Agalzydaza beta – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dawkowanie

Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	—	zapalenie jamynosowo-gardłowej	zapalenie błonyśluzowej nosa	—
Zaburzenia układuimmunologicznego	—	—	—	reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, parestezje	zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie	przeczulica, drżenie	—
Zaburzenia oka	—	zwiększonełzawienie	swędzenie oczu,przekrwienie oczu	—
Zaburzenia uchai błędnika	—	szum w uszach,zawroty głowy	obrzęk uszny, bólucha	—
Zaburzenia serca	—	tachykardia, kołatanie serca,bradykardia	bradykardia zatokowa	—
Zaburzenia naczyniowe	—	nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca	obwodowe uczucie zimna	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	—	duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności	skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych	niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka	dyspepsja, dysfagia	—
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	—	świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa	sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry	leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	—	ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa	ból mięśniowo- szkieletowy	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	dreszcze, gorączka, uczucie chłodu	zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia	uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk	—
Badania diagnostyczne	—	—	—	zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg

Dane farmaceutyczne

Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	—	zapalenie jamynosowo-gardłowej	zapalenie błonyśluzowej nosa	—
Zaburzenia układuimmunologicznego	—	—	—	reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, parestezje	zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie	przeczulica, drżenie	—
Zaburzenia oka	—	zwiększonełzawienie	swędzenie oczu,przekrwienie oczu	—
Zaburzenia uchai błędnika	—	szum w uszach,zawroty głowy	obrzęk uszny, bólucha	—
Zaburzenia serca	—	tachykardia, kołatanie serca,bradykardia	bradykardia zatokowa	—
Zaburzenia naczyniowe	—	nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca	obwodowe uczucie zimna	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	—	duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności	skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych	niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka	dyspepsja, dysfagia	—
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	—	świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa	sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry	leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	—	ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa	ból mięśniowo- szkieletowy	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	dreszcze, gorączka, uczucie chłodu	zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia	uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk	—
Badania diagnostyczne	—	—	—	zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca		Częstoskurcz*,sinica*
Zaburzenia naczyniowe		Zaczerwienienie*, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność*, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości		Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból stawów, ból pleców*

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i		Dyskomfort w
stany w miejscu podania	miejscu infuzji,
	pieczenie w miejscu
	infuzji, obrzęk w
	miejscu infuzji,
	jałowy ropień w
	miejscu infuzji,
	dyskomfort w klatce
	piersiowej*,
	gorączka, dreszcze,
	zmęczenie

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zavesca 100 mg kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Białe kapsułki z czarnym nadrukiem „OGT 918” na wieczku i z czarnym nadrukiem „100” na korpusie.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zavesca jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Zavesca może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Zavesca jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawkowanie w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności produktu Zavesca u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Dawkowanie w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej:

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana dawka
	200 mg trzy razy na dobę
	200 mg dwa razy na dobę
	100 mg trzy razy na dobę
	100 mg dwa razy na dobę
 0,47	100 mg raz na dobę

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 1,25  0,88 – 1,25  0,73 – 0,88  0,47 – 0,73 U niektórych pacjentów konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia produktem Zavesca należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu Zavesca u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenie czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 ml/min/1,73 m 2 , leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 ml/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny produktu Zavesca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Zavesca można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych, zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępuje po 1 do 3 miesiącach leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności jelitowych disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydów z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszeniu spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu produktu Zavesca pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań produktu Zavesca u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego Zavesca przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zavesca i stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne populacje pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia, produkt Zavesca należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek, a klirensem miglustatu.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Choroba Gauchera typu I Mimo, że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B 12 w związku z często występującym niedoborem witaminy B 12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu I. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavesca z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B 12 i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I w porównaniu do populacji ogólnej. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I, u których zmieniono leczenie ETZ na produkt Zavesca, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Niemanna-Picka typu C Skuteczność leczenia objawów neurologicznych produktem Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca. U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych produktem Zavesca, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi, niezwiązane z występowaniem krwawień. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym, była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych produktem Zavesca.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie stosunek korzyści do ryzyka. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie produktów Zavesca i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I, może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o około 22% i wartości AUC o ok. 14%). To badanie wskazało również, że Zavesca nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiet. Produktu Zavesca nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas stosowania produktu leczniczego Zavesca przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zavesca wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych produktu leczniczego Zavesca były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia produktem leczniczym Zavesca w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych produktem Zavesca w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często:  1/10, często:  1/100, <1/10, niezbyt często:  1/1000 do <1/100, rzadko:  1/10 000 do <1/1000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często depresja, bezsenność, osłabienie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często drżenie neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6. i 12. miesiącem. Produkt Zavesca badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.*

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych produkt Zavesca podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezje. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty lecznicze wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC 50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera. Decydujące badanie produktu Zavesca przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tych 12-miesięcznych nieporównawczych badaniach wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badania ukończyło 22 pacjentów. W 12. miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dl i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29  10 9 /l. Następnie, osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało produkt Zavesca zgodnie z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów. Po 3 latach nieprzerwanego leczenia produktem Zavesca, średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło, odpowiednio, 17,5% oraz 29,6%.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2  10 9 /l oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl. W drugim otwartym badaniu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z produktem Zavesca lub zmiana na produkt Zavesca. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6-miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Zavesca w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na produkt Zavesca, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia produktem Zavesca może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów. W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach, kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii produktem Zavesca (odpowiednio, 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię produktem Zavesca. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg produktu Zavesca, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu I, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę. Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z działaniem niepożądanym. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, –0,53)] i liczby płytek [-44,1 × 10 9 /l (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach. Objawy kostne choroby Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem w dawce 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W połączonej analizie niepoddanych kontroli danych, wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością wyjściową u 27 (57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia lub złamania.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną, spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych. Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Zavesca w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego, o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto, do niekontrolowanego badania, trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku, włączono podgrupę 12 dzieci.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania, 14 pacjentów leczono produktem Zavesca przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych produktem Zavesca poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat. Zwykle stosowana dawka produktu Zavesca u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie produktem Zavesca może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia produktem Zavesca objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu I, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C lub chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (C max zmniejszyło się o 36%, a t max wydłużył się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 l. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest głównie wydalany przez nerki z moczem zawierającym 70-80% dawki leku w niezmienionej postaci. Pozorny klirens (CL/F) po doustnym podaniu wynosi 230 ± 39 ml/min. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14 C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu – 5% dawki. Końcowy okres połowicznego rozpadu w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I i pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane od dzieci w wieku 3-15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, powodowała wartości C max i AUC  około dwa razy większe niż w przypadku dawki 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym sześciorga pacjentów z chorobą Gauchera typu III wynosiło 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniem czynności nerek wykazały, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F, odpowiednio, o 40% i 60%, w przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (patrz: punkt 4.2).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 ml/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych, nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu, a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC 0-  ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level , NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę, skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnych do tych u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Karboksymetyloskrobia sodowa Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry ACLAR/Al dostarczane w pudełkach zawierających po 4 blistry, każdy blister zawiera 21 kapsułek, co daje łącznie 84 kapsułki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opfolda 65 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka twarda w rozmiarze 2 (6,35×18,0 mm), z szarym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z czarnym nadrukiem „AT2221”, zawierająca proszek o barwie białej do białawej.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Opfolda (miglustat) jest stabilizatorem enzymu w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej z zastosowaniem cypaglukozydazy alfa u osób dorosłych z późną postacią choroby Pompego (niedobór kwaśnej alfa-glukozydazy [GAA]).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy stosować w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa. Przed przyjęciem miglustatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla cypaglukozydazy alfa. Dawkowanie Zalecana dawka jest przeznaczona do stosowania doustnie co drugi tydzień u dorosłych w wieku co najmniej 18 lat i zależy ona od masy ciała:  U pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg zalecana dawka wynosi 260 mg (4 kapsułki 65 mg).  U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg do < 50 kg zalecana dawka wynosi 195 mg (3 kapsułki 65 mg). Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy przyjmować około 1 godzinę, lecz nie wcześniej niż 3 godziny przed rozpoczęciem infuzji cypaglukozydazy alfa. Rysunek 1. Harmonogram dawkowania

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

* Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy przyjmować około 1 godzinę, lecz nie wcześniej niż 3 godziny przed rozpoczęciem infuzji cypaglukozydazy alfa. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna być rutynowo oceniana na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerowanego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć odstawienie miglustatu 65 mg kapsułki twarde w skojarzeniu z leczeniem cypaglukozydazą alfa. Należy kontynuować lub przerwać stosowanie obu produktów leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki miglustatu należy go przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli dawka nie zostanie przyjęta, nie należy rozpoczynać infuzji cypaglukozydazy alfa. Infuzję cypaglukozydazy alfa można rozpocząć po upłynięciu 1 godziny od przyjęcia miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. W przypadku podawania co drugi tydzień nie oczekuje się, aby zwiększone stężenie miglustatu w osoczu, wynikające z umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby, miało wyraźny wpływ na ekspozycję na cypaglukozydazę alfa i nie przewiduje się, aby miało wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cypaglukozydazy alfa w znaczący klinicznie sposób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Miglustat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułka twarda zawierająca miglustat ma zacisk zapobiegający otwarciu otoczki kapsułki i należy ją przyjmować na czczo, połykając w całości. Pacjenci powinni pozostawać na czczo przez 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu miglustatu kapsułki twarde 65 mg (patrz punkt 5.2). Podczas 4-godzinnego okresu pozostawania na czczo można spożywać wodę, beztłuszczowe (odtłuszczone) mleko krowie, herbatę lub kawę bez śmietanki, cukru lub słodzików. Pacjent może powrócić do normalnego spożywania pokarmów i napojów po 2 godzinach od przyjęcia miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazanie do stosowania cypaglukozydazy alfa.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po zastosowaniu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa mogą wystąpić działania niepożądane (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych ze stosowaniem miglustatu. Interakcje z żywnością Wiadomo, że miglustat ma bezpośredni wpływ na enzymatyczną czynność głównych disacharydaz nabłonka jelitowego. W szczególności miglustat hamuje disacharydazy z wiązaniami alfa- glikozydowymi, w tym sacharazę, maltazę i izomaltazę. Siła potencjalnych interakcji może natychmiast zakłócać czynności trawienne sacharozy, maltozy i izomaltozy, prowadząc do nieprawidłowego trawienia, osmotycznego przepływu wody, zwiększonej fermentacji i wytwarzania drażniących metabolitów. Pacjenci powinni pozostawać na czczo przez 2 godziny przed i przez 2 godziny po przyjęciu miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u kobiet w okresie ciąży. Miglustat przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach ze stosowaniem miglustatu w monoterapii, jak również w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Miglustat w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat i cypaglukozydaza alfa przenikają do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie/wydzielanie miglustatu i cypaglukozydazy alfa do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu stosowania miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa na płodność. Dane przedkliniczne u szczurów wykazały, że stosowanie miglustatu ma negatywny wpływ na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3). Nie zaobserwowano jednak wpływu na stężenie, ruchliwość ani morfologię nasienia u 7 zdrowych dorosłych mężczyzn, którzy otrzymywali miglustat w dawce 100 mg doustnie, dwa razy na dobę przez 6 tygodni.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Miglustat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, przypisywanym tylko stosowaniu miglustatu 65 mg, były zaparcia (1,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na informacjach uzyskanych od pacjentów leczonych miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa z zbiorczej analizy bezpieczeństwa w 3 badaniach klinicznych. Całkowity średni czas ekspozycji wynosił 17,2 miesiąca. Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA w tabeli 1. Odpowiednie kategorie częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem uczestników leczonych miglustatem

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowanytermin)
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Bóle głowy
Często	Drżenie, zaburzenia smaku
Niezbyt często	Zaburzenia równowagi, migrena4
Zaburzenia serca	Często	Częstoskurcz6
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Niedociśnienie tętnicze, bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
Niezbyt często	Astma
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, ból brzucha1, wzdęcia,rozdęcie brzucha, wymioty, zaparcia†
Niezbyt często	Dyskomfort w jamie brzusznej†, skurcz przełyku, ból w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Pokrzywka3, wysypka2, świąd, nadmierna potliwość
Niezbyt często	Przebarwienia skóry
	Często	Skurcze mięśni, ból mięśni, osłabienie mięśni

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowanytermin)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Bóle stawów, ból w okolicy lędźwiowej, zmęczenie mięśni, sztywność mięśniowo- szkieletowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie, gorączka, dreszcze
Niezbyt często	Astenia, ból twarzy, roztrzęsienie†, niesercowy ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Podwyższone ciśnienie krwi5
Niezbyt często	Zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi†

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

† Zgłoszone tylko w przypadku miglustatu 1. Ból brzucha, ból w nadbrzuszy i ból w podbrzuszu są skategoryzowane jako ból brzucha. 2. Wysypka i wysypka rumieniowata są skategoryzowane jako wysypka. 3. Pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i pokrzywka fizykalna są skategoryzowane jako pokrzywka. 4. Migrena i migrena z aurą są skategoryzowane jako migrena. 5. Nadciśnienie tętnicze i podwyższone ciśnienie krwi są skategoryzowane jako podwyższone ciśnienie krwi. 6. Tachykardia i częstoskurcz zatokowy są skategoryzowane jako częstoskurcz. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy U pacjentów z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), przyjmujących miglustat w dawce 800 mg/dobę lub większej, obserwowano leukopenię, granulocytopenię, neutropenię, zawroty głowy i parestezję. Postępowanie W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie zapewnić wspomagającą opiekę medyczną. Należy monitorować morfologię krwi pod kątem zmniejszenia liczby białych krwinek.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, różne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Mechanizm działania Miglustat jest farmakokinetycznym stabilizatorem enzymu cypaglukozydazy alfa. Miglustat wiąże się selektywnie z cypaglukozydazą alfa we krwi podczas infuzji; w ten sposób stabilizując konformację cypaglukozydazy alfa i minimalizując utratę aktywności enzymu w krążeniu. To selektywne wiązanie pomiędzy cypaglukozydazą alfa a miglustatem jest przejściowe z deasocjacją następującą w lizosomie. Sam miglustat nie ma wpływu na zmniejszenie stężenia glikogenu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Opfolda w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby spichrzeniowej glikogenu typu II (choroby Pompego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Szybkość wchłaniania (t max ) miglustatu wynosiła około 2 do 3 godzin. W dawce klinicznej 260 mg miglustat w osoczu osiągnął wartość C max około 3000 ng/ml i AUC 0-∞ około 25 000 ng h/ml. Wpływ pokarmu Zaobserwowano znaczny wpływ pokarmu, który powodował zmniejszenie C max o 36% i opóźnienie wchłaniania o około 2 godziny (patrz punkt 4.2). Metabolizm Miglustat jest w dużym stopniu niemetabolizowany – odzyskano < 5% znakowanej radioaktywnie dawki w postaci glukuronidów. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji miglustatu wynosił około 6 godzin. Klirens po podaniu doustnym wynosił około 10,5 l/h, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wynosiła około 90 l. Liniowość Miglustat wykazał kinetykę proporcjonalną do dawki. Szczególne grupy pacjentów Płeć, wiek i rasa/pochodzenie etniczne Na podstawie zbiorczej analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć, wiek (od 18 do 74 lat) oraz rasa/pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na miglustat w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano farmakokinetyki miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC 0-24hr dla miglustatu zwiększyła się o 21%, 32% i 41% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [ CLcr] od 60 do 89 ml/minutę, oszacowanym wg wzoru Cockcrofta- Gaulta), umiarkowanymi (CLcr od 30 do 59 ml/minutę) i ciężkimi (CLcr od 15 do 29 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie jest znany wpływ schyłkowej choroby nerek na farmakokinetykę miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, genotoksyczności i mutagenności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. U myszy sporadycznie występowały nowotwory jelita grubego w okresie 2 lat po otrzymaniu doustnego leczenia miglustatem w dawce 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę. Dawki te odpowiadają 8, 16 i 33/19-krotności stosowanej u ludzi dawki wynoszącej 200 mg trzy razy na dobę. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi przyjmujących miglustat w znacznie mniejszych badanych dawkach, wynoszących 195 do 260 mg co drugi tydzień w przypadku choroby Pompego. Bezpłodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa na spermatogenezę.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak u szczurów leczonych miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa obserwowano zmniejszenie ruchliwości plemników, co wydawało się być związane z miglustatem. U szczurów miglustat podawany doustnie w dawkach 60 mg/kg mc./dobę i większych powodował atrofię/zwyrodnienie kanalików nasiennych i jąder. U szczurów, którym podawano doustnie miglustat w dawce 20 mg/kg mc./dobę na 14 dni przed kopulacją w dawkach powodujących ekspozycją poniżej ogólnoustrojowej ekspozycji terapeutycznej u ludzi na podstawie porównania powierzchni ciała (mg/m 2 ), obserwowano zmniejszoną spermatogenezę ze zmienioną morfologią i ruchliwością plemników oraz zmniejszoną płodność. Zmniejszona spermatogeneza była odwracalna u szczurów po 6 tygodniach od odstawienia substancji czynnej. Toksykologia i (lub) farmakologia zwierząt W badaniu segmentu I, dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów, zaobserwowano poronienia w okresie przedimplantacyjnym u samic w części badania dotyczącej płodności zarówno w grupie osobników otrzymujących miglustat w monoterapii (60 mg/kg mc.), jak i w grupie osobników otrzymujących leczenie skojarzone (cypaglukozydaza alfa w dawce 400 mg/kg mc.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

z miglustatem przyjmowanym doustnie w dawce 60 mg/kg mc.), i uznano to za związane ze stosowaniem miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia żelowana (kukurydziana) Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E-460i) Sukraloza (E955) Krzemionka koloidalna Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz drukarski jadalny Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek (E525) Glikol propylenowy (E1520) Szelak (E904) Amonowy wodorotlenek stężony (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) 40 ml, z 33-mm białą, zabezpieczoną przed dostępem dzieci nakrętką z polipropylenu z etykietą. Otwór butelki jest uszczelniony zgrzewaną indukcyjnie wkładką foliową. Butelki zawierające 4 i 24 kapsułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.