprel MR nie wpływa lub ma znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz konieczności zachowania ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu donoszono o następujących działaniach niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym gliklazydu jest hipoglikemia. Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika leczenie produktem Diaprel MR może powodować hipoglikemię, jeśli posiłki są nieregularne, a zwłaszcza, gdy są pomijane. Możliwe objawy hipoglikemii to: ból głowy silny głód nudności wymioty zmęczenie zaburzenia snu pobudzenie agresja osłabiona koncentracja zaburzenia świadomości spowolnienie reakcji depresja uczucie splątania zaburzenia widzenia i mowy afazja drżenie niedowłady zaburzenia czucia zawroty głowy uczucie bezsilności utrata samokontroli majaczenie drgawki płytki oddech bradykardia senność utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu Dodatkowo mogą być obserwowane objawy pobudzenia adrenergicznego, takie jak: pocenie się wilgotność skóry niepokój tachykardia nadciśnienie kołatanie serca dławica piersiowa zaburzenia rytmu serca Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Działania niepożądane

Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika pokazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet, jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli jest okresowo kontrolowana poprzez spożycie cukru, niezwłocznie należy rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Inne działania niepożądane: Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia, można uniknąć lub można je zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania. Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i autoimmunologiczne choroby pęcherzowe) i wyjątkowo wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS, ang.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Działania niepożądane

Drug Rush with Eosinophilia and Systemic Symptoms). zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko; mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej), zapalenie wątroby (odosobnione przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku. zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężeń glukozy we krwi. Działania niepożądane danej grupy leków: Tak jak po innych pochodnych sulfonylomocznika obserwowano następujące zdarzenia niepożądane: przypadki erytrocytopenii, agranulocytozy, niedokrwistości hemolitycznej, pancytopenii, alergicznego zapalenia naczyń, hiponatremii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Działania niepożądane

z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub w odosobnionych przypadkach prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych muszą być korygowane poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz nie upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub innymi zaburzeniami neurologicznymi muszą być leczone w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi w szybkim wlewie dożylnym 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20-30%). Następnie należy podać we wlewie ciągłym 10% roztwór glukozy wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l. Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Przedawkowanie

Dializa nie jest skuteczna u pacjentów ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: sulfonamidy, pochodne mocznika. kod ATC: A10BB09 Mechanizm działania Gliklazyd jest substancją czynną, doustną, hipoglikemizującą pochodną sulfonylomocznika, o działaniu przeciwcukrzycowym, różni się od innych pochodnych heterocyklicznym pierścieniem z wbudowanym atomem azotu. Gliklazyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi pobudzając wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa. Zwiększone poposiłkowe wydzielanie insuliny i białka C w trzustce utrzymuje się nawet po dwóch latach leczenia. Poza działaniem na metabolizm, gliklazyd wpływa również na naczynia. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na uwalnianie insuliny W cukrzycy typu 2, gliklazyd przywraca wczesny wzrost wydzielania insuliny w obecności glukozy oraz nasila drugą fazę wydzielania insuliny. Znamienny wzrost wydzielania insuliny jest obserwowany jako odpowiedź na stymulację indukowaną pokarmem lub glukozą.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na naczynia Gliklazyd zmniejsza proces formowania się mikrozakrzepów w dwóch mechanizmach, które mogą leżeć u podstaw powikłań cukrzycy przez: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek przez zmniejszenie aktywności markerów płytek (β-tromboglobulina, tromboksan B2). wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyń przez zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym stężenie leku w osoczu zwiększa się stopniowo przez 6 godzin, a następnie pozostaje na niezmienionym poziomie pomiędzy szóstą a dwunastą godziną. Różnice międzyosobnicze są nieznaczne. Wchłanianie gliklazydu jest całkowite. Posiłek nie wpływa na szybkość ani na stopień wchłaniania. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 95%. Objętość dystrybucji wynosi około 30 l. Jednorazowa dawka dobowa produktu Diaprel MR umożliwia utrzymanie stężenia gliklazydu w osoczu przez ponad 24 godziny. Metabolizm Gliklazyd jest metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany z moczem, przy czym wykrywa się w moczu zaledwie 1% w postaci niezmienionej. Nie wykryto żadnego czynnego metabolitu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji gliklazydu wynosi od 12 do 20 godzin. Liniowość lub nieliniowość Związek pomiędzy podaną dawką do 120 mg, a powierzchnią pod krzywą stężeń w funkcji czasu jest liniowy.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie zaobserwowano żadnych klinicznie znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności i genotoksyczności z zastosowaniem powtórzonej dawki wykazały brak istotnego zagrożenia dla ludzi. Długoterminowe badania dotyczące wpływu rakotwórczego nie zostały przeprowadzone. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano zmian o podłożu teratogennym, natomiast mała masa ciała płodów była obserwowana u zwierząt otrzymujących 25 razy większą dawkę niż maksymalna dawka terapeutyczna zalecana do stosowania u ludzi. W badaniach na zwierzętach, po podaniu gliklazydu, nie obserwowano wpływu na płodność lub zdolność do rozrodu.

CHPL leku Diaprel MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Maltodekstryna Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister PVC/Aluminium, pakowany w tekturowe pudełko. 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 100 (opakowanie podzielone na pojedyncze dawki), 112, 120, 180 lub 500 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gliclazide Krka, 30 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 30 mg gliklazydu (Gliclazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 73,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu są białe, owalne i dwustronnie wypukłe.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieinsulinozależna cukrzyca (typu 2) u dorosłych, w przypadkach, gdy właściwego stężenia glukozy we krwi nie można uzyskać za pomocą diety, aktywności fizycznej i zmniejszenia masy ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka dobowa może wahać się od 1 do 4 tabletek na dobę, to jest od 30 do 120 mg gliklazydu przyjmowanego jednorazowo, codziennie w porze śniadania. W przypadku pominięcia dawki, nie należy zwiększać dawki przyjmowanej kolejnego dnia. Jak w przypadku każdego leku hipoglikemizującego, dawka powinna być dostosowana do indywidualnej odpowiedzi metabolicznej pacjenta (stężenie glukozy we krwi, HbA1C). Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa to 30 mg na dobę. Jeśli stężenie glukozy we krwi jest skutecznie kontrolowane, dawka ta może być stosowana w leczeniu podtrzymującym. Jeśli stężenie glukozy we krwi nie jest wystarczająco kontrolowane, dawkę można stopniowo zwiększyć do 60, 90 lub 120 mg na dobę. Odstęp pomiędzy każdym zwiększeniem dawki powinien wynosić przynajmniej 1 miesiąc. Nie dotyczy to tylko pacjentów, u których stężenie glukozy nie uległo zmniejszeniu po dwóch tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dawkowanie

W takich przypadkach dawka może być zwiększona pod koniec drugiego tygodnia leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 120 mg. Zamiana gliklazydu w tabletkach 80 mg (postać o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt leczniczy Gliclazide Krka, 30 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 1 tabletka gliklazydu 80 mg jest porównywalna do 1 tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu produktu leczniczego Gliclazide Krka, 30 mg. Zamianę można przeprowadzić wyłącznie z jednoczesnym dokładnym monitorowaniem stężenia glukozy we krwi. Zamiana innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na produkt leczniczy Gliclazide Krka, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Produkt leczniczy Gliclazide Krka może być stosowany zamiast innego doustnego leku przeciwcukrzycowego. Podczas przejścia na produkt leczniczy Gliclazide Krka należy wziąć pod uwagę dawkowanie i okres półtrwania poprzedniego leku przeciwcukrzycowego. Okres przejściowy nie jest zazwyczaj konieczny.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dawkowanie

Należy zastosować dawkę początkową 30 mg, która powinna być dostosowana w zależności od stężenia glukozy we krwi pacjenta, jak opisano powyżej. Podczas zamiany pochodnej sulfonylomocznika o działaniu hipoglikemizującym i przedłużonym okresie półtrwania, może być konieczna kilkudniowa przerwa w leczeniu. Pozwoli to uniknąć addytywnego działania obu leków, które może spowodować hipoglikemię. Procedura dotycząca rozpoczęcia leczenia powinna być stosowana także podczas przejścia na leczenie za pomocą produktu leczniczego Gliclazide Krka, tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, np. zastosowanie dawki początkowej 30 mg/dobę i następnie stopniowe zwiększanie dawki, w zależności od odpowiedzi metabolicznej. Leczenie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Produkt leczniczy Gliclazide Krka, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może być podawany w skojarzeniu z biguanidami, inhibitorami alfa glukozydazy i insuliną.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dawkowanie

U pacjentów, u których terapia produktem leczniczym Gliclazide Krka, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu nie przynosi spodziewanej kontroli stężenia glukozy we krwi, można rozpocząć jednoczesne leczenie insuliną pod ścisłą kontrolą lekarską. Pacjenci w wieku podeszłym Produkt leczniczy Gliclazide Krka powinien być przepisywany z zachowaniem dawkowania zalecanego dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek można stosować dawkowanie takie, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, z zastosowaniem dokładnego monitorowania. Niniejsze dane zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii niedożywionych i źle odżywionych, z ciężkimi lub źle wyrównanymi zaburzeniami endokrynologicznymi (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy), po wycofaniu długotrwałej i (lub) w dużych dawkach terapii kortykosteroidami, z ciężkimi chorobami naczyń (ciężka choroba wieńcowa, ciężkie osłabienie tętnicy szyjnej, rozproszona choroba naczyń krwionośnych).

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dawkowanie

Zaleca się minimalną dawkę początkową 30 mg. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Gliclazide Krka u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Gliclazide Krka powinien być przyjmowany w postaci dawki jednorazowej w porze śniadania. Zaleca się połykanie tabletki(ek) bez ich rozkruszania lub żucia.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na gliklazyd, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy, Cukrzyca typu 1, Stan przedśpiączkowy i śpiączka cukrzycowa, kwasica ketonowa związana z cukrzycą, Ciężka niewydolność nerek lub wątroby (w takich przypadkach zalecane jest stosowanie insuliny), Leczenie mikonazolem (patrz punkt 4.5), Laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Produkt leczniczy Gliclazide Krka należy stosować tylko u pacjentów mających możliwośc regularnego przyjmowania posiłków (także śniadania). Ważne jest regularne przyjmowanie węglowodanów, ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii w przypadku opóźnienia lub pominięcia posiłku, albo przyjmowania niewystarczającej ilości pożywienia lub węglowodanów. Hipoglikemia jest bardziej prawdopodobna w przypadku stosowania diety niskokalorycznej i przedłużonej oraz wyczerpującej aktywności fizycznej, spożywania alkoholu lub leczenia w skojarzeniu z lekami hipoglikemizującymi. Hipoglikemia może wystąpić po podaniu pochodnych sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki mogą być ciężkie i przedłużające się. Konieczna może być hospitalizacja i podawanie glukozy przez kilka dni.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Specjalne środki ostrozności

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia epizodu hipoglikemii, konieczny jest dokładny dobór pacjentów, dawek i podanie pacjentowi dokładnych wskazówek. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia hipoglikemii: odmowa lub niemożność współpracy (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku) ze strony pacjenta, złe odżywanie, nieregularne pory posiłków, pomijanie posiłków, okresy poszczenia lub zmian diety, brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a ilością spożywanych węglowodanów, niewydolność nerek, ciężka niewydolność wątroby, przedawkowanie produktu leczniczego Gliclazide Krka, niektóre zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia tarczycy, niedoczynność przysadki i niewydolność kory nadnerczy, jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek i wątroby Farmakokinetyka i (lub) farmakodynamika gliklazydu może ulec zmianie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów epizod hipoglikemii może się przedłużać, więc należy rozpocząć odpowiednie postępowanie lecznicze. Informacja dla pacjenta Należy wyjaśnić pacjentowi i członkom jego rodziny ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8) i jej objawów, leczenie i stany sprzyjające rozwojowi hipoglikemii. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności przestrzegania zaleceń dietetycznych, stosowania regularnego wysiłku fizycznego i monitorowania stężenia glukozy we krwi. Niewystarczająca kontrola stężenia glukozy we krwi Kontrolę stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwcukrzycowe mogą zaburzać: preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5), gorączka, uraz, zakażenie, zabieg chirurgiczny. W niektórych przypadkach może być konieczne podanie insuliny. U wielu pacjentów skuteczność w zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi wszystkich leków przeciwcukrzycowych, w tym gliklazydu, ulega osłabieniu w miarę upływu czasu.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Specjalne środki ostrozności

Może to prowadzić do pogorszenia stanu chorobowego lub zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Zjawisko to zwane tolerancją, którą należy odróżnić od niewystarczającego działania substancji czynnej na początku leczenia. Przed zaklasyfikowaniem pacjenta jako przypadku, w którym wystąpiła tolerancja na produkt leczniczy należy rozważyć dostosowanie dawki i uzupełnienie dietetyczne. Dysglikemia U pacjentów z cukrzycą przyjmujących jednocześnie fluorochinolony, a zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku, zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiperglikemię. Wobec tego u wszystkich pacjentów przyjmujących jednocześnie gliklazyd i fluorochinolon zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Badania laboratoryjne W celu ocenienia stężenia glukozy we krwi, zaleca się wykonanie pomiaru hemoglobiny glikowanej (lub stężenia glukozy w osoczu krwi na czczo). Przydatne może być również badanie stężenia glukozy przez pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może prowadzić do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ gliklazyd należy do pochodnych sulfonylomocznika, u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej należy zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie leczenia lekami, nie będącymi pochodnymi sulfonylomocznika. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Gliclazide Krka zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty mogące zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w leczeniu skojarzonym z gliklazydem Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Mikonazol (podanie ogólne, żel do stosowania w jamie ustnej): nasila działanie hipoglikemizujące z ryzykiem zapoczątkowania objawów hipoglikemii lub nawet śpiączki. Jednoczesne stosowanie niezalecane Fenylbutazon (podanie ogólne): nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (wypiera ich wiązanie z białkami w osoczu i (lub) zmniejsza ich eliminację). Preferowane jest użycie innego leku przeciwzapalnego lub ostrzeżenie pacjenta i podkreślenie konieczności samobadania. Jeśli istnieje konieczność jego zastosowania, należy dostosować dawkę podczas i po zakończeniu leczenia tym lekiem przeciwzapalnym. Alkohol: nasila działanie hipoglikemizujące (hamując reakcje wyrównawcze), co może prowadzić do zapoczątkowania śpiączki.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Interakcje

Należy unikać spożywania alkoholu lub produktów leczniczych zawierających alkohol. Jednoczesne stosowanie z ostrożności? Nasilenie działania zmniejszającego stężenia glukozy we krwi i w konsekwencji, w niektórych przypadkach, hipoglikemia, mogą wystąpić po przyjęciu jednego z następujących produktów leczniczych: inny lek przeciwcukrzycowy (insulina, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV, agoniści receptora GLP-1), leki blokujące receptory β-adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (captopryl, enalapryl), antagoniści receptora H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Produkty mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi podczas stosowania w leczeniu skojarzonym z gliklazydem Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Danazol: diabetogenne działanie danazolu.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć zastosowania tej substancji czynnej, należy ostrzec pacjenta i podkreślić konieczność monitorowania stężenia glukozy we krwi i moczu. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie i po zakończeniu leczenia danazolem. Jednoczesne stosowanie z ostrożności? Chlorpromazyna (lek neuroleptyczny): duże dawki (>100 mg chlorpromazyny na dobę) zwiększają stężenie glukozy we krwi (zmniejszone uwalnianie insuliny). Należy ostrzec pacjenta i podkreślić konieczność monitorowania stężenia glukozy we krwi. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem neuroleptycznym. Glikokortykosteroidy (podanie ogólne i miejscowe: podanie do stawowe, na skórę i doodbytnicze) i tetrakozaktryd: zwiększenie stężenia glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia ketozy (zmniejszona tolerancja na węglowodany z powodu przyjmowania glikokortykosteroidów).

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Interakcje

Należy ostrzec pacjenta i podkreślić konieczność monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie i po zakończeniu leczenia glikokortykosteroidami. Rytodryna, salbutamol, terbutalina: podanie dożylne. Zwiększone stężenie glukozy we krwi, ze względu na działanie antagonistyczne na receptory beta-2. Należy podkreślić konieczność monitorowania stężenia glukozy we krwi. Jeśli istnieje konieczność, należy przejść na insulinę. Preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum): Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) zmniejsza ekspozycję na gliklazyd. Ważne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Leki, które mogą powodować dysglikemię Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności Fluorochinolony: w przypadku jednoczesnego stosowania gliklazydu i fluorochinolonu należy ostrzec pacjenta o możliwym ryzku dysglikemii, a także, co jest bardzo ważne, monitorować stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Interakcje

Leki, które należy wziąć pod uwagę podczas stosowania w leczeniu skojarzonym z gliklazydem Terapia lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną): Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gliklazydu w okresie ciąży u kobiet lub ich ilość jest ograniczona (mniej niż 300 pacjentek w ciąży), jednakże istnieją pewne dane dotyczące stosowania innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego gliklazydu (patrz punkt 5.3). Jako postepowanie zapobiegawcze zaleca się unikanie stosowania gliklazydu w czasie ciąży. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia wrodzonych nieprawidłowości należy uzyskać odpowiednie stężenie glukozy we krwi przed zajściem w ciążę. Doustne leki przeciwcukrzycowe nie są odpowiednie do stosowania w ciąży; lekiem z wyboru stosowanym w leczeniu cukrzycy w ciąży jest insulina. Zalecana jest zamiana doustnego leku hipoglikemizującego na insulinę przed zajściem w ciążę lub jak najszybciej po potwierdzeniu ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania gliklazydu lub jego metabolitów do mleka matki.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia hipoglikemii u noworodka, stosowanie tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Nie możne wykluczyć ryzyka u noworodków/niemowląt. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność i reprodukcję w samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gliclazide Krka nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak poinformować o objawach hipoglikemii. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie doświadczenia z gliklazydem i innymi pochodnymi sulfonylomocznika, należy wspomnieć o następujących działaniach niepożądanych. Częstość występowania: Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, leczenie produktem leczniczym Gliclazide Krka może często spowodować wystąpienie hipoglikemii, zwłaszcza w przypadku nieregularnego przyjmowania posiłków lub ich pomijania. Możliwe objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, mdłości, wymioty, znużenie, zaburzenia snu, wzburzenie, agresja, kłopoty z koncentracją, zaburzenia świadomości i spowolnione reakcje, depresja, dezorientacja, zaburzenia wzroku lub mowy, afazja, drżenie, niedowład, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, delirium, drgawki, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, które mogą skutkować śpiączką i śmiercią.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Działania niepożądane

Ponadto mogą wystąpić oznaki kompensacyjnej regulacji adrenergicznej: pocenie, wilgotna skóra, niepokój, tachykardia, nadciśnienie, palpitacje, dusznica bolesna i arytmia serca. Zazwyczaj objawy ustępują po przyjęciu węglowodanów (cukru). Jednakże sztuczne słodziki nie mają tego działania. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika pokazują, że mimo podjęcia początkowo skutecznych środków zaradczych, hipoglikemia może nawrócić. Jeśli epizod hipoglikemii jest ciężki lub przedłuża się, nawet jeśli jest czasowo kontrolowany poprzez spożycie cukru, konieczne jest natychmiastowe leczenie lub nawet hospitalizacja. Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zgłaszano zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, biegunka i zaparcia: jeśli się pojawią, można ich uniknąć lub zminimalizować, przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Działania niepożądane

Rzadko zgłaszane były następujące działania niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wysypki grudkowo-plamkowe, odczyny pęcherzowe (takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka) i wyjątkowo wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zmiany hematologiczne występują rzadko. Mogą one obejmować niedokrwistość, leukopenię, trombocytopenię, granulocytopenię. Zmiany te są zwykle odwracalne po zaprzestaniu stosowania gliklazydu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (AspAT, AIAT, fosfataza zasadowa), zapalenie wątroby (pojedyncze przypadki). Jeśli pojawi się żółtaczka z zastojem żółci, należy przerwać leczenie. Objawy te zwykle ustępują po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Działania niepożądane

Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia mogą wystąpić zwłaszcza na początku leczenia, w wyniku zmiany stężenia glukozy we krwi. Działania niepożądane związane z przynależnością gliklazydu do pochodnych sulfonylomocznika Tak jak po innych pochodnych sulfonylomocznika obserwowano następujące zdarzenia niepożądane: przypadki erytrocytopenii, agranulocytozy, niedokrwistości hemolitycznej, pancytopenii i alergicznego zapalenia naczyń, hiponatremii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np. z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub w odosobnionych przypadkach prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może spowodować hipoglikemię. Umiarkowane objawy hipoglikemii, bez utraty świadomości lub objawów neurologicznych należy złagodzić, przyjmując węglowodany, dostosowując dawkę i (lub) zmieniając dietę. Ścisłe monitorowanie pacjenta powinno być prowadzone do momentu, kiedy lekarz będzie pewien, że niebezpieczeństwo minęło. Ciężkie reakcje hipoglikemiczne ze śpiączką, drgawkami i innymi zaburzeniami neurologicznymi, należy traktować jako nagły przypadek, wymagający natychmiastowej hospitalizacji. Sposób postępowania W przypadku zdiagnozowania lub podejrzenia śpiączki glikemicznej, pacjentowi należy podać dożylnie 50 ml stężonego roztworu glukozy (20% do 30%). Następnie należy kontynuować podawanie wlewów z bardziej rozcieńczonego roztworu glukozy (10%) z częstotliwością, która pozwoli utrzymać stężenie glukozy we krwi powyżej 1 g/l.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Przedawkowanie

Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską i w zależności od ich późniejszego stanu, lekarze zadecydują, czy konieczne jest ich dalsze monitorowanie. Dializy nie są korzystne w związku z silnym wiązaniem gliklazydu z białkami.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne sulfonylomocznika. Kod ATC: A10BB09 Mechanizm działania Gliklazyd jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, pochodną sulfonylomocznika, różniącą się od związków pokrewnych pierścieniem heterocyklicznym zawierającym azot z wiązaniem endocyklicznym. Gliklazyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi, stymulując wydzielanie insuliny przez komórki β wysepek Langerhansa. Zwiększone wydzielanie poposiłkowe insuliny i białka C utrzymuje się po dwóch latach leczenia. Poza tymi właściwościami dotyczącymi wpływu na metabolizm, gliklazyd wpływa na naczynia. Efekt farmakodynamiczny Wpływ na uwalnianie glukozy: W cukrzycy typu 2 gliklazyd przywraca pierwszy szczyt wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę i zwiększa wydzielanie insuliny w fazie drugiej. Znaczący wzrost odpowiedzi na insulinę odnotowano w odpowiedzi na stymulację posiłkiem lub glukozą.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na naczynia: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi z jednoczesnym zmniejszeniem ilości markerów aktywacji płytek krwi (beta tromboglobulina, tromboksan B2); wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyń i zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stężenie gliklazydu w osoczu zwiększa się stopniowo przez pierwsze 6 godzin po podaniu, osiągając stężenie, które utrzymywane jest przez sześć do dwunastu godzin po podaniu leku. Zmienność u poszczególnych osobników jest niska. Gliklazyd jest wchłaniany całkowicie. Spożycie pokarmów nie wpływa na częstość i stopień wchłaniania. Dystrybucja Z białkami osocza gliklazyd wiąże się w około 95%. Objętość dystrybucji wynosi około 30 l. Jednorazowa dawka dobowa produktu leczniczego Gliklada umożliwia utrzymanie stężenia gliklazydu w osoczu przez ponad 24 godziny. Metabolizm Gliklazyd jest metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany z moczem: w mniej niż 1% jest wydalany w postaci niezmienionej. W osoczu nie wykryto obecności aktywnych metabolitów. Eliminacja Okres półtrwania gliklazydu w fazie eliminacji wynosi od 12 do 20 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość/nieliniowość Związek pomiędzy podaną dawką do 120 mg, a powierzchnią pod krzywą stężeń w funkcji czasu jest liniowy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie stwierdzono znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, oparte na badaniach konwencjonalnych z użyciem dawki wielokrotnej toksycznej i genotoksycznej, nie przedstawiają żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi. Nie przeprowadzono długoterminowych badań w zakresie karcynogenności. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działania teratogennego, jednakże odnotowano mniejsze masy ciała płodu u zwierząt otrzymujących dawki 25 razy większe niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wpływał na płodność i reprodukcję.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza Wapnia węglan Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium (10, 14 lub 15 tabletek w blistrze). Wielkość opakowania: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 120 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku. Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (10, 14 lub 15 tabletek w blistrze). Wielkość opakowania: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 120 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku. Pojemnik z HDPE z zakrętką PP z zabezpieczeniem gwarancyjnym. Wielkość opakowania: 90, 120 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku o rpl_id: 100307570

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gliclada, 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 90 mg gliklazydu (gliclazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 133,1 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Biała do prawie białej, obustronnie wypukła tabletka w kształcie kapsułki, z dwoma liniami podziału dokoła tabletki. Tabletkę możną dzielić na równe dawki. Wymiary tabletki: długość 17,0-17,5 mm i grubość 4,6 mm – 5,4 mm.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca insulinoniezależna (typ II) u osób dorosłych, kiedy przestrzeganie diety, ćwiczenia fizyczne oraz zmniejszenie masy ciała nie wystarczają do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka dobowa gliklazydu wynosi od 30 do 120 mg przyjmowana doustnie, jednorazowo, w porze śniadania. W przypadku pominięcia dawki, nie wolno zwiększać dawki przyjmowanej następnego dnia. Podobnie jak w przypadku innych leków o działaniu hipoglikemizującym, dawka powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta (stężenie glukozy we krwi, HbA1c). Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg na dobę (jedna trzecia tabletki Gliclada 90 mg, tabletka o przedłużonym uwalnianiu). Jeśli stężenie glukozy we krwi jest skutecznie kontrolowane, dawka ta może być stosowana jako leczenie podtrzymujące. Jeśli stężenie glukozy we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można stopniowo zwiększyć do 60, 90 lub 120 mg na dobę.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

Odstęp między każdym zwiększeniem dawki powinien wynosić co najmniej 1 miesiąc z wyjątkiem pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie uległo zmniejszeniu po dwóch tygodniach leczenia. W takich przypadkach, dawkę można zwiększyć pod koniec drugiego tygodnia leczenia. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 120 mg. Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 90 mg produktu Gliclada jest równoważna jednej i połowie tabletki o przedłużonym uwalnianiu Gliclada 60 mg. Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być podzielone na trzy części. Możliwość przełamywania tabletek Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu umożliwia elastyczność w dostosowaniu dawkowania. Tabletki Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być podzielone na trzy równe części, które pozwalają na przyjęcie tego leku w następujących dawkach: dawka 30 mg (jedna trzecią tabletki Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu), w dawka 60 mg (dwie trzecie tabletki Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu), dawka 90 mg (jedną całą tabletkę Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu) oraz dawka 120 mg (jedna cała tabletka Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu i jedna trzecia kolejnej tabletki Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu).

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

Jeśli konieczne, tabletkę można również podzielić na trzy części w celu ułatwienia przejmowania (np. dawka 90 mg; jedna tabletka Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być podzielona na trzy równe części w celu łatwiejszego połknięcia. Zamiana tabletek produktu zawierającego 80 mg gliklazydu na produkt Gliclada, 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Jedna tabletka gliklazydu 80 mg jest porównywalna z 30 mg produktu w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu (np. jedną trzecią tabletki Gliclada 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu.) Zmiana może być przeprowadzona pod warunkiem monitorowania parametrów krwi. Zamiana innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego na produkt Gliclada 90 mg Gliclada tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być stosowana w celu zastąpienia innego, doustnego leku przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

Podczas zamiany na gliklazyd w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu należy wziąć pod uwagę dawkowanie oraz okres półtrwania uprzednio stosowanego leku przeciwcukrzycowego. Zastosowanie okresu przejściowego nie jest konieczne. Należy zastosować dawkę początkową 30 mg i tak ją modyfikować, aby była dostosowana do reakcji stężenia glukozy we krwi danego pacjenta, tak jak to przedstawiono powyżej. W razie zmiany z innych hipoglikemizujących pochodnych sulfonylomocznika o przedłużonym okresie półtrwania może być konieczna kilkudniowa przerwa w leczeniu, aby zapobiec wystąpieniu efektu addycyjnego dwóch preparatów, który może powodować hipoglikemię. Schemat dawkowania w takich sytuacjach powinien być taki sam jak na początku stosowania produktu Gliclada, tzn. leczenie należy rozpocząć od dawki 30 mg na dobę, a następnie ją zwiększać w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Gliclada tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany z biguanidami, inhibitorami alfa-glukozydazy lub insuliną. U pacjentów ze stężeniem glukozy we krwi niedostatecznie kontrolowanym z użyciem produktu Gliclada tabletki o przedłużonym uwalnianiu leczenie skojarzone z insuliną powinno być wprowadzone pod ścisłą opieką medyczną. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt Gliclada należy stosować zgodnie z tymi samymi zasadami dawkowania, jakie są zalecane u pacjentów poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek powinny być zastosowane takie same zasady dawkowania jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci ci powinni pozostawać pod obserwacją. Dane te zostały potwierdzone w badaniach klinicznych.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dawkowanie

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii: pacjenci niedożywieni lub źle odżywieni; z ciężkimi lub niedostatecznie wyrównanymi zaburzeniami endokrynologicznymi (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy); po zaprzestaniu długotrwałego leczenia i (lub) leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów; z ciężkimi chorobami tętnic (ciężka choroba wieńcowa, ciężka niewydolność tętnicy szyjnej, choroba naczyń obwodowych). Zaleca się stosowanie minimalnej dobowej dawki początkowej 30 mg. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności leku Gliclada u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Gliclada powinien być przyjmowany w postaci dawki jednorazowej w porze śniadania. Zaleca się połykanie tabletki lub część(i) tabletki w całości bez rozgniatana jej i żucia. Tabletkę możną podzielić ręcznie wzdłuż linii podziału. Tabletki nie należy dzielić w żaden inny sposób.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na gliklazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy; cukrzyca typu 1; stan przedśpiączkowy i śpiączka cukrzycowa, ketoza i kwasica cukrzycowa; ciężka niewydolność nerek lub wątroby (w tych przypadkach zaleca się zastosowanie insuliny); leczenie mikonazolem (patrz punkt 4.5); laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia To leczenie powinno być stosowane jedynie u pacjentów regularnie odżywiających się (dotyczy śniadania). Jest ważne, aby regularnie spożywać węglowodany ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii, jeśli posiłek jest przyjęty późno, jeśli spożyta jest nieodpowiednia ilość pokarmu lub posiłek zawiera mało węglowodanów. Hipoglikemia częściej pojawia się podczas stosowania diet niskokalorycznych, w następstwie długotrwałego lub forsownego wysiłku fizycznego, picia alkoholu lub w przypadku, gdy zastosowano leczenie skojarzone lekami przeciwcukrzycowymi. Hipoglikemia może wystąpić w następstwie stosowania pochodnych sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki ciężkiej i przedłużonej hipoglikemii mogą wymagać leczenia szpitalnego i podawania glukozy przez kilka dni.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, należy ostrożnie dobierać pacjentów oraz ustalać dawkę, a pacjentów należy odpowiednio poinformować. Czynniki zwiększające ryzyko hipoglikemii: brak współpracy ze strony pacjenta (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku); niedożywienie, nieregularne pory spożywania posiłków, opuszczanie posiłków, okresy poszczenia lub zmiany w diecie; brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a podażą węglowodanów; niewydolność nerek; ciężka niewydolność wątroby; przedawkowanie produktu Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu; niektóre zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia czynności tarczycy, niedoczynność przysadki oraz niewydolność nadnerczy; równoczesne podawanie pewnych leków (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek i wątroby Farmakokinetyka i (lub) farmakodynamika gliklazydu może być zmieniona u pacjentów z niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów hipoglikemia może się przedłużać, co może wymagać odpowiedniego postępowania. Informowanie pacjenta Ryzyko hipoglikemii, jej objawy (patrz punkt 4.8), leczenie i czynniki predysponujące do jej wystąpienia, należy wyjaśnić pacjentowi oraz członkom jego rodziny. Pacjent powinien być poinformowany o istotnej roli, jaką spełniają zalecenia dietetyczne, regularne uprawianie ćwiczeń oraz regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi. Słaba kontrola glikemii Na kontrolę glikemii u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe mogą mieć wpływ następujące sytuacje: przyjmowanie preparatów ziela dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5), gorączka, uraz, infekcja lub zabieg chirurgiczny. W niektórych przypadkach może być konieczne podanie insuliny. Skuteczność działania hipoglikemizującego jakiegokolwiek doustnego leku przeciwcukrzycowego, w tym gliklazydu, z czasem ulega osłabieniu u wielu pacjentów: może to wynikać ze stopniowego nasilenia się cukrzycy lub ze zmniejszenia reakcji na leczenie.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zjawisko to, znane jest jako wtórne niepowodzenie terapeutyczne, w odróżnieniu od pierwotnego, kiedy to substancja czynna jest nieskuteczna w leczeniu pierwszego rzutu. Przed stwierdzeniem wystąpienia u pacjenta wtórnego niepowodzenia terapeutycznego należy rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki oraz opracowanie diety. Dysglikemia Zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemii i hiperglikemii odnotowano u pacjentów z cukrzycą otrzymujących równocześnie leki z grupy fluorochinolonów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi zaleca się u wszystkich pacjentów leczonych w tym samym czasie gliklazydem i fluorochinolonami. Badania laboratoryjne Oznaczanie stężeń glikozylowanej hemoglobiny (lub pomiar glukozy w osoczu na czczo) zaleca się do oceny kontroli glikemii. Użyteczna jest również samokontrola stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może prowadzić do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej. Ponieważ gliklazyd należy do pochodnych sulfonylomocznika, u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej należy zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie leczenia lekami, nie będącymi pochodnymi sulfonylomocznika. Pacjenci z porfiri? Opisano przypadki ostrej porfirii w przypadku niektórych pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z porfirią. Substancje pomocnicze Produkt Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Następujące produkty zazwyczaj zwiększają ryzyko hipoglikemii: Równoczesne stosowanie przeciwwskazane Mikonazol (stosowany ogólnie, żel do stosowania w jamie ustnej): nasila działanie hipoglikemizujące z możliwością wywołania objawów hipoglikemii, lub nawet śpiączki. Równoczesne stosowanie niezalecane Fenylbutazon (stosowany ogólne): nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (rozerwanie połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania). Jest zalecane zastosowanie innego leku przeciwzapalnego, o ryzyku należy poinformować pacjenta i podkreślić istotną rolę samokontroli. W razie konieczności należy dostosować dawkę w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem przeciwzapalnym. Alkohol: nasila działanie hipoglikemizujące (przez blokowanie reakcji kompensacyjnych), co może prowadzić do wystąpienia śpiączki hipoglikemicznej.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Interakcje

Należy unikać spożywania alkoholu lub leków zawierających alkohol. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Nasilenie działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i w niektórych przypadkach hipoglikemia może wystąpić podczas jednoczesnego przyjmowania następujących produktów: inne leki przeciwcukrzycowe (insulina, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV, agoniści receptora GLP-1), leki blokujące receptory adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl), leki blokujące receptory H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Następujące produkty mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi: Równoczesne stosowanie niezalecane Danazol: wpływ diabetogenny danazolu. Jeżeli zastosowania tej substancji czynnej nie można uniknąć, pacjenta należy ostrzec i podkreślić znaczenie kontroli stężenia glukozy we krwi i w moczu.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Interakcje

W razie konieczności należy dostosować dawkę gliklazydu w trakcie i po zakończeniu leczenia danazolem. Równoczesne stosowanie z ostrożności? Chlorpromazyna (lek neuroleptyczny): duże dawki (> 100 mg/dobę) zwiększają stężenie glukozy we krwi (zmniejszenie wydzielania insuliny). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas i po zakończeniu leczenia lekiem neuroleptycznym. Glikokortykosteroidy (podane ogólnie i miejscowo: preparaty dostawowe, na skórę i doodbytnicze) oraz tetrakozaktyd: zwiększenie stężenia glukozy we krwi z możliwą kwasicą ketonową (zmniejszona tolerancja na węglowodany spowodowana przez glikokortykosteroidy). Należy uprzedzić pacjenta i podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Interakcje

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowej substancji czynnej podczas leczenia glikokortykosteroidami i po jego zakończeniu. Rytodryna, salbutamol, terbutalina (dożylnie): Zwiększenie stężenia glukozy następuje w związku z pobudzeniem receptorów beta-2. Należy podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. W razie konieczności należy zastosować insulinoterapię. Preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum): Ekspozycja na gliklazyd jest zmniejszona przez preparaty zwiereajće ziele dziurawca. Istitne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi. Następujące produkty mogą powodować dysglikemie: Równoczesne stosowanie z ostrożności? Fluorochinolony: w przypadku równoczesnego stosowania gliklazydu i fluorochinolonów, pacjent powinien być ostrzeżony o ryzyku dysglikemi i podkreślić istotność monitorowania stężenia glukozy we krwi. Równoczesne stosowanie po rozważeniu ryzyka Leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Interakcje

warfaryna, itp.): Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe podczas jednoczesnego leczenia. Może być konieczna zmiana leku przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma lub są ograniczone dane (mniej niż 300 wyników położniczych) doświadczeń związanych ze stosowaniem gliklazydu u kobiet w ciąży, aczkolwiek istnieją nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach na zwierzętach gliklazyd nie wykazywał działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania gliklazydu w trakcie ciąży. Normoglikemię należy uzyskać przed poczęciem, w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa wystąpienia wad wrodzonych u płodu w wyniku niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących jest niewłaściwe. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę lub niezwłocznie po jej stwierdzeniu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gliklazid lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na ryzyko hipoglikemii noworodka produkt jest przeciwwskazany u matki karmiącej piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i(lub) niemowląt. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność ani na wydajność rozrodczą u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie ustalono, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka. Zważywszy na niebezpieczeństwo wystąpienia hipoglikemii u noworodka stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Gliclada 90 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz konieczności zachowania ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie doświadczenia ze stosowaniem gliklazydu donoszono o następujących działaniach niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Najczęstszym działaniem niepożądanym gliklazydu jest hipoglikemia. Tak jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika leczenie produktem Gliclada może powodować hipoglikemię, jeśli posiłki są nieregularne, a zwłaszcza, gdy są pomijane. Możliwe objawy hipoglikemii to: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, zaburzenia snu, pobudzenie, agresja, osłabiona koncentracja, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresja, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, afazja, drżenie, niedowłady, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utrata samokontroli, majaczenie, drgawki, płytki oddech, bradykardia, senność i utrata świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Działania niepożądane

Dodatkowo mogą być obserwowane objawy pobudzenia adrenergicznego, takie jak: pocenie się, wilgotność skóry, niepokój, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa oraz zaburzenia rytmu serca. Zazwyczaj objawy ustępują po podaniu węglowodanów (cukier). Należy jednak pamiętać, że sztuczne substancje słodzące nie wywołują żadnego efektu. Doświadczenia z innymi pochodnymi sulfonylomocznika pokazują, że hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet, jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. W przypadku ciężkiej lub długotrwałej hipoglikemii, nawet jeśli jest okresowo kontrolowana poprzez spożycie cukru, niezwłocznie należy rozpocząć leczenie lub nawet może być konieczna hospitalizacja. Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia były notowane i można ich uniknąć lub można je zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane są rzadziej obserwowane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i autoimmunologiczne choroby pęcherzowe), i wyjątkowo wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko; mogą one obejmować: niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię. Zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej), zapalenie wątroby (odosobnione przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej. Objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężeń glukozy we krwi. Działania niepożądane danej grupy leków: tak jak po innych pochodnych sulfonylomocznika obserwowano następujące zdarzenia niepożądane: przypadki erytrocytopenii, agranulocytozy, niedokrwistości hemolitycznej, pancytopenii, alergicznego zapalenia naczyń, hiponatremii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np. z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub w odosobnionych przypadkach prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać hipoglikemię. Nieznaczne objawy hipoglikemii, bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych muszą być korygowane poprzez podanie węglowodanów, dostosowanie dawki i (lub) zmianę diety. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją aż do momentu, gdy lekarz nie upewni się, że zagrożenie minęło. Ciężkie objawy hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub innymi zaburzeniami neurologicznymi muszą być leczone w ramach natychmiastowej pomocy medycznej z niezwłoczną hospitalizacją włącznie. Sposób postępowania W razie rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej należy podać pacjentowi w szybkim wlewie dożylnym 50 ml hipertonicznego roztworu glukozy (20-30%). Następnie należy podać we wlewie ciągłym 10% roztwór glukozy wystarczający do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 1 g/l.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Przedawkowanie

Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i w zależności od późniejszego stanu lekarz zadecyduje, czy dalsza obserwacja jest konieczna. Dializa nie jest skuteczna u pacjentów ze względu na silne wiązanie się gliklazydu z białkami osocza.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy sulfonamidy, kod ATC: A10BB09 Mechanizm działania Gliklazyd jest substancją czynną, doustną, hipoglikemizującą pochodną sulfonylomocznika, o działaniu przeciwcukrzycowym, różni się od innych pochodnych heterocyklicznym pierścieniem z wbudowanym atomem azotu. Gliklazyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi pobudzając wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa. Zwiększone poposiłkowe wydzielanie insuliny i białka C w trzustce utrzymuje się nawet po dwóch latach leczenia. Poza działaniem na metabolizm, gliklazyd wpływa również na naczynia. Efekt farmakodynamiczny Wpływ na uwalnianie insuliny W cukrzycy typu 2, gliklazyd przywraca wczesny wzrost wydzielania insuliny w obecności glukozy oraz nasila drugą fazę wydzielania insuliny. Znamienny wzrost wydzielania insuliny jest obserwowany jako odpowiedź na stymulację indukowaną pokarmem lub glukozą.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na naczynia Gliklazyd zmniejsza proces formowania się mikrozakrzepów w dwóch mechanizmach, które mogą leżeć u podstaw powikłań cukrzycy przez: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek przez zmniejszenie aktywności markerów płytek (β-tromboglobulina, tromboksan B2); wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyń przez zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym stężenie leku w osoczu zwiększa się stopniowo przez 6 godzin, a następnie pozostaje na niezmienionym poziomie pomiędzy szóstą a dwunastą godziną. Różnice międzyosobnicze są nieznaczne. Wchłanianie gliklazydu jest całkowite. Posiłek nie wpływa na szybkość ani na stopień wchłaniania. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 95%. Objętość dystrybucji wynosi około 30 l. Jednorazowa dawka dobowa produktu Gliclada umożliwia utrzymanie stężenia gliklazydu w osoczu przez ponad 24 godziny. Metabolizm Gliklazyd jest metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany z moczem, przy czym wykrywa się w moczu mniej niż 1% w postaci niezmienionej. Nie wykryto żadnego czynnego metabolitu w osoczu. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji gliklazydu wynosi od 12 do 20 godzin. Liniowość lub nieliniowość Związek pomiędzy podaną dawką do 120 mg, a powierzchnią pod krzywą stężeń w funkcji czasu jest liniowy.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie zaobserwowano żadnych klinicznie znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności i genotoksyczności z zastosowaniem powtórzonej dawki wykazały brak istotnego zagrożenia dla ludzi. Długoterminowe badania dotyczące wpływu rakotwórczego nie zostały przeprowadzone. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano zmian o podłożu teratogennym, natomiast mała masa ciała płodów była obserwowana u zwierząt otrzymujących 25 razy większą dawkę niż maksymalna dawka terapeutyczna zalecana do stosowania u ludzi. Płodność i zdolność reprodukcji nie uległy zmianie po podaniu gliklazydu w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Gliclada, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowań: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek w perforowanych blistrach jednostkowych OPA/Aluminium/PVC//folia Aluminiowa odklejana w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek w perforowanych blistrach jednostkowych OPA/Aluminium/PVC//PET/ folia Aluminiowa odklejana w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez specjalnych wymagań.