| 1. | CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne| 4. | Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartośćproduktu Eylea z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie.Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. | CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne| 11. | Fiolki są przeznaczone do jednorazowego użytku.Niezużytą pozostałość produktu leczniczego lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymogami. |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yesafili 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Jedna fiolka zawiera ekstrahowalną objętość wynoszącą co najmniej 0,1 ml, co odpowiada co najmniej 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, izoosmotyczny. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yesafili jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia: neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi BRVO, ang. Branch Retinal Vein Occlusion lub żyły środkowej CRVO, ang. Central Retinal Vein Occlusion ); (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME, ang. Diabetic Macular Oedema ) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV) wtórną do krótkowzroczności (CNV wtórna do krótkowzroczności) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Yesafili jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Yesafili musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Wysiękowa postać AMD Zalecana dawka produktu Yesafili wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Yesafili rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy. Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie, na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieW przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć. Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO) Zalecana dawka produktu Yesafili wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Yesafili należy odstawić. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieWstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji. Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieCukrzycowy obrzęk plamki żółtej Zalecana dawka produktu Yesafili wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Yesafili rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieHarmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Yesafili należy odstawić. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Zalecana dawka produktu Yesafili obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Jeśli parametry wzrokowe i (lub) anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby. Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieDostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu Yesafili w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania afliberceptu u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności afliberceptu u dzieci i młodzieży. Stosowanie afliberceptu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieZalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5–4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieKażdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Ekstrahowalna objętość fiolki to ilość, którą można pobrać z fiolki, ale nie należy jej podawać w całości. Dla produktu Yesafili w fiolce, ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,1 ml. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki (patrz punkt 6.6). Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby płaska krawędź tłoka zrównała się z linią oznaczającą 0,05 ml na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz punkty 4.9 oraz 6.6). Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieInstrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania afliberceptu należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Pacjenta należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościFiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem (patrz punkty 4.2 oraz 6.6). Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu Yesafili, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe, jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego, i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Immunogenność Ponieważ Yesafili jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania afliberceptu w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego. Inne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania afliberceptu znajdują zastosowanie następujące informacje: Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.1). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościJeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka). Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie afliberceptem, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia. Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi: o pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku; o wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany. Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych. Afliberceptu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.6). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO. Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO. Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową. Afliberceptu nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki. Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania afliberceptu u tych pacjentów. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościW odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi. Ważne informacje o niektórych składnikach Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i afliberceptu, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować afliberceptu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aflibercept przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Aflibercept nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy wstrzymać podawanie afliberceptu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie afliberceptu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach III fazy populację objętą oceną bezpieczeństwa stanowiło łącznie 3102 pacjentów. Wśród nich, 2501 było leczonych dawką zalecaną wynoszącą 2 mg. Ciężkie oczne działania niepożądane w badanym oku, związane z procedurą wstrzyknięcia, występowały z częstością mniejszą niż 1 na 1900 wstrzyknięć doszklistkowych afliberceptu i obejmowały one: ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę urazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego oraz wzrost ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Najczęstsze działania niepożądane (występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych afliberceptem) obejmowały: krwotok spojówkowy (25%), krwotok siatkówkowy (11%), zmniejszoną ostrość widzenia (11%), ból oka (10%), zaćmę (8%), wzrost ciśnienia śródgałkowego (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) i męty w ciele szklistym (7%). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z ośmiu badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneDziałania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko ( 1/10 000 do <1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności od najpoważniejszych. Tabela 1: Wszystkie pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach III fazy (połączone w jedną pulę dane z poszczególnych badań III fazy dla następujących wskazań: wysiękowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | | Zaburzenia układu immunologiczne go | | | Nadwrażliwość*** | | | Zaburzenia oka | Zmniejszona ostrość widzenia, krwotok siatkówkowy, krwotok spojówkowy, ból oka | Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki*, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki,krwotok do ciała szklistego, zaćma,zaćma korowa, zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, nadżerka rogówki, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym,odłączenie ciała szklistego,ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, punktowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej | Zapalenie wnętrza gałki ocznej**, odwarstwienie siatkówki,przedarcie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki,rozbłyski w komorze przedniej,obrzęk rogówki | Ślepota, zaćma urazowa, zapalenie ciała szklistego, ropostek |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane* Schorzenia, o których wiadomo, że są związane z wysiękową postacią AMD. Obserwowane jedynie w badaniach dotyczących wysiękowej postaci AMD. ** Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami *** W okresie po wprowadzeniu do obrotu, raporty dotyczące nadwrażliwości w tym wysypka, świąd, pokrzywka oraz pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i afliberceptem. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events , ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądanePo doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych z zastosowaniem afliberceptu, z udziałem pacjentów z AMD, DME, RVO oraz CNV wtórną do krótkowzroczności obserwowano niską częstotliwość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu afliberceptem a grupami kontrolnymi. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Yesafili. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05 Yesafili jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Działanie farmakodynamiczne Wysiękowa postać AMD Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku. U pacjentów leczonych afliberceptem (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość centralnej części siatkówki [ang. Central Retinal Thickness , CRT] uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej koherentnej tomografii (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie CRT (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie CRT przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i – 139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg). Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie CRT na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Badanie ALTAIR przeprowadzono wśród japońskich pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, wykazując podobne wyniki do uzyskanych w badaniach VIEW, stosując 3 początkowe, comiesięczne iniekcje afliberceptu 2 mg, następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach, a potem kontynuowano leczenie stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami były zmienne (dostosowanie odstępów o 2 lub o 4 tygodnie), do maksymalnie 16 tygodni, według wcześniej określonych kryteriów. W 52. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu odnotowano średnie zmniejszenie centralnej grubości siatkówki (CRT) w OCT o -134,4 i – 126,1 mikrometrów odpowiednio dla grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów bez obecności płynu w OCT w 52. tygodniu wynosił odpowiednio 68,3% i 69,1% w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Zmniejszenie CRT na ogół utrzymywało się w obu ramionach leczenia w drugim roku badania ALTAIR. Badanie ARIES zaprojektowano w celu oceny równoważności schematu dawkowania „treat-and- extend” afliberceptu 2 mg, rozpoczętego bezpośrednio po podaniu 3 początkowych, comiesięcznych iniekcji i jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczętym po pierwszym roku leczenia. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów wymagających częstszego dawkowania niż co 8 tygodni, przynajmniej raz w trakcie badania, CRT pozostawało wyższe, ale średnia redukcja CRT od oceny wyjściowej do 104. tygodnia wynosiła – 160,4 mikrometrów, podobnie jak w przypadku pacjentów leczonych w odstępach co 8 tygodni lub rzadziej. Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO i BRVO W przebiegu CRVO i BRVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, obrzękiem siatkówki i powikłaniami związanymi z neowaskularyzacją. U pacjentów leczonych afliberceptem w dawce 2 mg, którzy otrzymali 6 comiesięcznych wstrzyknięć wystąpiła stała, szybka i wyraźna odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (mierzona poprawą średniej CRT). W tygodniu 24. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneredukcja CRT była statystycznie większa w porównaniu z grupami kontrolnymi we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS w CRVO: -457 w porównaniu z -145 mikrometrami; GALILEO w CRVO: -449 w porównaniu z -169 mikrometrami; VIBRANT w BRVO: -280 w porównaniu z -128 mikrometrami). Odnotowany spadek wyjściowej CRT utrzymywał się do zakończenia każdego badania – tzn. do tygodnia 100. w badaniu COPERNICUS, do tygodnia 76. w badaniu GALILEO i do tygodnia 52. w badaniu VIBRANT. Cukrzycowy obrzęk plamki Cukrzycowy obrzęk plamki jest konsekwencją retinopatii cukrzycowej i charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia ostrości widzenia. U pacjentów leczonych afliberceptem, z których większość była sklasyfikowana jako pacjenci z cukrzycą typu II, obserwowano szybką i utrzymującą się odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (CRT, poziom DRSS). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniach VIVID DME i VISTA DME stwierdzono statystycznie istotny wyższy średni spadek wartości wyjściowej CRT w 52. tygodniu badania u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej laseroterapii: odpowiednio o -192,4 i -183,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz o -66,2 i -73,3 mikrometra w grupach kontrolnych. W 100. tygodniu spadek utrzymywał się nadal i wynosił w badaniach VIVID DME i VISTA DME odpowiednio -195,8 i -191,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz -85,7 i -83,9 mikrometra w grupach kontrolnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME oceniano w sposób wstępnie określony ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS. Wskaźnik DRSS był ocenialny u 73,7% pacjentów w badaniu VIVID DME i u 98,3% pacjentów w badaniu VISTA DME . W 52. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania odpowiednio u 27,7% i 29,1% w grupach leczonych afliberceptrem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz u 7,5% i 14,3% w grupach kontrolnych wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS. W 100. tygodniu odpowiednie odsetki wynosiły 32,6% i 37,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz 8,2% i 15,6% w grupach kontrolnych. W badaniu VIOLET porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. W 52. tygodniu i 100. tygodniu badania, tj. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie podobne w grupach leczonych według schematów: „treat-and-extend” (2T&E), w zależności od potrzeby ( pro re nata ) (2PRN) oraz leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni (2Q8) i wynosiły odpowiednio -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometra w 52. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu oraz 2,3, -13,9 i -15,5 mikrometra w 100. tygodniu. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Neowaskularyzacja podsiatkówkowa (CNV) wtórna do krótkowzroczności jest częstą przyczyną utraty wzroku u osób dorosłych z patologiczną krótkowzrocznością. Choroba rozwija się w drodze mechanizmu gojenia się ran w następstwie pęknięć błony Brucha i stanowi najbardziej zagrażający wzrokowi mechanizm w przebiegu patologicznej krótkowzroczności. U pacjentów leczonych afliberceptem w badaniu MYRROR (jedno wstrzyknięcie podano na początku leczenia, a dodatkowe wstrzyknięcia podano w przypadku utrzymywania się choroby lub nawrotu), wartość CRT spadła krótko po rozpoczęciu leczenia, na korzyść afliberceptu w 24. tygodniu (odpowiednio -79 i -4 mikrometry w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg oraz w grupie kontrolnej) i utrzymywała się do 48. tygodnia. Dodatkowo średni rozmiar zmian CNV uległ zmniejszeniu. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wysiękowa postać AMD Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie maskowanych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą (VIEW1 i VIEW2), w których łącznie 2 412 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (1 817 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 49 do 99 lat (średnio 76 lat). W tych badaniach klinicznych około 89% (1 616/1 817) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 63% (1 139/1 817) było w wieku 75 lat lub starszych. W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielono do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (aflibercept 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę, do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie tj. utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. W 52. tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach leczenie afliberceptem okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli 2 i na rycinie 1 poniżej. Tabela 2: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | Aflibercept 2Q8 E)(aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(N = 595) | | 52. tydzień | 96. tydzień | 52. tydzień | 96. tydzień | | Średnia liczba wstrzyknięć od punktu wyjściowego | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 | | Średnia liczba iniekcji od52. do 96. tygodnia | | 4,2 | | 4,7 | | Odsetek pacjentów z utratą< 15 liter względem | 95,33%B) | 92,42% | 94,42%B) | 91,60% |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | Aflibercept 2Q8 E)(aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(N = 595) | | 52. tydzień | 96. tydzień | 52. tydzień | 96. tydzień | | wartości początkowej (PPSA) | | | | | | RóżnicaC) (95% CI)D) | 0,9%(-1,7; 3,5)F) | 0,8%(-2,3; 3,8)F) | | | | Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRSA) względem wartości początkowej | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 | | Różnica na podstawie średniej zmiany LS A) (liczba liter ETDRS)C)(95% CI)D) | -0,32(-1,87; 1,23) | -0,25(-1,98; 1,49) | | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter względem punktu wyjściowego | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% | | RóżnicaC) (95% CI)D) | -1,5%(-6,8; 3,8) | 1,8%(-3,5; 7,1) | | |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity ) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA PPS: Per Protocol Set (wg protokołu) B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set , FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward , LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu C) Różnica jest wartością w grupie afliberceptu minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę afliberceptu. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval , CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej. E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc. F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność afliberceptu względem ranibizumabu. Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 1. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTygodnie CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Aflibercept 2 mg Q8 tygodnie | Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW połączonej analizie danych z VIEW1 i VIEW2 aflibercept wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25), bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA). W drugim roku badań skuteczność zazwyczaj utrzymywała się do ostatniej oceny w tygodniu 96. i 2– 4% pacjentów wymagało wszystkich wstrzyknięć wykonywanych co miesiąc, a jedna trzecia pacjentów wymagała co najmniej jednego wstrzyknięcia z odstępem pomiędzy dawkami wynoszącym tylko jeden miesiąc. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji. ALTAIR było 96-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z udziałem 247 pacjentów japońskich z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa afliberceptu stosowanego w schemacie dawkowania „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami według dwóch różnych schematów (o 2 i o 4 tygodnie). Wszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne dawki afliberceptu 2 mg przez 3 miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach. W tygodniu 16 pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do dwóch grup leczonych: 1) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie oraz 2) aflibercept w schemacie „treat-and- extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o wydłużeniu lub skróceniu odstępu między kolejnymi dawkami podejmowano na podstawie parametrów wzrokowych i (lub) anatomicznych zdefiniowanych w protokole, przy czym maksymalny odstęp między dawkami wynosił 16 tygodni w przypadku obu grup. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była średnia zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 52. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter oraz odsetek pacjentów z poprawą BCVA o co najmniej 15 liter pomiędzy oceną wyjściową a tygodniem 52. W tygodniu 52 pacjenci w grupie leczonej schematem „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 9,0 liter w stosunku do oceny wyjściowej w porównaniu z 8,4 litery u osób w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie [różnica w liczbie liter obliczona metodą najmniejszych kwadratów [LS] (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter w obu grupach leczonych był podobny (96,7% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 95,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie). Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter w tygodniu 52 wynosił 32,5% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 30,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 42,3% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 49,6% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Ponadto w grupie, w której modyfikowano odstępy między dawkami o 4 tygodnie, u 40,7% pacjentów odstęp wydłużono do 16 tygodni. Podczas ostatniej wizyty do 52. tygodnia, u 56,8% i 57,8% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku badania skuteczność na ogół utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu włącznie: pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 7,6 liter w stosunku do oceny wyjściowej, a pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie 6,1 litery. Odsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 56,9% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 60,2% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Podczas ostatniej wizyty przed 96. tygodniem, u 64,9% i 61,2% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku leczenia zarówno pacjenci w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie otrzymali średnio odpowiednio 3,6 i 3,7 wstrzyknięć. W ciągu 2 lat leczenia pacjenci otrzymali średnio 10,4 wstrzyknięć. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneProfil bezpieczeństwa dotyczący gałki ocznej i profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego były podobne do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w głównych badaniach VIEW1 i VIEW2. ARIES było 104-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 269 pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny równoważności pod względem skuteczności, jak również bezpieczeństwa schematu dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanego po podaniu 3 kolejnych, dawek comiesięcznych, a następnie jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanym po pierwszym roku leczenia. W badaniu ARIES oceniano również odsetek pacjentów, którzy wymagali częstszego leczenia niż co 8 tygodni, w zależności od decyzji badacza. Spośród 269 pacjentów, 62 pacjentów otrzymało częstsze dawkowanie przynajmniej raz w trakcie trwania badania. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTacy pacjenci kontynuowali udział w badaniu i otrzymywali leczenie według najlepszej oceny klinicznej badacza, ale nie częściej niż co 4 tygodnie, a po tym czasie możliwe było ponowne wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami. Średni odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami leku po podjęciu decyzji o zastosowaniu częstszego leczenia wynosił 6,1 tygodnia. W 104. tygodniu wartość BCVA była niższa u pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia przynajmniej raz w czasie trwania badania, w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, a średnia zmiana BCVA od oceny wyjściowej do zakończenia badania wynosiła +2,3 ± 15,6 liter. Wśród pacjentów, którzy otrzymali częstsze leczenie, u 85,5% ostrość wzroku została utrzymana, tzn. nastąpiła utrata mniej niż 15 liter, a u 19,4% nastąpiła poprawa o 15 liter lub więcej. Profil bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących leczenie częściej niż co 8 tygodni był porównywalny z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa w badaniach VIEW 1 i VIEW 2. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania afliberceptu u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej wtórnym do CRVO poddano ocenie w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych pozorowanym podawaniem produktu (COPERNICUS i GALILEO), w których łącznie 358 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (217 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat (średnio 64 lata). W badaniach dotyczących CRVO około 52% (112/217) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 18% (38/217) było w wieku 75 lat lub starszych. W obu badaniach pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:2 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu podawanego co 4 tygodnie (2Q4) lub do grupy kontrolnej otrzymującej pozorowane iniekcje co 4 tygodnie, w sumie 6 iniekcji. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo podaniu 6 kolejnych comiesięcznych iniekcji pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali określone wcześniej kryteria leczenia, z wyjątkiem pacjentów z grupy kontrolnej w badaniu GALILEO, którzy nadal otrzymywali terapię pozorowaną (kontrola kontroli) aż do 52. tygodnia. Począwszy od tego punktu czasowego, wszyscy pacjenci byli leczeni, jeśli spełniali określone wcześniej kryteria. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 24. tygodniu uzyskali co najmniej 15 liter w BCVA w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Drugorzędową zmienną skuteczności była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W obu badaniach różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu. Maksymalna poprawa ostrości wzroku została osiągnięta w 3. miesiącu leczenia z późniejszą stabilizacją osiągniętej ostrości wzroku i CRT, aż do 6. miesiąca. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTa statystycznie istotna różnica utrzymywała się przez 52 tygodnie. Szczegółowe wyniki analizy obu badań przedstawiono w tabeli 3 i na rysunku 2 poniżej. Tabela 3: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24, 52 i 76/100 (pełen zestaw analiz z LOCF C ) w badaniach COPERNICUS i GALILEO CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | COPERNICUS | GALILEO | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 100 | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 76 | | Aflibercept 2 mg Q4(N = 114) | Kontrola (N = 73) | Aflibercept 2 mg(N = 114) | KontrolaE)(N = 73) | AfliberceptF) 2 mg(N = 114) | KontrolaE,F)(N = 73) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 103) | Kontrola (N = 68) | Aflibercept 2 mg(N = 103) | Kontrol a(N = 68) | AfliberceptG) 2 mg(N = 103) | KontrolaG)(N = 68) | | Odsetek pacjentów z poprawą o≥15 liter względem wartości wyjściowych | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% | | Ważona | 44,8%(33,0; 56,6)p < 0,0001 | | 25,9%(11,8; 40,1)p = 0,0006 | | 26,7%(13,1; 40,3)p = 0,0003 | | 38,3%(24,4; 52,1)p < 0,0001 | | 27,9% (13,0;42,7)p = 0,0004 | | 28,0%(13,3; 42,6)p = 0,0004 | | | różnicaA,B,E) | | (95% CI) | | Wartość p | | Średnia zmiana BCVA C)mierzona przy pomocy skali liter ETDRSC) w porównaniu z wartościami wyjściowymi (SD) | 17,3(12,8) | -4,0(18,0) | 16,2(17,4) | 3,8 (17,1) | 13,0(17,7) | 1,5 (17,7) | 18,0(12,2) | 3,3 (14,1) | 16,9(14,8) | 3,8(18,1) | 13,7(17,8) | 6,2(17,7) | | Różnica | | | | | | | | | | | | | | średniej | 21,7 | 12,7 | 11,8 | 14,7 | 13,2 | 7,6 | | LSA,C,D,E) | (17,4; 26,0) | (7,7; 17,7) | (6,7; 17,0) | (10,8; 18,7) | (8,2; 18,2) | (2,1; 13,1) | | (95% CI) | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0070 | | Wartość p | | | | | | |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica wynika z aflibercept 2 mg Q4 minus kontrola. B) Różnicę i przedział ufności (CI) obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do regionu (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) i kategorii wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200). C) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best-corrected visual acuity ) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA D) Średnia różnica i przedział ufności w metodzie LS na podstawie modelu ANCOVA z takimi czynnikami jak grupa leczona, region (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) oraz kategoria wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200) E) W badaniu COPERNICUS, pacjenci z grupy kontrolnej mogli otrzymywać aflibercept w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 24. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedo 52. tygodnia; pacjenci odbywali wizyty co 4 tygodnie. F) W badaniu COPERNICUS, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 52. do 96. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co kwartał, lecz w razie konieczności mogli odbywać wizyty dodatkowe z częstotliwością nawet co 4 tygodnie. G) W badaniu GALILEO, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 8 tygodni w okresie od 52. do 68. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co 8 tygodni. Rycina 2: Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 76/100. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniach COPERNICUS i GALILEO (pełen zestaw analiz) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCOPERNICUS Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) +17,3 stała dawka miesięczna PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania +13,0 +1,5 -4,0 Tygodnie GALILEO Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) +18,0 stała dawka miesięczna PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania +3,3 Tygodnie PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania +13,7 +6,2 Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna Wskazuje przestawienie leczenia grupy kontrolnej na PRN z zastosowaniem afliberceptu 2 mg W badaniu GALILEO u 86,4% (n = 89) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 79,4% (n = 54) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 91,8% (n = 89) w grupie leczonej afliberceptem oraz 85,5% (n = 47) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 76. na poziomie 84,3% (n = 75) w grupie leczonej afliberceptem oraz 84,0% (n = 42) w grupie z pozorowanym leczeniem. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu COPERNICUS u 67,5% (n = 77) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 68,5% (n = 50) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 87,4% (n = 90) w grupie leczonej afliberceptem oraz 58,6% (n = 34) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 100. na poziomie 76,8% (n = 76) w grupie leczonej afliberceptem oraz 78% (n = 39) w grupie z pozorowanym leczeniem. Pacjenci w grupie pozorowanego leczenia byli uprawnieni do otrzymywania afliberceptu od tygodnia 24. Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na wzrok był podobny w wyjściowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Wyniki dotyczące leczenia w innych ocenianych podgrupach (np. wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami uzyskanymi w całych populacjach. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW połączonej analizie danych z GALILEO i COPERNICUS, aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności, Kwestionariuszu Funkcji Wzroku Narodowego Instytutu Oka (NEI VFQ- 25). Wielkość tych zmian była podobna do tej opisanej w opublikowanych badaniach i odpowiadała 15-literowej poprawie ostrości wzroku w porównaniu z początkową ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA). Obrzęk plamki w przebiegu BRVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym (VIBRANT), z zastosowaniem grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do BRVO (w tym z niedrożnością żyły połowy siatkówki). Łącznie 181 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (91 leczonych afliberceptem). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat (średnio 65 lat). W badaniu dotyczącym BRVO około 58% (53/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 23% (21/91) było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni (po podaniu pierwszych sześciu dawek w odstępach comiesięcznych) i grupy poddawanej fotokoagulacji laserowej na początku badania (grupa kontrolna poddawana laseroterapii). Począwszy od 12. tygodnia badania pacjenci w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii, w razie konieczności mogli być poddawani dodatkowej fotokoagulacji laserowej (określanej mianem laseroterapii ratunkowej) z minimalnym odstępem czasu 12 tygodni między kolejnymi fotokoagulacjami laserowymi. Na podstawie z góry określonych kryteriów, począwszy od 24. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu VIBRANT był odsetek pacjentów z poprawą początkowej wartości BCVA o co najmniej 15 liter w 24. tygodniu badania. W 24. tygodniu badania grupa leczona afliberceptem miała lepsze wyniki w zakresie głównego punktu końcowego niż grupa kontrolna poddawana laseroterapii. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w tygodniu 24. w porównaniu z oceną wyjściową, która w badaniu VIBRANT była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksymalny poziom po 3 miesiącach z utrzymywaniem się efektu do 12. miesiąca. W grupie poddawanej laseroterapii 67 pacjentów otrzymało leczenie ratunkowe za pomocą afliberceptu począwszy od 24. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania (grupa kontrolna poddawana leczeniu aktywnemu /aflibercept 2 mg) co skutkowało poprawą ostrości wzroku o około 5 liter w okresie od 24. do 52. tygodnia badania. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 i rycinie 3 poniżej. Tabela 4: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 i 52 (pełen zestaw analiz z LOCF) uzyskane w badaniu VIBRANT CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | VIBRANT | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | | Aflibercept 2 mg Q4(N = 91) | Aktywna kontrola (laser)(N = 90) | Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) | Aktywna kontrola (laser)/ aflibercept 2 mgE)(N = 90) | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem wartości wyjściowych (%) | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% | | Ważona różnica A,B) | 26,6% | | 16,2% | | | (%) | | | | (95% CI) | (13,0; 40,1) | (2,0; 30,5) | | Wartość p | p = 0,0003 | p = 0,0296 | | Średnia zmiana | | | | | | BCVA mierzona | | | | | | przy pomocy skaliliter ETDRS w porównaniu z | 17,0(11,9) | 6,9(12,9) | 17,1(13,1) | 12,2(11,9) | | wartościami | | | | | | wyjściowymi (SD) | | | | | | Różnica średniej LS | 10,5 | | 5,2 | | | A,C) | | | | (95% CI) | (7,1; 14,0) | (1,7; 8,7) | | Wartość p | p < 0,0001 | p = 0,0035F) |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica — wynik odjęcia wartości stwierdzonych w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii od wartości stwierdzonych w grupie otrzymującej aflibercept 2 mg Q4 B) Różnica wraz z 95% CI wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Ameryka Północna vs Japonia) i kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) C) Różnica średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95% CI zostały wyliczone w oparciu o model ANCOVA, za efekty stałe przyjąwszy badaną grupę, kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) i region (Ameryka Północna vs Japonia), a za współzmienną — wyjściową BCVA. D) Począwszy od 24. tygodnia odstęp pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej aflibercept był wydłużany z 4 do 8 tygodni, i ten schemat dawkowania stosowano do 48. tygodnia badania. E) Począwszy od 24. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać, w razie potrzeby, aflibercept, jeśli spełnione było co najmniej jedno kryterium określone w protokole badania do zastosowania takiego leczenia. Łącznie 67 pacjentów w tej grupie otrzymało aflibercept w ramach leczenia ratunkowego. Sztywny schemat dawkowania afliberceptu w ramach leczenia ratunkowego polegał na podaniu pierwszych 3 dawek wynoszących 2 mg w odstępach comiesięcznych i podawaniu następnych dawek w odstępach 8-tygodniowych. F) Nominalna wartość p VIBRANT +17,0 +17,1 +12,2 +6,9 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna (laser) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 3: Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 52. tygodnia badania VIBRANT. W punkcie początkowym odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki w grupie otrzymującej aflibercept i w grupie poddawanej laseroterapii wynosił odpowiednio 60% i 68%. W 24. tygodniu badania proporcje były odpowiednio 80% i 67%. W grupie otrzymującej aflibercept odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki utrzymał się do 52. tygodnia badania. W grupie pacjentów poddawanych laseroterapii, którzy począwszy od 24. tygodnia badania kwalifikowali się do leczenia ratunkowego za pomocą afliberceptu, odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki wzrósł do 78% w 52. tygodniu badania. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCukrzycowy obrzęk plamki Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych (VIVID DME i VISTA DME ) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonych z udziałem pacjentów z DME. Łącznie 862 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności, w tym 576 leczonych afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat (średnio 63 lata). W badaniach dotyczących DME około 47% (268/576) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 9% (52/576) było w wieku 75 lat lub starszych. Większość pacjentów w obu badaniach stanowili chorzy na cukrzycę typu 2. W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1:1 do 1 z 3 grup różniących się stosowanym leczeniem: 1) Aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 8 tygodni po początkowym podaniu 5 comiesięcznych wstrzyknięć (aflibercept 2Q8), 2) Aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4), 3) grupy leczonej fotokoagulacją laserową (aktywna kontrola). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePocząwszy od 24. tygodnia, pacjenci, u których ostrość wzroku uległa pogorszeniu o ustaloną w protokole badania wartość progową, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia. Pacjenci z grup leczonych afliberceptem mogli od tego momentu być dodatkowo poddawani laseroterapii, a pacjenci z grupy kontrolnej mogli od tego momentu otrzymywać dodatkowo aflibercept. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była w obu badaniach średnia zmiana BCVA w 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej i w obu grupach: aflibercept 2Q8 i aflibercept 2Q4 stwierdzono statystyczną znamienność i przewagę afliberceptu nad grupą kontrolną. Korzyść ta utrzymywała się do 100. tygodnia. Szczegółowe wyniki uzyskane z analizy badań VIVID DME i VISTA DME zestawiono w tabeli 5 i rycinie 4 poniżej. Tabela 5: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu i 100. tygodniu badania VIVID DME i badania VISTA DME (pełen zestaw analiz z LOCF) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | VIVIDDME | VISTADME | | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | | Aflibercept 2 mg Q8A(N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywna kontrola (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8A(N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywn a kontrol a (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8A(N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 154) | Aktywna kontrola (laser) (N = 154) | Aflibercep t 2 mg Q8A (N = 151) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 154) | Aktywn a kontrol a (laser) (N = 154) | | Średnia zmiana wartości BCVA wstosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRSE | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 | | Różnica średniej LSB,C,E(97,5% CI) | 9,1(6,3; 11,8) | 9,3(6,5; 12,0) | | 8,2(5,2; 11,3) | 10,7(7,6; 13,8) | | 10,45(7,7; 13,2) | 12,19(9,4; 15,0) | | 10,1(7,0; 13,3) | 10,6(7,1; 14,2) | | | Odsetek pacjentów z poprawą o≥15 liter względem wartości wyjściowych | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Skorygowana różnicaD,C,E (97,5% CI) | 24%(13,5; 34,9) | 23%(12,6; 33,9) | | 19,0%(8,0; 29,9) | 26,1%(14,8; 37,5) | | 23%(13,5; 33,1) | 34%(24,1; 44,4) | | 20,1%(9,6; 30,6) | 25,8%(15,1;36,6) | |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA Po początkowym podaniu 5 comiesięcznych dawek B Wartości średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) oraz granice przedziałów ufności wyliczono w oparciu o model ANCOVA, przyjmując wynik pomiaru BCVA za współzmienną, a badaną grupę za czynnik. Dodatkowo jako czynnik w badaniu VIVIDDME uwzględniono region (Europa/Australia vs Japonia), a jako czynnik w badaniu VISTADME uwzględniono przebycie zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego. C Różnica — wyniki uzyskane w grupie leczonej afliberceptem minus wyniki uzyskane w grupie aktywnie kontrolowanej (laser) D Różnica wraz z przedziałem ufności (CI) i poziomem istotności statystycznej testu wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Europa/Australia vs Japonia) w badaniu VIVIDDME i przebycie w przeszłości zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego w badaniu VISTADME E BCVA — najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity ). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF — metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward ) LS — Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA CI — przedział ufności VIVID +10,7 +11,4 +9,4 +10,5 +1,2 +0,7 Tygodnie VISTA +12,5 +11,5 +11,1 +10,7 +0,2 +0,9 Tygodnie Aflibercept 2 mg Q8 tygodni Aflibercept 2 mg Q4 tygodnie Aktywna kontrola (laser) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 4. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 100. tygodnia badania w badaniu VIVID DME i badaniu VISTA DME Efekty leczenia w podgrupach kwalifikujących się do oceny (np. w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, początkową wartość odsetka HbA1c, początkową wartość ostrości wzroku, uprzednie leczenie inhibitorami VEGF) w każdym z badań z osobna oraz w analizie danych połączonych generalnie pokrywały się z wynikami uzyskanymi w populacjach ogólnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME , odpowiednio, 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów poddawanych było uprzednio leczeniu inhibitorami VEGF z co najmniej 3-miesięcznym okresem wypłukania. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEfekty lecznicze w podgrupie pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami VEGF były podobne do stwierdzanych u pacjentów niepoddawanych leczeniu inhibitorami VEGF. Pacjenci ze zmianami obustronnymi kwalifikowali się do leczenia za pomocą inhibitora VEGF również w drugim oku, jeśli lekarz uznał to za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało obustronne wstrzyknięcia tego produktu do 100. tygodnia, natomiast w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało inny inhibitor VEGF do oka drugiego. W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) zastosowano elastyczny schemat dawkowania oparty na ścisłych kryteriach ponownego leczenia na podstawie OCT i wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n = 224) w tygodniu 52. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznepacjenci, którym przydzielono ten schemat leczenia, otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięcia, co stanowi liczbę zbliżoną do liczby dawek podanych w grupie aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME , podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna do tej w grupie aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME . W badaniu Protocol T zaobserwowano średnią poprawę o 13,3 litery, przy czym 42% pacjentów uzyskało poprawę wzroku o co najmniej 15 liter w porównaniu z oceną wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i nieokulistycznych zdarzeń niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz pomiędzy badaniami. W badaniu VIOLET, 100-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu, prowadzonym w grupie pacjentów z DME, porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCelem badania była ocena równoważności (non-inferiority) afliberceptu w dawce 2 mg podawanego według schematu „treat- and-extend” (2T&E, w którym utrzymywano co najmniej 8-tygodniowe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i stopniowo wydłużano je w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych) oraz afliberceptu w dawce 2 mg podawanego w zależności od potrzeby (2PRN, w którym pacjentów obserwowano co 4 tygodnie i w razie potrzeby podawano iniekcję produktu leczniczego, w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych), w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg podawanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 52. tygodniem) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, osiągając statystycznie co najmniej równoważność (non- inferiority) (p < 0,0001 dla obu porównań; margines równoważności: 4 litery). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmiany BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 100. tygodniem były zgodne z wynikami uzyskanymi po 52. tygodniu: – 0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba iniekcji podanych w okresie 100 tygodni wyniosła 12,3, 10,0 i 11,5 odpowiednio w grupach 2Q8, 2T&E i 2PRN. Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich trzech grupach terapeutycznych był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA. W grupie otrzymującej leczenie zgodnie ze schematem 2T&E, zwiększanie i zmniejszanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami było zależne od decyzji badacza; w badaniu zalecano wydłużanie odstępów o 2 tygodnie. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność afliberceptu poddano ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu kontrolowanym pozorowanym podawaniem produktu, z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego z CNV wtórną do krótkowzroczności. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (90 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat (średnio 58 lat). W badaniu dotyczącym CNV wtórnej do krótkowzroczności około 36% (33/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 10% (9/91) było w wieku 75 lat lub starszych. Pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:1 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu do ciała szklistego lub do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje na początku badania z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby do 24. tygodnia, w którym dokonywano oceny głównego punktu końcowego. W 24. tygodniu, pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje kwalifikowali się do otrzymania pierwszej dawki afliberceptu. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci w obu grupach nadal mieli możliwość otrzymywania dodatkowych iniekcji w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby. Różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu w zakresie głównego punktu końcowego (zmiana BCVA) i drugorzędowego punktu końcowego potwierdzającego skuteczność (odsetek pacjentów z poprawą BCVA o 15 liter) w 24. tygodniu w odniesieniu do wartości początkowej. Różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i rycinie 5 poniżej. Tabela 6: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 (pierwotna analiza) i tygodniu 48 (pełen zestaw analiz z LOCF A) ) uzyskane w badaniu MYRROR CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | MYRROR | | 24 tygodnie | 48 tygodni | | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje (N = 31) | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje/ aflibercept 2 mg(N = 31) | | Średnia zmiana BCVA B) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w porównaniu z wartościami wyjściowymi (SD) B) | 12,1(8,3) | -2,0(9,7) | 13,5(8,8) | 3,9(14,3) | | Różnica średniej LS C,D,E)(95% CI) | 14,1(10,8; 17,4) | | 9,5(5,4; 13,7) | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem wartości wyjściowych | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% | | Ważona różnica D,F)(95% CI) | 29,2%(14,4; 44,0) | | 21,0%(1,9; 40,1) | |
CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) B) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity ) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) C) Średnia LS: Średnie najmniejszych kwadratów w modelu ANCOVA D) CI: przedział ufności E) Różnica średniej LS i 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczoną i krajem (oznaczenia kraju) jako stałe efekty, a początkową wartością BCVA jako kowariantną F) F) Różnicę i 95% CI obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenia kraju) MYRROR +13,5 +12,1 3,9 -2,0 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 5: Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 48. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniu MYRROR (pełen zestaw analiz, LOCF) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań afliberceptu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aflibercept jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów z neowaskularnym AMD i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (ogólnoustrojowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNa modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej ogólnoustrojowego VEGF o 50%, zmiany ciśnienia krwi zaobserwowano po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie powracało do wartości wyjściowej, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy ogólnoustrojowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW farmakokinetycznych badaniach uzupełniających u pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności średnie wartości C max wolnego afliberceptu w osoczu były podobne i mieściły się w zakresie 0,03–0,05 mikrogramów/ml, a indywidualne wartości nie przekraczały 0,14 mikrogramów/ml. Następnie, zazwyczaj w ciągu tygodnia, wartości stężenia wolnego afliberceptu w osoczu obniżały się do wartości poniżej lub do granicy oznaczalności; u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach stężenie przed podaniem kolejnej dawki było nieoznaczalne. Eliminacja Ponieważ aflibercept jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu. Wolny aflibercept wiąże VEGF, tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem afliberceptu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z CRVO w badaniu GALILEO, u pacjentów z DME w badaniu VIVID DME i u pacjentów z CNV wtórną do krótkowzroczności w badaniu MYRROR. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nad toksycznością dawek wielokrotnych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie ogólnoustrojowe było znacznie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept oparta na C max i AUC była, odpowiednio o około 200 i 700 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNo Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na ciężarnych królikach wykazano, że podany dożylnie (3 do 60 mg/kg) jak również podskórnie (0,1 do 1 mg/kg) aflibercept ma wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny. Dawki na poziomie NOAEL u samic wynosiły odpowiednio 3 mg/kg lub 1 mg/kg. Nie zidentyfikowano poziomu NOAEL w odniesieniu do rozwoju płodowego. Przy dawce 0,1 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i łączne AUC była odpowiednio o około 17 i 10 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg. Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była odpowiednio o około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 20 (E 432) Trehaloza dwuwodna Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką (poniżej 25°C) do 24 godzin. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy chlorobutylowej). Każda fiolka zawiera objętość ekstrahowalną wynoszącą co najmniej 0,1 ml. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Yesafili jest dostępny w 2 różnych opakowaniach: Jedno opakowanie zawierające 1 fiolkę i sterylną igłę 18 G z 5-mikrometrowym filtrem (18 G × 1½ cala). Jedno opakowanie zawierające 1 fiolkę, sterylną igłę z 5-mikrometrowym filtrem (18 G × 1½ cala), strzykawkę z połączeniem Luer-Lock 1 ml i igłę iniekcyjną (30 G × ½ cala). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedna fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, wyłącznie do jednego oka. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych i (lub) przebarwień bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych produkt leczniczy należy usunąć. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutycznePrzygotowanie do wstrzyknięcia doszklistkowego wymaga następujących wyrobów medycznych do jednorazowego użytku: Igła z filtrem Sterylna tępa igła z 5-mikrometrowym filtrem BD (do pobierania), nie jest przeznaczona do wstrzykiwania przez skórę. Nie należy sterylizować tępej igły z filtrem BD (do pobierania) w autoklawie. Igła z filtrem jest niepirogenna. Nie należy jej używać, jeżeli opakowanie jednostkowe jest uszkodzone. Zużytą tępą igłę z filtrem BD (do pobierania) należy wyrzucić do zatwierdzonego pojemnika na odpady ostre. Uwaga: Ponowne użycie igły z filtrem może prowadzić do zakażenia lub innego schorzenia/urazu. Strzykawka (o ile jest w zestawie) Strzykawka z połączeniem Luer-Lock BD 1 ml. Nie należy sterylizować strzykawki z połączeniem Luer-Lock BD 1 ml w autoklawie. Strzykawka jest niepirogenna. Nie należy jej używać, jeżeli opakowanie jednostkowe jest uszkodzone. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneZużytą strzykawkę z połączeniem Luer-Lock BD 1 ml z zamocowaną igłą iniekcyjną należy wyrzucić do zatwierdzonego pojemnika na odpady ostre. Uwaga: Ponowne użycie strzykawki może prowadzić do zakażenia lub innego schorzenia/urazu. Igła iniekcyjna (o ile jest w zestawie) Igła iniekcyjna BD 30 G × ½ cala. Nie należy sterylizować igły iniekcyjnej BD 30 G × ½ cala w autoklawie. Igła iniekcyjna jest niepirogenna. Nie należy jej używać, jeżeli opakowanie jednostkowe jest uszkodzone. Zużytą igłę iniekcyjną BD 30 G × ½ cala zamocowaną do strzykawki należy wyrzucić do zatwierdzonego pojemnika na odpady ostre. Uwaga: Ponowne użycie igły iniekcyjnej może prowadzić do zakażenia lub innego schorzenia/urazu. Do wstrzyknięcia doszklistkowego należy użyć igły iniekcyjnej 30 G × ½ cala. Produkt leczniczy Yesafili jest dostepny w dwóch rodzajach opakowań Rycina A: Opakowanie zawierające 1 fiolkę + 1 igłę z filtrem + 1 strzykawkę + 1 igłę iniekcyjną Sterylna strzykawka z połączeniem Luer- Lock 1 ml (z oznaczeniami odmierzającymi 0,05 ml) Fiolka Sterylna igła z 5- mikrometrowym filtrem Sterylna igła iniekcyjna (18 G × ½ cala) (30 G × ½ cala) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneRycina B: Opakowanie zawierające 1 fiolkę + 1 igłę z filtrem Fiolka Sterylna igła z 5- mikrometrowym filtrem (18 G × 1½ cala) CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneInstrukcja użycia CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne| 1. Zdjąć plastikowe wieczko i zdezynfekować zewnętrzną stronę gumowego korka fiolki. | CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne2. Igła 18 G × 1½ cala z 5‑mikrometrowym filtrem służy do pobierania produktu leczniczego z fiolki. Wyjąć igłę 18 G × 1½ cala z 5-mikrometrowym filtrem oraz strzykawkę 1 ml z opakowania. Przymocować igłę z filtrem do strzykawki, przykręcając ją do końcówki Luer-Lock strzykawki. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneRoztwór Ścięcie igły kierowane w dół 5. Podczas opróżniania fiolki należy wystarczająco odciągnąć trzon tłoka, aby zupełnie opróżnić igłę z filtrem. 6. Usunąć igłę z filtrem i wyrzucić zgodnie z przepisami. Uwaga: do wstrzyknięcia do ciała szklistego nie stosować igły z filtrem 3. Wkłuć igłę z filtrem przez środkową część korka fiolki, aż do jej całkowitego wsunięcia, tak aby igła dotknęła dna fiolki lub dolnej krawędzi fiolki. 4. Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartość afliberceptu z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza, należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie. Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu, utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne| 7. Igły iniekcyjnej 30 G × ½ cala należy użyć do wstrzyknięcia doszklistkowego.Wyjąć igłę iniekcyjną 30 G × ½ cala z opakowania i, stosując technikę aseptyczną, mocno przykręcić ją do końcówki Luer-Lock strzykawki. | CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne8. Gdy produkt leczniczy jest gotowy do podania, należy zdjąć z igły plastikową osłonę igły. Trzymając strzykawkę z igłą skierowaną w górę, sprawdzić obecność pęcherzyków powietrza w strzykawce. Jeśli są pęcherzyki powietrza, delikatnie postukać w strzykawkę palcem, aby zebrały się w górnej części strzykawki. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne9. Usunąć wszystkie pęcherzyki i nadmiar produktu leczniczego, powoli naciskając tłok, tak aby płaska krawędź końcówki tłoka była zrównana z linią na strzykawce oznaczającą 0,05 ml. CHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Yesafili, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneRoztwór po usunięciu pęcherzyków powietrza i nadmiaru leku Linia dawkowania odmierzająca 0,05 ml Płaska krawędź tłoka 10. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Pozyskiwanie wielu dawek z jednej fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afqlir 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Każda ampułkostrzykawka zawiera 6,6 mg afliberceptu w 0,165 ml roztworu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do brązowawo-żółtego, izoosmotyczny. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Afqlir jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia: neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi BRVO, ang. Branch Retinal Vein Occlusion lub żyły środkowej CRVO, ang. Central Retinal Vein Occlusion ); (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME, ang. Diabetic Macular Oedema ) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV) wtórną do krótkowzroczności (CNV wtórna do krótkowzroczności) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Afqlir jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Afqlir musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Wysiękowa postać AMD Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Afqlir rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy. Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie, na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieW przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć. Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO) Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Afqlir należy odstawić. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieWstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji. Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieCukrzycowy obrzęk plamki żółtej Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Afqlir rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieHarmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Afqlir należy odstawić. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Zalecana dawka produktu Afqlir obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Jeśli parametry wzrokowe i/lub anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby. Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieDostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki afliberceptu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu Afqlir u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afqlir u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie afliberceptu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dawkowaniepowidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). Każdą ampułkostrzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z ampułkostrzykawki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowanieAmpułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Każda ampułkostrzykawka z produktem Afqlir zawiera objętość 0,165 ml i nie jest przeznaczona do wykorzystania w całości. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki (patrz punkt 6.6). Podanie całej objętości ampułkostrzykawki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby podstawa kopulastego tłoka (nie szczyt kopułki) zrównała się z linią dawkowania na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz punkty 4.9 oraz 6.6). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne wstrzyknięcie należy podawać w inne miejsca twardówki. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml DawkowaniePo wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu Afqlir należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjentów należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej. Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem (patrz punkty 4.2 oraz 6.6). Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu Afqlir, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościImmunogenność Ponieważ Afqlir jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Afqlir w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościInne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Afqlir znajdują zastosowanie następujące informacje: Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.1). Jeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem Afqlir, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4. W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia. Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi: pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku; wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany; Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności Produktu Afqlir nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.6). Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO. Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO. Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościProduktu leczniczego aflibercept nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki. Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania produktu Afqlir u tych pacjentów. W odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi. Ważne informacje o niektórych składnikach Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościLek zawiera 0,02 mg polisorbatu 20 w każdej podanej dawce 0,05 ml (50 mikrolitrów) roztworu. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne. Należy zapytać pacjenta, czy rozpoznano u niego jakiekolwiek alergie. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i afliberceptu, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować produktu Afqlir w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane dotyczące ludzi, aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Aflibercept jest dużą cząsteczką białka i oczekuje się, że ilość leku wchłoniętego przez niemowlę będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęJako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu Afqlir. Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie produktu Afqlir wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach III fazy populację objętą oceną bezpieczeństwa stanowiło łącznie 3102 pacjentów. Wśród nich, 2501 było leczonych dawką zalecaną wynoszącą 2 mg. Ciężkie oczne działania niepożądane w badanym oku, związane z procedurą wstrzyknięcia, występowały z częstością mniejszą niż 1 na 1900 wstrzyknięć doszklistkowych afliberceptu i obejmowały one: ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę urazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego oraz wzrost ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Najczęstsze działania niepożądane (występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych afliberceptem) obejmowały: krwotok spojówkowy (25%), krwotok siatkówkowy (11%), zmniejszoną ostrość widzenia (11%), ból oka (10%), zaćmę (8%), wzrost ciśnienia śródgałkowego (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) i męty w ciele szklistym (7%). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z ośmiu badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności od najpoważniejszych. Tabela 1: Wszystkie pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach III fazy (połączone w jedną pulę dane z poszczególnych badań III fazy dla następujących wskazań: wysiękowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzoczęsto | Często | Niezbyt często | Rzadko | | Zaburzeniaukładuimmunologicznego | | | Nadwrażliwość*** | | | Zaburzenia oka | Zmniejszona ostrość widzenia, Krwotok siatkówkowy, Krwotok spojówkowy, ból oka | Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki*, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma,zaćma korowa, zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, nadżerka rogówki, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie,męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia,uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, punktowate zapalenie rogówki,przekrwienie spojówek,przekrwienie gałki ocznej | Zapalenie wnętrza gałki ocznej**, Odwarstwienie siatkówki,przedarcie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki,ubytek nabłonka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki,rozbłyski w komorzeprzedniej,obrzęk rogówki | Ślepota, zaćma urazowa, zapalenie ciała szklistego, ropostek |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądane* Schorzenia, o których wiadomo, że są związane z wysiękową postacią AMD. Obserwowane jedynie w badaniach dotyczących wysiękowej postaci AMD. ** Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami *** W okresie po wprowadzeniu do obrotu, raporty dotyczące nadwrażliwości w tym wysypka, świąd, pokrzywka oraz pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i afliberceptem. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events, ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądanePo doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego aflibercept, z udziałem pacjentów z AMD, DME, RVO, CNV wtórną do krótkowzroczności oraz ROP obserwowano niską częstotliwość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu afliberceptem a grupami kontrolnymi. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Afqlir. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05. Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Afqlir jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/ . Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Działanie farmakodynamiczne Wysiękowa postać AMD Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku. U pacjentów leczonych afliberceptem (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość centralnej części siatkówki [ang. Central Retinal Thickness, CRT] uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej koherentnej tomografii (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie CRT (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie CRT przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg). Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie CRT na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Badanie ALTAIR przeprowadzono wśród japońskich pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, wykazując podobne wyniki do uzyskanych w badaniach VIEW, stosując 3 początkowe, comiesięczne iniekcje afliberceptu 2 mg, następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach, a potem kontynuowano leczenie stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami były zmienne (dostosowanie odstępów o 2 lub o 4 tygodnie), do maksymalnie 16 tygodni, według wcześniej określonych kryteriów. W 52. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu odnotowano średnie zmniejszenie centralnej grubości siatkówki (CRT) w OCT o -134,4 i -126,1 mikrometrów odpowiednio dla grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów bez obecności płynu w OCT w 52. tygodniu wynosił odpowiednio 68,3% i 69,1% w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie.Zmniejszenie CRT na ogół utrzymywało się w obu ramionach leczenia w drugim roku badania ALTAIR. Badanie ARIES zaprojektowano w celu oceny równoważności schematu dawkowania „treat-and- extend” afliberceptu 2 mg, rozpoczętego bezpośrednio po podaniu 3 początkowych, comiesięcznych iniekcji i jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczętym po pierwszym roku leczenia. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów wymagających częstszego dawkowania niż co 8 tygodni, przynajmniej raz w trakcie badania, CRT pozostawało wyższe, ale średnia redukcja CRT od oceny wyjściowej do 104. tygodnia wynosiła −160,4 mikrometrów, podobnie jak w przypadku pacjentów leczonych w odstępach co 8 tygodni lub rzadziej. Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO i BRVO W przebiegu CRVO i BRVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, obrzękiem siatkówki i powikłaniami związanymi z neowaskularyzacją. U pacjentów leczonych afliberceptem w dawce 2 mg, którzy otrzymali 6 comiesięcznych wstrzyknięć wystąpiła stała, szybka i wyraźna odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (mierzona poprawą średniej CRT). W tygodniu 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneredukcja CRT była statystycznie większa w porównaniu z grupami kontrolnymi we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS w CRVO: -457 w porównaniu z -145 mikrometrami; GALILEO w CRVO: -449 w porównaniu z -169 mikrometrami; VIBRANT w BRVO: -280 w porównaniu z -128 mikrometrami). Odnotowany spadek wyjściowej CRT utrzymywał się do zakończenia każdego badania – tzn. do tygodnia 100. w badaniu COPERNICUS, do tygodnia 76. w badaniu GALILEO i do tygodnia 52. w badaniu VIBRANT. Cukrzycowy obrzęk plamki Cukrzycowy obrzęk plamki jest konsekwencją retinopatii cukrzycowej i charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia ostrości widzenia. U pacjentów leczonych afliberceptem, z których większość była sklasyfikowana jako pacjenci z cukrzycą typu II, obserwowano szybką i utrzymującą się odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (CRT, poziom DRSS). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniach VIVID DME i VISTA DME stwierdzono statystycznie istotny wyższy średni spadek wartości wyjściowej CRT w 52. tygodniu badania u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej laseroterapii: odpowiednio o -192,4 i -183,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz o -66,2 i -73,3 mikrometra w grupach kontrolnych. W 100. tygodniu spadek utrzymywał się nadal i wynosił w badaniach VIVID DME i VISTA DME odpowiednio -195,8 i -191,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz -85,7 i -83,9 mikrometra w grupach kontrolnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME oceniano w sposób wstępnie określony ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS. Wskaźnik DRSS był ocenialny u 73,7% pacjentów w badaniu VIVID DME i u 98,3% pacjentów w badaniu VISTA DME . W 52. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania odpowiednio u 27,7% i 29,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz u 7,5% i 14,3% w grupach kontrolnych wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS. W 100. tygodniu odpowiednie odsetki wynosiły 32,6% i 37,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz 8,2% i 15,6% w grupach kontrolnych. W badaniu VIOLET porównywano trzy różne schematy dawkowania produktu leczniczego aflibercept w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. W 52. tygodniu i 100. tygodniu badania, tj. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie podobne w grupach leczonych według schematów: „treat-and-extend” (2T&E), w zależności od potrzeby ( pro re nata ) (2PRN) oraz leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni (2Q8) i wynosiły odpowiednio -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometra w 52.tygodniu oraz 2,3, -13,9 i -15,5 mikrometra w 100. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Neowaskularyzacja podsiatkówkowa (CNV) wtórna do krótkowzroczności jest częstą przyczyną utraty wzroku u osób dorosłych z patologiczną krótkowzrocznością. Choroba rozwija się w drodze mechanizmu gojenia się ran w następstwie pęknięć błony Brucha i stanowi najbardziej zagrażający wzrokowi mechanizm w przebiegu patologicznej krótkowzroczności. U pacjentów leczonych afliberceptem w badaniu MYRROR (jedno wstrzyknięcie podano na początku leczenia, a dodatkowe wstrzyknięcia podano w przypadku utrzymywania się choroby lub nawrotu), wartość CRT spadła krótko po rozpoczęciu leczenia, na korzyść afliberceptu w 24. tygodniu (odpowiednio -79 i -4 mikrometry w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg oraz w grupie kontrolnej) i utrzymywała się do 48. tygodnia. Dodatkowo średni rozmiar zmian CNV uległ zmniejszeniu. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wysiękowa postać AMD Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie maskowanych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą (VIEW1 i VIEW2), w których łącznie 2 412 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (1817 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 49 do 99 lat (średnio 76 lat). W tych badaniach klinicznych około 89% (1616/1817) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 63% (1139/1817) było w wieku 75 lat lub starszych. W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielono do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (aflibercept 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę, do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie tj. utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. W 52. tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach leczenie afliberceptem okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli 2 i na rycinie 1 poniżej. Tabela 2: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B) CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodnipo 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mgco 4 tygodnie)(N = 595) | | 52 tydzień | 96 tydzień | 52 tydzień | 96 tydzień | | Średnia liczba wstrzyknięć od punktu wyjściowego | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 | | Średnia liczba iniekcji od 52 do 96 tygodnia | | 4,2 | | 4,7 | | Odsetek pacjentów z utratą< 15 liter względem wartości początkowej (PPSA) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% | | RóżnicaC)(95% CI)D) | 0,9%(-1,7; 3,5)F) | 0,8%(-2,3; 3,8)F) | | | | Średnia zmiana BCVAmierzona przy pomocy skaliliter ETDRSA) względem wartości początkowej | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 | | Różnica na podstawie średniej zmiany LS A) (liczba liter ETDRS)C)(95% CI)D) | -0,32(-1,87; 1,23) | -0,25(-1,98; 1,49) | | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem punktu wyjściowego | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% | | RóżnicaC)(95% CI)D) | -1,5%(-6,8, 3,8) | 1,8%(-3,5, 7,1) | | |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA PPS: Per Protocol Set (wg protokołu) B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu C) Różnica jest wartością w grupie leku aflibercept minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę leku aflibercept. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej. E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc. F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność leku aflibercept względem ranibizumabu. Rycina 1. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na Tygodnie Aflibercept 2 mg Q8 tygodnie Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 W połączonej analizie danych z VIEW1 i VIEW2 aflibercept wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25), bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA). W drugim roku badań skuteczność zazwyczaj utrzymywała się do ostatniej oceny w tygodniu 96. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznei 2–4% pacjentów wymagało wszystkich wstrzyknięć wykonywanych co miesiąc, a jedna trzecia pacjentów wymagała co najmniej jednego wstrzyknięcia z odstępem pomiędzy dawkami wynoszącym tylko jeden miesiąc. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji. ALTAIR było 96-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z udziałem 247 pacjentów japońskich z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa afliberceptu stosowanego w schemacie dawkowania „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami według dwóch różnych schematów (o 2 i o 4 tygodnie). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne dawki afliberceptu2 mg przez 3 miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach. W tygodniu 16 pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do dwóch grup leczonych: 1) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie oraz 2) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Decyzję o wydłużeniu lub skróceniu odstępu między kolejnymi dawkami podejmowano na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych zdefiniowanych w protokole, przy czym maksymalny odstęp między dawkami wynosił 16 tygodni w przypadku obu grup. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była średnia zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 52. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDrugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów z utratą ≤15 liter oraz odsetek pacjentów z poprawą BCVA o co najmniej 15 liter pomiędzy oceną wyjściową a tygodniem 52. W tygodniu 52 pacjenci w grupie leczonej schematem „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 9,0 liter w stosunku do oceny wyjściowej w porównaniu z 8,4 litery u osób w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie [różnica w liczbie liter obliczona metodą najmniejszych kwadratów [LS] (95% CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA]. Odsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter w obu grupach leczonych był podobny (96,7% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 95,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie). Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter w tygodniu 52 wynosił 32,5% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 30,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 42,3% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 49,6% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Ponadto w grupie, w której modyfikowano odstępy między dawkami o 4 tygodnie, u 40,7% pacjentów odstęp wydłużono do 16 tygodni. Podczas ostatniej wizyty do 52 tygodnia, u 56,8% i 57,8% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku badania skuteczność na ogół utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu włącznie: pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 7,6 liter w stosunku do oceny wyjściowej, a pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie 6,1 litery. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 56,9% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 60,2% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Podczas ostatniej wizyty przed 96. tygodniem, u 64,9% i 61,2% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku leczenia zarówno pacjenci w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie otrzymali średnio odpowiednio 3,6 i 3,7 wstrzyknięć. W ciągu 2 lat leczenia pacjenci otrzymali średnio 10,4 wstrzyknięć. Profil bezpieczeństwa dotyczący gałki ocznej i profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego były podobne do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w głównych badaniach VIEW1 i VIEW2. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneARIES było 104-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 269 pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny równoważności pod względem skuteczności, jak również bezpieczeństwa schematu dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanego po podaniu 3 kolejnych, dawek comiesięcznych, a następnie jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanym po pierwszym roku leczenia. W badaniu ARIES oceniano również odsetek pacjentów, którzy wymagali częstszego leczenia niż co 8 tygodni, w zależności od decyzji badacza. Spośród 269 pacjentów, 62 pacjentów otrzymało częstsze dawkowanie przynajmniej raz w trakcie trwania badania. Tacy pacjenci kontynuowali udział w badaniu i otrzymywali leczenie według najlepszej oceny klinicznej badacza, ale nie częściej niż co 4 tygodnie, a po tym czasie możliwe było ponowne wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚredni odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami leku po podjęciu decyzji o zastosowaniu częstszego leczenia wynosił 6,1 tygodnia. W 104. tygodniu wartość BCVA była niższa u pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia przynajmniej raz w czasie trwania badania, w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, a średnia zmiana BCVA od oceny wyjściowej do zakończenia badania wynosiła +2,3 ± 15,6 liter. Wśród pacjentów, którzy otrzymali częstsze leczenie, u 85,5% ostrość wzroku została utrzymana, tzn. nastąpiła utrata mniej niż 15 liter, a u 19,4% nastąpiła poprawa o 15 liter lub więcej. Profil bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących leczenie częściej niż co 8 tygodni był porównywalny z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa w badaniach VIEW 1 i VIEW 2. Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania afliberceptu u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej wtórnym do CRVO poddano ocenie w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych pozorowanym podawaniem produktu (COPERNICUS i GALILEO), w których łącznie 358 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (217 leczonych afliberceptem). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat (średnio 64 lata). W badaniach dotyczących CRVO około 52% (112/217) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 18% (38/217) było w wieku 75 lat lub starszych. W obu badaniach pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:2 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu podawanego co 4 tygodnie (2Q4) lub do grupy kontrolnej otrzymującej pozorowane iniekcje co 4 tygodnie, w sumie 6 iniekcji. Po podaniu 6 kolejnych comiesięcznych iniekcji pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali określone wcześniej kryteria leczenia, z wyjątkiem pacjentów z grupy kontrolnej w badaniu GALILEO, którzy nadal otrzymywali terapię pozorowaną (kontrola kontroli) aż do 52. tygodnia. Począwszy od tego punktu czasowego, wszyscy pacjenci byli leczeni, jeśli spełniali określone wcześniej kryteria. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu uzyskali co najmniej 15 liter w BCVA w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Drugorzędową zmienną skuteczności była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W obu badaniach różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu. Maksymalna poprawa ostrości wzroku została osiągnięta w 3. miesiącu leczenia z późniejszą stabilizacją osiągniętej ostrości wzroku i CRT, aż do 6. miesiąca. Ta statystycznie istotna różnica utrzymywała się przez 52 tygodnie. Szczegółowe wyniki analizy obu badań przedstawiono w tabeli 3 i na rysunku 2 poniżej. Tabela 3: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24, 52 i 76/100 (pełen zestaw analiz z LOCF C ) w badaniach COPERNICUS i GALILEO CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryteriumskuteczności | COPERNICUS | GALILEO | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 100 | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 76 | | Aflibercept2 mg Q4(N = 114) | Kontrola(N = 73) | Aflibercept2 mg(N = 114) | KontrolaE)(N = 73) | AfliberceptF)2 mg(N = 114) | KontrolaE,F)(N = 73) | Aflibercept2 mg Q4(N = 103) | Kontrola(N = 68) | Aflibercept2 mg(N = 103) | Kontrola(N = 68) | AfliberceptG)2 mg(N = 103) | KontrolaG)(N = 68) | | Odsetek pacjentów z poprawą o≥15 literwzględemwartości wyjściowych | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% | | Ważona różnicaA,B) (95% CI) | 44,8%(33,0; 56,6) | | 25,9%(11,8; 40,1) | | 26,7%(13,1; 40,3) | | 38,3%(24,4; 52,1) | | 27,9%(13,0; 42,7) | | 28,0%(13,3; 42,6) | | | Wartość p | p < 0,0001 | p = 0,0006 | p=0,0003 | p < 0,0001 | p = 0,0004 | p=0,0004 | | Średnia | | | | | | | | | | | | | | zmiana | | | | | | | | | | | | | | BCVA C) | | | | | | | | | | | | | | mierzona przy | | | | | | | | | | | | | | pomocy skali | 17,3 | -4,0 | 16,2 | 3,8 | 13,0 | 1,5 | 18,0 | 3,3 | 16,9 | 3,8 | 13,7 | 6,2 | | liter ETDRSC) | (12,8) | (18,0) | (17,4) | (17,1) | (17,7) | (17,7) | (12,2) | (14,1) | (14,8) | (18,1) | (17,8) | (17,7) | | w porównaniu | | | | | | | | | | | | | | z wartościami | | | | | | | | | | | | | | wyjściowymi | | | | | | | | | | | | | | (SD) | | | | | | | | | | | | | | Różnica | | | | | | | | | | | | | | średniejLSA,C,D) | 21,7(17,4; 26,0) | 12,7(7,7; 17,7) | 11,8(6,7; 17,0) | 14,7(10,8; 18,7) | 13,2(8,2; 18,2) | 7,6(2,1; 13,1) | | (95% CI) | | | | | | | | Wartość p | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p=0,0070 |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica wynika z aflibercept 2 mg Q4 minus kontrola. B) Różnicę i przedział ufności (CI) obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do regionu (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) i kategorii wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200). C) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best-corrected visual acuity ) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA D) Średnia różnica i przedział ufności w metodzie LS na podstawie modelu ANCOVA z takimi czynnikami jak grupa leczona, region (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) oraz kategoria wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200) E) W badaniu COPERNICUS, pacjenci z grupy kontrolnej mogli otrzymywać aflibercept w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedo 52. tygodnia; pacjenci odbywali wizyty co 4 tygodnie. F) W badaniu COPERNICUS, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 52. do 96. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co kwartał, lecz w razie konieczności mogli odbywać wizyty dodatkowe z częstotliwością nawet co 4 tygodnie. G) W badaniu GALILEO, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 8 tygodni w okresie od 52. do 68. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co 8 tygodni. Rycina 2: Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 76/100. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniach COPERNICUS i GALILEO (pełen zestaw analiz) COPERNICUS CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne+17,3 Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) +13,0 stała dawka miesięczna PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania +1,5 -4,0 Tygodnie GALILEO +18,0 Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) stała dawka miesięczna PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania +3,3 PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania +13,7 +6,2 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna Wskazuje przestawienie leczenia grupy kontrolnej na PRN z zastosowaniem afliberceptu 2 mg W badaniu GALILEO u 86,4% (n=89) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 79,4% (n=54) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 91,8% (n=89) w grupie leczonej afliberceptem oraz 85,5% (n=47) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 76. na poziomie 84,3% (n=75) w grupie leczonej afliberceptem oraz 84,0% (n=42) w grupie z pozorowanym leczeniem. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu COPERNICUS u 67,5% (n=77) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 68,5% (n=50) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 87,4% (n=90) w grupie leczonej afliberceptem oraz 58,6% (n=34) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 100. na poziomie 76,8% (n=76) w grupie leczonej afliberceptem oraz 78% (n=39) w grupie z pozorowanym leczeniem. Pacjenci w grupie pozorowanego leczenia byli uprawnieni do otrzymywania preparatu aflibercept od tygodnia 24. Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na wzrok był podobny w wyjściowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Wyniki dotyczące leczenia w innych ocenianych podgrupach (np. wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami uzyskanymi w całych populacjach. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW połączonej analizie danych z GALILEO i COPERNICUS, aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności, Kwestionariuszu Funkcji Wzroku Narodowego Instytutu Oka (NEI VFQ- 25). Wielkość tych zmian była podobna do tej opisanej w opublikowanych badaniach i odpowiadała 15-literowej poprawie ostrości wzroku w porównaniu z początkową ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA). Obrzęk plamki w przebiegu BRVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym (VIBRANT), z zastosowaniem grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do BRVO (w tym z niedrożnością żyły połowy siatkówki). Łącznie 181 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (91 leczonych afliberceptem). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat (średnio 65 lat). W badaniu dotyczącym BRVO około 58% (53/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 23% (21/91) było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1 : 1, do grupy otrzymującej aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni (po podaniu pierwszych sześciu dawek w odstępach comiesięcznych) i grupy poddawanej fotokoagulacji laserowej na początku badania (grupa kontrolna poddawana laseroterapii). Począwszy od 12. tygodnia badania pacjenci w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii, w razie konieczności mogli być poddawani dodatkowej fotokoagulacji laserowej (określanej mianem laseroterapii ratunkowej) z minimalnym odstępem czasu 12 tygodni między kolejnymi fotokoagulacjami laserowymi. Na podstawie z góry określonych kryteriów, począwszy od 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu VIBRANT był odsetek pacjentów z poprawą początkowej wartości BCVA o co najmniej 15 liter w 24. tygodniu badania. W 24. tygodniu badania grupa leczona afliberceptem miała lepsze wyniki w zakresie głównego punktu końcowego niż grupa kontrolna poddawana laseroterapii. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w tygodniu 24. w porównaniu z oceną wyjściową, która w badaniu VIBRANT była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksymalny poziom po 3 miesiącach z utrzymywaniem się efektu do 12. miesiąca. W grupie poddawanej laseroterapii 67 pacjentów otrzymało leczenie ratunkowe za pomocą afliberceptu począwszy od 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania (grupa kontrolna poddawana leczeniu aktywnemu / aflibercept 2 mg) co skutkowało poprawą ostrości wzroku o około 5 liter w okresie od 24. do 52. tygodnia badania. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 i rycinie 3 poniżej. Tabela 4 : Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 i 52 (pełen zestaw analiz z LOCF) uzyskane w badaniu VIBRANT CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryteriumskuteczności | VIBRANT | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) | Aktywna kontrola (laser) (N = 90) | Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) | Aktywna kontrola (laser)/ Aflibercept 2 mgE)(N = 90) | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem wartości wyjściowych (%) | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% | | Ważona różnica A,B) | 26,6% | | 16,2% | | | (%) | (13,0, 40,1) | (2,0, 30,5) | | (95% CI) | p = 0,0003 | p = 0,0296 | | Wartość p | | | | Średnia zmiana | 17,0 | 6,9 | 17,1 | 12,2 (11,9) | | BCVA mierzona | (11,9) | (12,9) | (13,1) | | | przy pomocy skali | | | | | | liter ETDRS w | | | | | | porównaniu z | | | | | | wartościami | | | | | | wyjściowymi (SD) | | | | | | Różnica średniej LS | 10,5 | | 5,2 | | | A,C | (7,1, 14,0) | (1,7, 8,7) | | (95% CI) | p < 0,0001 | p = 0,0035F | | Wartość p | | |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica — wynik odjęcia wartości stwierdzonych w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii od wartości stwierdzonych w grupie otrzymującej aflibercept 2 mg Q4 B) Różnica wraz z 95% CI wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Ameryka Północna vs Japonia) i kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) C) Różnica średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95% CI zostały wyliczone w oparciu o model ANCOVA, za efekty stałe przyjąwszy badaną grupę, kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) i region (Ameryka Północna vs Japonia), a za współzmienną — wyjściową BCVA. D) Począwszy od 24. tygodnia odstęp pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej aflibercept był wydłużany z 4 do 8 tygodni, i ten schemat dawkowania stosowano do 48. tygodnia badania. E) Począwszy od 24. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać, w razie potrzeby, aflibercept, jeśli spełnione było co najmniej jedno kryterium określone w protokole badania do zastosowania takiego leczenia. Łącznie 67 pacjentów w tej grupie otrzymało aflibercept w ramach leczenia ratunkowego. Sztywny schemat dawkowania afliberceptu w ramach leczenia ratunkowego polegał na podaniu pierwszych 3 dawek wynoszących 2 mg w odstępach comiesięcznych i podawaniu następnych dawek w odstępach 8-tygodniowych. F) Nominalna wartość p VIBRANT +17,0 +17,1 +12,2 +6,9 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna (laser) CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 3: Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 52. tygodnia badania VIBRANT. W punkcie początkowym odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki w grupie otrzymującej aflibercept i w grupie poddawanej laseroterapii wynosił odpowiednio 60% i 68%. W 24. tygodniu badania proporcje były odpowiednio 80% i 67%. W grupie otrzymującej aflibercept odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki utrzymał się do 52. tygodnia badania. W grupie pacjentów poddawanych laseroterapii, którzy począwszy od 24. tygodnia badania kwalifikowali się do leczenia ratunkowego za pomocą afliberceptu, odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki wzrósł do 78% w 52. tygodniu badania. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCukrzycowy obrzęk plamki Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych (VIVID DME i VISTA DME ) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonych z udziałem pacjentów z DME. Łącznie 862 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności, w tym 576 leczonych afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat (średnio 63 lata). W badaniach dotyczących DME około 47% (268/576) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 9% (52/576) było w wieku 75 lat lub starszych. Większość pacjentów w obu badaniach stanowili chorzy na cukrzycę typu 2. W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1 : 1 : 1 do 1 z 3 grup różniących się stosowanym leczeniem: 1) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 8 tygodni po początkowym podaniu 5 comiesięcznych wstrzyknięć (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4), 3) grupy leczonej fotokoagulacją laserową (aktywna kontrola). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePocząwszy od 24. tygodnia, pacjenci, u których ostrość wzroku uległa pogorszeniu o ustaloną w protokole badania wartość progową, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia. Pacjenci z grup leczonych afliberceptem mogli od tego momentu być dodatkowo poddawani laseroterapii, a pacjenci z grupy kontrolnej mogli od tego momentu otrzymywać dodatkowo aflibercept. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była w obu badaniach średnia zmiana BCVA w 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej i w obu grupach: aflibercept 2Q8 i aflibercept 2Q4 stwierdzono statystyczną znamienność i przewagę afliberceptu nad grupą kontrolną. Korzyść ta utrzymywała się do 100. tygodnia. Szczegółowe wyniki uzyskane z analizy badań VIVID DME i VISTA DME zestawiono w tabeli 5 i rycinie 4 poniżej. Tabela 5: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu i 100. tygodniu badania VIVID DME i badania VISTA DME (pełen zestaw analiz z LOCF) CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryteriaskuteczności | VIVIDDME | VISTADME | | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | | Aflibercept 2 mg Q8 A(N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywna kontrola (laser)(N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A(N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywna kontrola (laser)(N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A(N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 154) | Aktywna kontrola (laser)(N = 154) | Aflibercept 2 mg Q8 A(N=151) | Aflibercept 2 mgQ4 (N=154) | Aktywna kontrola (laser)(N = 154) | | Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku dowartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRSE | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 | | Różnica średniej LSB,C,E (97,5% CI) | 9,1(6,3, 11,8) | 9,3(6,5, 12,0) | | 8,2(5,2, 11,3) | 10,7(7,6, 13,8) | | 10,45(7,7, 13,2) | 12,19(9,4, 15,0) | | 10,1(7,0, 13,3) | 10,6(7,1, 14,2) | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem wartości wyjściowych | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% | | Skorygowana różnicaD,C,E (97,5% CI) | 24%(13,5, 34,9) | 23%(12,6, 33,9) | | 19,0%(8,0, 29,9) | 26,1%(14,8, 37,5) | | 23%(13,5, 33,1) | 34%(24,1, 44,4) | | 20,1%(9,6, 30,6) | 25,8%(15,1, 36,6) | |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA Po początkowym podaniu 5 comiesięcznych dawek B Wartości średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) oraz granice przedziałów ufności wyliczono w oparciu o model ANCOVA, przyjmując wynik pomiaru BCVA za współzmienną, a badaną grupę za czynnik. Dodatkowo jako czynnik w badaniu VIVID DME uwzględniono region (Europa/Australia vs Japonia), a jako czynnik w badaniu VISTA DME uwzględniono przebycie zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego. C Różnica – wyniki uzyskane w grupie leczonej afliberceptem minus wyniki uzyskane w grupie aktywnie kontrolowanej (laser) D Różnica wraz z przedziałem ufności (CI) i poziomem istotności statystycznej testu wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Europa/Australia vs Japonia) w badaniu VIVID DME i przebycie w przeszłości zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego w badaniu VISTA DME E BCVA — najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity ). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF — metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward ) LS — Średnie najmniejszych kwadrató w w teście ANCOVA CI — przedział ufności VIVID +10,7 + +10,5 +1,2 +0,7 Tygodnie VISTA +12,5 +11,5 +11,1 +10,7 +0,2 Tygodnie Aflibercept 2 mg Q8 tygodni Aktywna kontrola (laser) +9,4 11,4 Aflibercept 2 mg Q4 tygodnie +0,9 CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 4. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 100. tygodnia badania w badaniu VIVID DME i badaniu VISTA DME Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) Efekty leczenia w podgrupach kwalifikujących się do oceny (np. w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, początkową wartość odsetka HbA1c, początkową wartość ostrości wzroku, uprzednie leczenie inhibitorami VEGF) w każdym z badań z osobna oraz w analizie danych połączonych generalnie pokrywały się z wynikami uzyskanymi w populacjach ogólnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME , odpowiednio, 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów poddawanych było uprzednio leczeniu inhibitorami VEGF z co najmniej 3-miesięcznym okresem wypłukania. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEfekty lecznicze w podgrupie pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami VEGF były podobne do stwierdzanych u pacjentów niepoddawanych leczeniu inhibitorami VEGF. Pacjenci ze zmianami obustronnymi kwalifikowali się do leczenia za pomocą inhibitora VEGF również w drugim oku, jeśli lekarz uznał to za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało obustronne wstrzyknięcia tego produktu do 100. tygodnia, natomiast w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało inny inhibitor VEGF do oka drugiego. W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) zastosowano elastyczny schemat dawkowania oparty na ścisłych kryteriach ponownego leczenia na podstawie OCT i wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n=224) w tygodniu 52. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznepacjenci, którym przydzielono ten schemat leczenia, otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięcia, co stanowi liczbę zbliżoną do liczby dawek podanych w grupie preparatu aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME , podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna do tej w grupie aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME . W badaniu Protocol T zaobserwowano średnią poprawę o 13,3 litery, przy czym 42% pacjentów uzyskało poprawę wzroku o co najmniej 15 liter w porównaniu z oceną wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i nieokulistycznych zdarzeń niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz pomiędzy badaniami. W badaniu VIOLET, 100-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu, prowadzonym w grupie pacjentów z DME, porównywano trzy różne schematy dawkowania produktu leczniczego aflibercept w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCelem badania była ocena równoważności (non-inferiority) produktu leczniczego aflibercept w dawce 2 mg podawanego według schematu „treat-and-extend” (2T&E, w którym utrzymywano co najmniej 8- tygodniowe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i stopniowo wydłużano je w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych) oraz produktu leczniczego aflibercept w dawce 2 mg podawanego w zależności od potrzeby (2PRN, w którym pacjentów obserwowano co 4 tygodnie i w razie potrzeby podawano iniekcję produktu leczniczego, w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych), w porównaniu z produktem leczniczym aflibercept w dawce 2 mg podawanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 52. tygodniem) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, osiągając statystycznie co najmniej równoważność (non- inferiority) (p<0,0001 dla obu porównań; margines równoważności: 4 litery). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmiany BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 100. tygodniem były zgodne z wynikami uzyskanymi po 52. tygodniach: -0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba iniekcji podanych w okresie 100. tygodni wyniosła 12,3, 10,0 i 11,5 odpowiednio w grupach 2Q8, 2T&E i 2PRN. Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich trzech grupach terapeutycznych był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA. W grupie otrzymującej leczenie zgodnie ze schematem 2T&E, zwiększanie i zmniejszanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami było zależne od decyzji badacza; w badaniu zalecano wydłużanie odstępów o 2 tygodnie. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność afliberceptu poddano ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu kontrolowanym pozorowanym podawaniem produktu, z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego z CNV wtórną do krótkowzroczności. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (90 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat (średnio 58 lat). W badaniu dotyczącym CNV wtórnej do krótkowzroczności około 36% (33/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 10% (9/91) było w wieku 75 lat lub starszych. Pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:1 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu do ciała szklistego lub do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje na początku badania z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby do 24. tygodnia, w którym dokonywano oceny głównego punktu końcowego. W 24. tygodniu, pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje kwalifikowali się do otrzymania pierwszej dawki afliberceptu. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci w obu grupach nadal mieli możliwość otrzymywania dodatkowych iniekcji w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby. Różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu w zakresie głównego punktu końcowego (zmiana BCVA) i drugorzędowego punktu końcowego potwierdzającego skuteczność (odsetek pacjentów z poprawą BCVA o 15 liter) w 24. tygodniu w odniesieniu do wartości początkowej. Różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i rycinie 5 poniżej. Tabela 6: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 (pierwotna analiza) i tygodniu 48 (pełen zestaw analiz z LOCF A) ) uzyskane w badaniu MYRROR CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | MYRROR | | 24 tygodnie | 48 tygodni | | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje (N = 31) | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje/ Aflibercept 2 mg(N = 31) | | Średnia zmiana BCVA B) mierzona przy pomocy skali liter ETDRS w porównaniuz wartościami wyjściowymi (SD) B) | 12,1(8,3) | -2,0(9,7) | 13,5(8,8) | 3,9(14,3) | | Różnica średniej LS C,D,E)(95% CI) | 14,1(10,8; 17,4) | | 9,5(5,4; 13,7) | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter względem wartościwyjściowych | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% | | Ważona różnica D,F)(95% CI) | 29,2%(14,4; 44,0) | | 21,0%(1,9; 40,1) | |
CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) B) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity ) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) C) Średnia LS: Średnie najmniejszych kwadratów w modelu ANCOVA D) CI: przedział ufności E) Różnica średniej LS i 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczoną i krajem (oznaczenia kraju) jako stałe efekty, a początkową wartością BCVA jako kowariantną F) Różnicę i 95% CI obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenia kraju) Rycina 5 : Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 48. tygodnia w MYRROR +13,5 +12,1 +3,9 -2,0 Tygodnie Aflibercept 2 mg Grupa kontrolna CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) zależności od leczonej grupy w badaniu MYRROR (pełen zestaw analiz, LOCF) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego aflibercept we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aflibercept jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów z neowaskularnym AMD i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (ogólnoustrojowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNa modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej ogólnoustrojowego VEGF o 50%, zmiany ciśnienia krwi zaobserwowano po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie powracało do wartości wyjściowej, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy ogólnoustrojowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW farmakokinetycznych badaniach uzupełniających u pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności średnie wartości C max wolnego afliberceptu w osoczu były podobne i mieściły się w zakresie 0,03–0,05 mikrogramów/ml, a indywidualne wartości nie przekraczały 0,14 mikrogramów/ml. Następnie, zazwyczaj w ciągu tygodnia, wartości stężenia wolnego afliberceptu w osoczu obniżały się do wartości poniżej lub do granicy oznaczalności; u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach stężenie przed podaniem kolejnej dawki było nieoznaczalne. Eliminacja Ponieważ aflibercept jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu. Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem afliberceptu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z CRVO w badaniu GALILEO, u pacjentów z DME w badaniu VIVID DME i u pacjentów z CNV wtórną do krótkowzroczności w badaniu MYRROR. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nad toksycznością dawek wielokrotnych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie ogólnoustrojowe było znacznie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa w przeliczeniu na C max i AUC na wolny aflibercept była, odpowiednio, około 200- i 700-krotnie wyższa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu dawki doszklistkowej wynoszącej 2 mg. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNo Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na ciężarnych królikach wykazano, że podany dożylnie (3 do 60 mg/kg) jak również podskórnie (0,1 do 1 mg/kg) aflibercept ma wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny. Dawki na poziomie NOAEL u samic wynosiły odpowiednio 3 mg/kg lub 1 mg/kg. Nie zidentyfikowano poziomu NOAEL w odniesieniu do rozwoju płodowego. Przy dawce 0,1 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i łączne AUC była odpowiednio o około 17 i 10 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg. Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była odpowiednio o około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 (E 432) Histydyna L-histydyny monochlorowodorek jednowodny Trehalozy dwuwodzian Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwarty blister można przechowywać poza lodówką (poniżej 30 °C) do 14 dni. Po otwarciu blistra należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór w ampułkostrzykawce (ze szkła typu I) oznaczonej linią dawkowania, z kopułą tłoka (z gumy elastomerowej) i z połączeniem Luer-Lock z nasadką na końcówce (z gumy elastomerowej). CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneKażda ampułkostrzykawka zawiera objętość wynoszącą 0,165 ml. Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedna ampułkostrzykawka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, wyłącznie do jednego oka. Pobranie wielu dawek z ampułkostrzykawki może zwiększyć ryzyko zanieczyszczenia i późniejszego zakażenia. Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu) Instrukcja użycia ampułkostrzykawki: Przechowywanie i kontrola CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutycznePrzechowywać Afqlir w lodówce w temperaturze 2 °C–8 °C; nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutycznePrzed użyciem nieotwarty blister z produktem Afqlir można przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C przez maksymalnie 14 dni. Po otwarciu blistra postępować z produktem z zachowaniem zasad aseptyki. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneAfqlir to przezroczysty roztwór, bezbarwny do brązowawo-żółtego. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutycznePrzed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych, zmętnienia lub przebarwień, bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych, produkt leczniczy należy usunąć. Nie używać, jeśli opakowanie lub ampułkostrzykawka są uszkodzone, lub jeśli upłynął termin ważności. Przygotowanie i podawanie Każdą ampułkostrzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Nie otwierać jałowego blistra z ampułkostrzykawką poza czystym pomieszczeniem zabiegowym. W celu wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego należy używać igły iniekcyjnej 30 G x ½ cala. Wykonać poniższe kroki z zachowaniem zasad aseptyki. Opis ampułkostrzykawki Nasadka strzykawki Uchwyt na palec Oznaczenie dawki 0,05 ml Korek gumowy Końcówka Luer Lock Trzon tłoka CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne| 1 | | Gdy wszystko jest przygotowane do podania produktu Afqlir,należy otworzyć opakowanie i wyjąć jałowy blister. Ostrożnie otworzyć blister, zapewniając jałowość jegozawartości. Przechowywać strzykawkę na jałowej tacce do chwili, gdy jest się gotowym do jej złożenia. | | 2 | | Wyjąć strzykawkę z jałowego blistra z zastosowaniem zasadaseptyki. | | 3 | CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneAby zdjąć nasadkę strzykawki, należy trzymać strzykawkę w jednej ręce i chwycić nasadkę kciukiem i palcem wskazującym drugiej ręki. Należy odłamać nasadkę strzykawki (nie odkręcać). Uwaga: Aby uniknąć utraty jałowości produktu, nie wolno ciągnąć za tłok. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne4. Zachowując zasady aseptyki, mocno przykręcić igłę iniekcyjną 30 G x ½ cala do końcówki strzykawki Luer Lock. 5. Trzymając strzykawkę z igłą skierowaną w górę, sprawdzić obecność pęcherzyków powietrza w strzykawce. Jeśli są pęcherzyki powietrza, delikatnie postukać w strzykawkę palcem, aby zebrały się w górnej części strzykawki. Ostrożnie zdjąć osłonę igły, odciągając ją. 6 0,05 ml Wyeliminować wszystkie pęcherzyki i usunąć nadmiar produktu leczniczego powoli naciskając trzon tłoka, tak aby krawędź kopuły tłoka znalazła się w jednej linii z czarną linią dawkowania na strzykawce (co odpowiada dawce 50 mikrolitrów). Uwaga: wstrzykiwać natychmiast po wstępnym napełnieniu strzykawki. 7. Wstrzykiwać powoli, aż gumowy korek dojdzie do końca strzykawki, aby podać objętość 0,05 ml. Potwierdzić podanie pełnej dawki , sprawdzając, czy gumowy korek znajduje się na końcu komory strzykawki. 8. Ampułkostrzykawka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutycznePozyskiwanie wielu dawek z ampułkostrzykawki CHPL leku Afqlir, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne | | może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lubjego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ahzantive 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Jedna fiolka zawiera ekstrahowalną objętość wynoszącą co najmniej 0,1 ml, co odpowiada co najmniej 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,3 mg polisorbatu 20 (E 432). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, izoosmotyczny roztwór. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ahzantive jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia: neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi BRVO, ang. Branch Retinal Vein Occlusion lub żyły środkowej CRVO, ang. Central Retinal Vein Occlusion ); (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME, ang. Diabetic Macular Oedema ) (patrz punkt 5.1), zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV) wtórną do krótkowzroczności (CNV wtórna do krótkowzroczności) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Ahzantive jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Ahzantive musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Wysiękowa postać AMD Zalecana dawka produktu Ahzantive wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Ahzantive rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy. Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieW przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć. Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż 4 miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO) Zalecana dawka produktu Ahzantive wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Ahzantive należy odstawić. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieWstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji. Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieCukrzycowy obrzęk plamki żółtej Zalecana dawka produktu Ahzantive wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Ahzantive rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieHarmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Ahzantive należy odstawić. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Zalecana dawka produktu Ahzantive obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Jeśli parametry wzrokowe i/lub anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby. Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowanieDostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu Ahzantive w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu Ahzantive u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ahzantive u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie afliberceptu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowaniepowidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanieból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). Każdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z jednej fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Ekstrahowalna objętość fiolki to ilość, którą można pobrać z fiolki, ale nie należy jej podawać w całości. Dla produktu Ahzantive w fiolce, ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,1 ml. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki (patrz punkt 6.6). Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby płaska krawędź tłoka zrównała się z linią oznaczającą 0,05 ml na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz punkty 4.9 oraz 6.6). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml DawkowaniePo wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania afliberceptu należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Pacjenta należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościFiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem (patrz punkty 4.2 oraz 6.6). Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu Ahzantive, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Immunogenność Ponieważ Ahzantive jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Ahzantive w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego. Inne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Ahzantive znajdują zastosowanie następujące informacje: Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościJeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka). Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie afliberceptem, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia. Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi: pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥ 30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku; wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥ 50% całkowitej powierzchni zmiany; Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych. Afliberceptu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.6). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO. Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO. Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową. Afliberceptu nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki. Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania produktu Ahzantive u tych pacjentów. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostroznościW odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi. Ważne informacje o niektórych składnikach Produkt leczniczy zawiera 0,015 mg polisorbatu 20 w każdej podanej dawce 0,05 ml, co odpowiada 0,3 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i afliberceptu, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować afliberceptu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane dotyczące ludzi, aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Aflibercept jest dużą cząsteczką białka i oczekuje się, że ilość leku wchłoniętego przez niemowlę będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęJako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania afliberceptu. Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie afliberceptu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach III fazy populację objętą oceną bezpieczeństwa stanowiło łącznie 3102 pacjentów. Wśród nich, 2501 było leczonych dawką zalecaną wynoszącą 2 mg. Ciężkie oczne działania niepożądane w badanym oku, związane z procedurą wstrzyknięcia, występowały z częstością mniejszą niż 1% na 1900 wstrzyknięć doszklistkowych afliberceptu i obejmowały one: ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę urazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego oraz wzrost ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Najczęstsze działania niepożądane (występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych afliberceptem) obejmowały: krwotok spojówkowy (25%), krwotok siatkówkowy (11%), zmniejszoną ostrość widzenia (11%), ból oka (10%), zaćmę (8%), wzrost ciśnienia śródgałkowego (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) i męty w ciele szklistym (7%). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z ośmiu badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności od najpoważniejszych. Tabela 1: Wszystkie pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach III fazy (połączone w jedną pulę dane z poszczególnych badań III fazy dla następujących wskazań: wysiękowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów | Bardzoczęsto | Często | Niezbyt często | Rzadko | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Nadwrażliwość*** | | | Zaburzenia oka | Zmniejszona ostrość widzenia, krwotok siatkówkowy, krwotok spojówkowy, ból oka | Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki*, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki,zwyrodnienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego,zaćma,zaćma korowa, zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, nadżerka rogówki, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie,męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego,ból w miejscuwstrzyknięcia,uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, punktowate zapalenie rogówki,przekrwienie spojówek,przekrwienie gałkiocznej | Zapalenie wnętrza gałki ocznej**, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki,ubytek nabłonka rogówki, podrażnieniew miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki,rozbłyski w komorze przedniej,obrzęk rogówki | Ślepota, zaćma urazowa, zapalenie ciała szklistego, ropostek |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane* Schorzenia, o których wiadomo, że są związane z wysiękową postacią AMD. Obserwowane jedynie w badaniach dotyczących wysiękowej postaci AMD. ** Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami *** W okresie po wprowadzeniu do obrotu, raporty dotyczące nadwrażliwości w tym wysypka, świąd, pokrzywka oraz pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i afliberceptem. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events, ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądanePo doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych z zastosowaniem afliberceptu, z udziałem pacjentów z AMD, DME, RVO oraz CNV wtórną do krótkowzroczności obserwowano niską częstotliwość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu afliberceptem a grupami kontrolnymi. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Ahzantive. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05. Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Ahzantive jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Działanie farmakodynamiczne Wysiękowa postać AMD Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku. U pacjentów leczonych afliberceptem (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez 3 kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość centralnej części siatkówki [ang. Central Retinal Thickness, CRT] uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej koherentnej tomografii (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie CRT (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie CRT przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg). Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie CRT na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Badanie ALTAIR przeprowadzono wśród japońskich pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, wykazując podobne wyniki do uzyskanych w badaniach VIEW, stosując 3 początkowe, comiesięczne iniekcje afliberceptu 2 mg, następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach, a potem kontynuowano leczenie stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami były zmienne (dostosowanie odstępów o 2 lub o 4 tygodnie) do maksymalnie 16 tygodni, według wcześniej określonych kryteriów. W 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu odnotowano średnie zmniejszenie centralnej grubości siatkówki (CRT) w OCT o -134,4 i -126,1 mikrometrów odpowiednio dla grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie.. Odsetek pacjentów bez obecności płynu w OCT w 52. tygodniu wynosił odpowiednio 68,3% i 69,1% w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Zmniejszenie CRT na ogół utrzymywało się w obu ramionach leczenia w drugim roku badania ALTAIR. Badanie ARIES zaprojektowano w celu oceny równoważności schematu dawkowania „treat-and- extend” afliberceptu 2 mg, rozpoczętego bezpośrednio po podaniu 3 początkowych, comiesięcznych iniekcji i jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczętym po pierwszym roku leczenia. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów wymagających częstszego dawkowania niż co 8 tygodni, przynajmniej raz w trakcie badania, CRT pozostawało wyższe, ale średnia redukcja CRT od oceny wyjściowej do 104. tygodnia wynosiła −160,4 mikrometrów, podobnie jak w przypadku pacjentów leczonych w odstępach co 8 tygodni lub rzadziej. Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO i BRVO W przebiegu CRVO i BRVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, obrzękiem siatkówki i powikłaniami związanymi z neowaskularyzacją. U pacjentów leczonych afliberceptem w dawce 2 mg, którzy otrzymali 6 comiesięcznych wstrzyknięć wystąpiła stała, szybka i wyraźna odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (mierzona poprawą średniej CRT). W tygodniu 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneredukcja CRT była statystycznie większa w porównaniu z grupami kontrolnymi we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS w CRVO: -457 w porównaniu z -145 mikrometrami; GALILEO w CRVO: -449 w porównaniu z -169 mikrometrami; VIBRANT w BRVO: -280 w porównaniu z -128 mikrometrami). Odnotowany spadek wyjściowej CRT utrzymywał się do zakończenia każdego badania – tzn. do tygodnia 100. w badaniu COPERNICUS, do tygodnia 76. w badaniu GALILEO i do tygodnia 52. w badaniu VIBRANT. Cukrzycowy obrzęk plamki Cukrzycowy obrzęk plamki jest konsekwencją retinopatii cukrzycowej i charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia ostrości widzenia. U pacjentów leczonych afliberceptem, z których większość była sklasyfikowana jako pacjenci z cukrzycą typu II, obserwowano szybką i utrzymującą się odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (CRT, poziom DRSS). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniach VIVID DME i VISTA DME stwierdzono statystycznie istotny wyższy średni spadek wartości wyjściowej CRT w 52. tygodniu badania u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej laseroterapii: odpowiednio o -192,4 i -183,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz o -66,2 i -73,3 mikrometra w grupach kontrolnych. W 100. tygodniu spadek utrzymywał się nadal i wynosił w badaniach VIVID DME i VISTA DME odpowiednio -195,8 i -191,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz -85,7 i -83,9 mikrometra w grupach kontrolnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME oceniano w sposób wstępnie określony ≥ 2 – stopniową poprawę w skali DRSS. Wskaźnik DRSS był ocenialny u 73,7% pacjentów w badaniu VIVID DME i u 98,3% pacjentów w badaniu VISTA DME . W 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania odpowiednio u 27,7% i 29,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz u 7,5% i 14,3% w grupach kontrolnych wystąpiła ≥ 2 – stopniowa poprawa DRSS. W 100. tygodniu odpowiednie odsetki wynosiły 32,6% i 37,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz 8,2% i 15,6% w grupach kontrolnych. W badaniu VIOLET porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. W 52. tygodniu i 100. tygodniu badania, tj. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie podobne w grupach leczonych według schematów: „treat-and-extend” (2T&E), w zależności od potrzeby ( pro re nata ) (2PRN) oraz leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni (2Q8) i wynosiły odpowiednio -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometra w 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu oraz 2,3, -13,9 i -15,5 mikrometra w 100. tygodniu. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Neowaskularyzacja podsiatkówkowa (CNV) wtórna do krótkowzroczności jest częstą przyczyną utraty wzroku u osób dorosłych z patologiczną krótkowzrocznością. Choroba rozwija się w drodze mechanizmu gojenia się ran w następstwie pęknięć błony Brucha i stanowi najbardziej zagrażający wzrokowi mechanizm w przebiegu patologicznej krótkowzroczności. U pacjentów leczonych afliberceptem w badaniu MYRROR (jedno wstrzyknięcie podano na początku leczenia, a dodatkowe wstrzyknięcia podano w przypadku utrzymywania się choroby lub nawrotu), wartość CRT spadła krótko po rozpoczęciu leczenia, na korzyść afliberceptu w 24. tygodniu (odpowiednio -79 i -4 mikrometry w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg oraz w grupie kontrolnej) i utrzymywała się do 48. tygodnia. Dodatkowo średni rozmiar zmian CNV uległ zmniejszeniu. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wysiękowa postać AMD Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie maskowanych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą (VIEW1 i VIEW2), w których łącznie 2 412 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (1817 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 49 do 99 lat (średnio 76 lat). W tych badaniach klinicznych około 89% (1616/1817) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 63% (1139/1817) było w wieku 75 lat lub starszych. W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielono do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (aflibercept 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę, do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie tj. utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie afliberceptu 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. W 52. tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie afliberceptu 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach leczenie afliberceptem okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli 2 i na rycinie 1 poniżej. Tabela 2: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B) CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(N = 595) | | 52 tydzień | 96 tydzień | 52 tydzień | 96 tydzień | | Średnia liczba wstrzyknięć od punktu wyjściowego | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 | | Średnia liczba iniekcji od52 do 96 tygodnia | | 4,2 | | 4,7 | | Odsetek pacjentów z utratą< 15 liter względem wartości początkowej(PPSA) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% | | RóżnicaC)(95% CI)D) | 0,9%(-1,7; 3,5)F) | 0,8%(-2,3; 3,8)F) | | | | Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRSA) względem wartościpoczątkowej | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 | | Różnica na podstawie średniej zmiany LS A) (liczba liter ETDRS)C) (95% CI)D) | -0,32(-1,87; 1,23) | -0,25(-1,98; 1,49) | | | | Odsetek pacjentówz poprawą o ≥ 15 liter względem punktu wyjściowego | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% | | RóżnicaC)(95% CI)D) | -1,5%(-6,8, 3,8) | 1,8%(-3,5, 7,1) | | |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA PPS: Per Protocol Set (wg protokołu) B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu C) Różnica jest wartością w grupie afliberceptu minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę afliberceptu. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc. F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność afliberceptu względem ranibizumabu. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAflibercept 2 mg Q8 tygodnie Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie Tygodnie CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 W połączonej analizie danych z VIEW1 i VIEW2 aflibercept wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25), bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW drugim roku badań skuteczność zazwyczaj utrzymywała się do ostatniej oceny w tygodniu 96., i 2– 4% pacjentów wymagało wszystkich wstrzyknięć wykonywanych co miesiąc, a jedna trzecia pacjentów wymagała co najmniej jednego wstrzyknięcia z odstępem pomiędzy dawkami wynoszącym tylko jeden miesiąc. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji. ALTAIR było 96-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z udziałem 247 pacjentów japońskich z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa afliberceptu stosowanego w schemacie dawkowania „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami według dwóch różnych schematów (o 2 i o 4 tygodnie). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne dawki afliberceptu 2 mg przez 3 miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach. W tygodniu 16 pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do dwóch grup leczonych: 1) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie oraz 2) aflibercept w schemacie „treat-and- extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Decyzję o wydłużeniu lub skróceniu odstępu między kolejnymi dawkami podejmowano na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych zdefiniowanych w protokole, przy czym maksymalny odstęp między dawkami wynosił 16 tygodni w przypadku obu grup. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była średnia zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDrugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter oraz odsetek pacjentów z poprawą BCVA o co najmniej 15 liter pomiędzy oceną wyjściową a tygodniem 52. W tygodniu 52 pacjenci w grupie leczonej schematem „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 9,0 liter w stosunku do oceny wyjściowej w porównaniu z 8,4 litery u osób w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie [różnica w liczbie liter obliczona metodą najmniejszych kwadratów [LS] (95% CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA]. Odsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter w obu grupach leczonych był podobny (96,7% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 95,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie). Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter w tygodniu 52 wynosił 32,5% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 30,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 42,3% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 49,6% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Ponadto w grupie, w której modyfikowano odstępy między dawkami o 4 tygodnie, u 40,7% pacjentów odstęp wydłużono do 16 tygodni. Podczas ostatniej wizyty do 52 tygodnia, u 56,8% i 57,8% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku badania skuteczność na ogół utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu włącznie: pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 7,6 liter w stosunku do oceny wyjściowej, a pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie 6,1 litery. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 56,9% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 60,2% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Podczas ostatniej wizyty przed 96. tygodniem, u 64,9% i 61,2% pacjentów – odpowiednio – w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku leczenia zarówno pacjenci w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie otrzymali średnio odpowiednio 3,6 i 3,7 wstrzyknięć. W ciągu 2 lat leczenia pacjenci otrzymali średnio 10,4 wstrzyknięć. Profil bezpieczeństwa dotyczący gałki ocznej i profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego były podobne do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w głównych badaniach VIEW1 i VIEW2. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneARIES było 104-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 269 pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny równoważności pod względem skuteczności, jak również bezpieczeństwa schematu dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanego po podaniu 3 kolejnych, dawek comiesięcznych, a następnie jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanym po pierwszym roku leczenia. W badaniu ARIES oceniano również odsetek pacjentów, którzy wymagali częstszego leczenia niż co 8 tygodni, w zależności od decyzji badacza. Spośród 269 pacjentów, 62 pacjentów otrzymało częstsze dawkowanie przynajmniej raz w trakcie trwania badania. Tacy pacjenci kontynuowali udział w badaniu i otrzymywali leczenie według najlepszej oceny klinicznej badacza, ale nie częściej niż co 4 tygodnie, a po tym czasie możliwe było ponowne wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚredni odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami leku po podjęciu decyzji o zastosowaniu częstszego leczenia wynosił 6,1 tygodnia. W 104. tygodniu wartość BCVA była niższa u pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia przynajmniej raz w czasie trwania badania, w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, a średnia zmiana BCVA od oceny wyjściowej do zakończenia badania wynosiła +2,3 ± 15,6 liter. Wśród pacjentów, którzy otrzymali częstsze leczenie, u 85,5% ostrość wzroku została utrzymana, tzn. nastąpiła utrata mniej niż 15 liter, a u 19,4% nastąpiła poprawa o 15 liter lub więcej. Profil bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących leczenie częściej niż co 8 tygodni był porównywalny z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa w badaniach VIEW 1 i VIEW 2. Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania afliberceptu u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej wtórnym do CRVO poddano ocenie w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych pozorowanym podawaniem produktu (COPERNICUS i GALILEO), w których łącznie 358 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (217 leczonych afliberceptem). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat (średnio 64 lata). W badaniach dotyczących CRVO około 52% (112/217) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 18% (38/217) było w wieku 75 lat lub starszych. W obu badaniach pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:2 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu podawanego co 4 tygodnie (2Q4) lub do grupy kontrolnej otrzymującej pozorowane iniekcje co 4 tygodnie, w sumie 6 iniekcji. Po podaniu 6 kolejnych comiesięcznych iniekcji pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali określone wcześniej kryteria leczenia, z wyjątkiem pacjentów z grupy kontrolnej w badaniu GALILEO, którzy nadal otrzymywali terapię pozorowaną (kontrola kontroli) aż do 52. tygodnia. Począwszy od tego punktu czasowego, wszyscy pacjenci byli leczeni, jeśli spełniali określone wcześniej kryteria. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu uzyskali co najmniej 15 liter w BCVA w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Drugorzędową zmienną skuteczności była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W obu badaniach różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu. Maksymalna poprawa ostrości wzroku została osiągnięta w 3. miesiącu leczenia z późniejszą stabilizacją osiągniętej ostrości wzroku i CRT, aż do 6. miesiąca. Ta statystycznie istotna różnica utrzymywała się przez 52 tygodnie. Szczegółowe wyniki analizy obu badań przedstawiono w tabeli 3 i na rysunku 2 poniżej. Tabela 3: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24, 52 i 76/100 (pełen zestaw analiz z LOCF C ) w badaniach COPERNICUS i GALILEO CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skutecznośc i | COPERNICUS | GALILEO | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 100 | Tydzień 24 | Tydzień 52 | Tydzień 76 | | Aflibercep t2 mg Q4(N = 114) | Kontrol a(N = 73) | Aflibercep t2 mg(N = 114) | KontrolaE)(N = 73) | Aflibercep t F)2 mg(N = 114) | KontrolaE,F)(N = 73) | Aflibercep t2 mg Q4(N = 103) | Kontrol a(N = 68) | Aflibercep t2 mg(N = 103) | Kontrol a(N = 68) | Aflibercep t G)2 mg(N = 103) | Kontrol a G)(N = 68) | | Odsetek pacjentówz poprawą o≥ 15 liter względem wartościwyjściowych | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% | | Ważona różnicaA,B)(95% CI) | 44,8%(33,0; 56,6) | | 25,9%(11,8; 40,1) | | 26,7%(13,1; 40,3) | | 38,3%(24,4; 52,1) | | 27,9%(13,0; 42,7) | | 28,0%(13,3; 42,6) | | | Wartość p | p < 0,0001 | p = 0,0006 | p = 0,0003 | p < 0,0001 | p = 0,0004 | p = 0,0004 | | Średnia zmiana | | | | | | | | | | | | | | BCVA C) | | | | | | | | | | | | | | mierzona przy | | | | | | | | | | | | | | pomocy skaliliter ETDRSC) w porównaniu | 17,3(12,8) | -4,0(18,0) | 16,2(17,4) | 3,8(17,1) | 13,0(17,7) | 1,5(17,7) | 18,0(12,2) | 3,3(14,1) | 16,9(14,8) | 3,8(18,1) | 13,7(17,8) | 6,2(17,7) | | z wartościami | | | | | | | | | | | | | | wyjściowymi | | | | | | | | | | | | | | (SD) | | | | | | | | | | | | | | Różnica | | | | | | | | | | | | | | średniej | 21,7 | 12,7 | 11,8 | 14,7 | 13,2 | 7,6 | | LSA,C,D) | (17,4; 26,0) | (7,7; 17,7) | (6,7; 17,0) | (10,8; 18,7) | (8,2; 18,2) | (2,1; 13,1) | | (95% CI) | | | | | | | | Wartość p | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0070 |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica wynika z afliberceptu 2 mg Q4 minus kontrola. B) Różnicę i przedział ufności (CI) obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do regionu (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) i kategorii wartości wyjściowej BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200). C) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best-corrected visual acuity ) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA D) Średnia różnica i przedział ufności w metodzie LS na podstawie modelu ANCOVA z takimi czynnikami jak grupa leczona, region (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) oraz kategoria wartości wyjściowej BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) E) W badaniu COPERNICUS, pacjenci z grupy kontrolnej mogli otrzymywać aflibercept w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedo 52. tygodnia; pacjenci odbywali wizyty co 4 tygodnie. F) W badaniu COPERNICUS, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 52. do 96. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co kwartał, lecz w razie konieczności mogli odbywać wizyty dodatkowe z częstotliwością nawet co 4 tygodnie. G) W badaniu GALILEO, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 8 tygodni w okresie od 52. do 68. tygodnia ; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co 8 tygodni. Wskazuje przestawienie leczenia grupy kontrolnej na PRN z zastosowaniem afliberceptu 2 mg Grupa kontrolna Tygodnie PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania stała dawka miesięczna Tygodnie PRN z rozszerzonymi odstępami monitorowania PRN z miesięcznymi odstępami monitorowania stała dawka miesięczna CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 2: Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 76/100. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniach COPERNICUS i GALILEO (pełen zestaw analiz) Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) W badaniu GALILEO u 86,4% (n = 89) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 79,4% (n = 54) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. odsetek ten wynosił 91,8% (n = 89) w grupie leczonej afliberceptem oraz 85,5% (n = 47) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 76. na poziomie 84,3% (n = 75) w grupie leczonej afliberceptem oraz 84,0% (n = 42) w grupie z pozorowanym leczeniem. W badaniu COPERNICUS u 67,5% (n = 77) pacjentów z grupy leczonej afliberceptem oraz u 68,5% (n = 50) pacjentów z grupy z pozorowanym leczeniem stwierdzono CRVO z zachowaną perfuzją podczas oceny wyjściowej. W tygodniu 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneodsetek ten wynosił 87,4% (n = 90) w grupie leczonej afliberceptem oraz 58,6% (n = 34) w grupie z pozorowanym leczeniem. Odsetki te utrzymywały się w tygodniu 100. na poziomie 76,8% (n = 76) w grupie leczonej afliberceptem oraz 78% (n = 39) w grupie z pozorowanym leczeniem. Pacjenci w grupie pozorowanego leczenia byli uprawnieni do otrzymywania afliberceptu od tygodnia 24. Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na wzrok był podobny w wyjściowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Wyniki dotyczące leczenia w innych ocenianych podgrupach (np. wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami uzyskanymi w całych populacjach. W połączonej analizie danych z GALILEO i COPERNICUS, aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wcześniej określonym drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności, Kwestionariuszu Funkcji Wzroku Narodowego Instytutu Oka (NEI VFQ- 25). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWielkość tych zmian była podobna do tej opisanej w opublikowanych badaniach i odpowiadała 15-literowej poprawie ostrości wzroku w porównaniu z początkową ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA). Obrzęk plamki w przebiegu BRVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym (VIBRANT), z zastosowaniem grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonym z udziałem pacjentów z obrzękiem plamki wtórnym do BRVO (w tym z niedrożnością żyły połowy siatkówki). Łącznie 181 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (91 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat (średnio 65 lat). W badaniu dotyczącym BRVO około 58% (53/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 23% (21/91) było w wieku 75 lat lub starszych. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni (po podaniu pierwszych sześciu dawek w odstępach comiesięcznych) i grupy poddawanej fotokoagulacji laserowej na początku badania (grupa kontrolna poddawana laseroterapii). Począwszy od 12. tygodnia badania pacjenci w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii, w razie konieczności mogli być poddawani dodatkowej fotokoagulacji laserowej (określanej mianem laseroterapii ratunkowej) z minimalnym odstępem czasu 12 tygodni między kolejnymi fotokoagulacjami laserowymi. Na podstawie z góry określonych kryteriów, począwszy od 24. tygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu VIBRANT był odsetek pacjentów z poprawą początkowej wartości BCVA o co najmniej 15 liter w 24. tygodniu badania. W 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu badania grupa leczona afliberceptem miała lepsze wyniki w zakresie głównego punktu końcowego niż grupa kontrolna poddawana laseroterapii. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w tygodniu 24. w porównaniu z oceną wyjściową, która w badaniu VIBRANT była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksymalny poziom po 3 miesiącach z utrzymywaniem się efektu do 12. miesiąca. W grupie poddawanej laseroterapii 67 pacjentów otrzymało leczenie ratunkowe za pomocą afliberceptu począwszy od 24. tygodnia badania (grupa kontrolna poddawana leczeniu aktywnemu /afliberceptem 2 mg) co skutkowało poprawą ostrości wzroku o około 5 liter w okresie od 24. do 52. tygodnia badania. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 i rycinie 3 poniżej. Tabela 4 : Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 i 52 (pełen zestaw analiz z LOCF) uzyskane w badaniu VIBRANT CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryteriumskuteczności | VIBRANT | | Tydzień 24 | Tydzień 52 | | Aflibercept 2 mg | Aktywna kontrola | Aflibercept | Aktywna | | Q4 | (laser) | 2 mg Q8 | kontrola | | (N = 91) | (N = 90) | (N = 91) D) | (laser)/ | | | | Aflibercept 2 | | | | mgE) | | | | (N = 90) | | Odsetek pacjentówz poprawą o ≥ 15 literwzględem wartości wyjściowych (%) | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% | | Ważona różnica A,B) (%) | 26,6% | | 16,2% | | | (95% CI) | (13,0, 40,1) | (2,0, 30,5) | | Wartość p | p = 0,0003 | p = 0,0296 | | Średnia zmiana BCVA | 17,0 | 6,9 | 17,1 | 12,2 (11,9) | | mierzona przy pomocy | (11,9) | (12,9) | (13,1) | | | skali liter ETDRS | | | | | | w porównaniu | | | | | | z wartościami | | | | | | wyjściowymi (SD) | | | | | | Różnica średniej LS A,C) | 10,5 | | 5,2 | | | (95% CI) | (7,1, 14,0) | (1,7, 8,7) | | Wartość p | p < 0,0001 | p = 0,0035F |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) Różnica — wynik odjęcia wartości stwierdzonych w grupie kontrolnej poddawanej laseroterapii od wartości stwierdzonych w grupie otrzymującej aflibercept 2 mg Q4 B) Różnica wraz z 95% CI wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Ameryka Północna vs Japonia) i kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) C) Różnica średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95% CI zostały wyliczone w oparciu o model ANCOVA, za efekty stałe przyjąwszy badaną grupę, kategorię wyjściowej wartości BCVA (> 20/200 i ≤ 20/200) i region (Ameryka Północna vs Japonia), a za współzmienną — wyjściową BCVA. D) Począwszy od 24. tygodnia odstęp pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej aflibercept był wydłużany z 4 do 8 tygodni, i ten schemat dawkowania stosowano do 48. tygodnia badania. E) Począwszy od 24. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia badania pacjenci w grupie poddawanej laseroterapii mogli otrzymać, w razie potrzeby, aflibercept, jeśli spełnione było co najmniej jedno kryterium określone w protokole badania do zastosowania takiego leczenia. Łącznie 67 pacjentów w tej grupie otrzymało aflibercept w ramach leczenia ratunkowego. Sztywny schemat dawkowania afliberceptu w ramach leczenia ratunkowego polegał na podaniu pierwszych 3 dawek wynoszących 2 mg w odstępach comiesięcznych i podawaniu następnych dawek w odstępach 8-tygodniowych. F) Nominalna wartość p Grupa kontrolna (laser) Tygodnie CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 3: Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 52. tygodnia badania VIBRANT. W punkcie początkowym odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki w grupie otrzymującej aflibercept i w grupie poddawanej laseroterapii wynosił odpowiednio 60% i 68%. W 24. tygodniu badania proporcje były odpowiednio 80% i 67%. W grupie otrzymującej aflibercept odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki utrzymał się do 52. tygodnia badania. W grupie pacjentów poddawanych laseroterapii, którzy począwszy od 24. tygodnia badania kwalifikowali się do leczenia ratunkowego za pomocą afliberceptu, odsetek pacjentów z perfuzją siatkówki wzrósł do 78% w 52. tygodniu badania. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCukrzycowy obrzęk plamki Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych (VIVID DME i VISTA DME ) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, prowadzonych z udziałem pacjentów z DME. Łącznie 862 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności, w tym 576 leczonych afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat (średnio 63 lata). W badaniach dotyczących DME około 47% (268/576) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 9% (52/576) było w wieku 75 lat lub starszych. Większość pacjentów w obu badaniach stanowili chorzy na cukrzycę typu 2. W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1:1 do 1 z 3 grup różniących się stosowanym leczeniem: 1) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 8 tygodni po początkowym podaniu 5 comiesięcznych wstrzyknięć (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept w dawce 2 mg podawanej co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4), 3) grupy leczonej fotokoagulacją laserową (aktywna kontrola). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePocząwszy od 24. tygodnia, pacjenci, u których ostrość wzroku uległa pogorszeniu o ustaloną w protokole badania wartość progową, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia. Pacjenci z grup leczonych afliberceptem mogli od tego momentu być dodatkowo poddawani laseroterapii, a pacjenci z grupy kontrolnej mogli od tego momentu otrzymywać dodatkowo aflibercept. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była w obu badaniach średnia zmiana BCVA w 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej i w obu grupach: aflibercept 2Q8 i aflibercept 2Q4 stwierdzono statystyczną znamienność i przewagę afliberceptu nad grupą kontrolną. Korzyść ta utrzymywała się do 100. tygodnia. Szczegółowe wyniki uzyskane z analizy badań VIVID DME i VISTA DME zestawiono w tabeli 5 i rycinie 4 poniżej. Tabela 5: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu i 100. tygodniu badania VIVID DME i badania VISTA DME (pełen zestaw analiz z LOCF) CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryteriaskuteczności | VIVIDDME | VISTADME | | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | 52. tydzień badania | 100. tydzień badania | | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywna kontrola (laser) (N= 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 136) | Aktywna kontrola (laser)(N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4(N = 154) | Aktywna kontrola (laser) (N= 154) | Aflibercept 2 mg Q8 A (n = 151) | Aflibercept 2 mg Q4(n = 154) | Aktywna kontrola (laser) (N = 154) | | Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRSE | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 | | Różnica średniej | | | | | | | | | | | | | | LS B,C,E | 9,1 | 9,3 | 8,2 | 10,7 | 10,45 | 12,19 | 10,1 | 10,6 | | (97,5% CI) | (6,3, 11,8) | (6,5, 12,0) | (5,2, 11,3) | (7,6, 13,8) | (7,7, 13,2) | (9,4, 15,0) | (7,0, 13,3) | (7,1, 14,2) | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15 liter względem wartości wyjściowych | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% | | SkorygowanaróżnicaD,C,E(97,5% CI) | 24%(13,5, 34,9) | 23%(12,6, 33,9) | | 19,0%(8,0, 29,9) | 26,1%(14,8, 37,5) | | 23%(13,5, 33,1) | 34%(24,1, 44,4) | | 20,1%(9,6, 30,6) | 25,8%(15,1, 36,6) | |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA Po początkowym podaniu 5 comiesięcznych dawek B Wartości średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) oraz granice przedziałów ufności wyliczono w oparciu o model ANCOVA, przyjmując wynik pomiaru BCVA za współzmienną, a badaną grupę za czynnik. Dodatkowo jako czynnik w badaniu VIVID DME uwzględniono region (Europa/Australia vs Japonia), a jako czynnik w badaniu VISTA DME uwzględniono przebycie zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego. C Różnica – wyniki uzyskane w grupie leczonej afliberceptem minus wyniki uzyskane w grupie aktywnie kontrolowanej (laser) D Różnica wraz z przedziałem ufności (CI) i poziomem istotności statystycznej testu wyliczone ze schematu wag Mantela-Haenszela z poprawką ze względu na region (Europa/Australia vs Japonia) w badaniu VIVID DME i przebycie w przeszłości zawału mięśnia sercowego lub incydentu mózgowonaczyniowego w badaniu VISTA DME E BCVA — najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity ). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF — metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward ) LS — Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA CI — przedział ufności Aflibercept 2 mg Q4 tygodnie Grupa kontrolna Aflibercept 2 mg Q8 tygodni Tygodnie Tygodnie CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 4. Średnia zmiana wartości BCVA w stosunku do wartości wyjściowych wyrażona wskaźnikiem liczby liter na tablicy ETDRS w okresie od punktu początkowego badania do 100. tygodnia badania w badaniu VIVID DME i badaniu VISTA DME Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) Efekty leczenia w podgrupach kwalifikujących się do oceny (np. w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, początkową wartość odsetka HbA1c, początkową wartość ostrości wzroku, uprzednie leczenie inhibitorami VEGF) w każdym z badań z osobna oraz w analizie danych połączonych generalnie pokrywały się z wynikami uzyskanymi w populacjach ogólnych. W badaniach VIVID DME i VISTA DME , odpowiednio, 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów poddawanych było uprzednio leczeniu inhibitorami VEGF z co najmniej 3-miesięcznym okresem wypłukania. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEfekty lecznicze w podgrupie pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami VEGF były podobne do stwierdzanych u pacjentów niepoddawanych leczeniu inhibitorami VEGF. Pacjenci ze zmianami obustronnymi kwalifikowali się do leczenia za pomocą inhibitora VEGF również w drugim oku, jeśli lekarz uznał to za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało obustronne wstrzyknięcia tego produktu do 100. tygodnia, natomiast w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów poddawanych leczeniu afliberceptem otrzymywało inny inhibitor VEGF do oka drugiego. W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) zastosowano elastyczny schemat dawkowania oparty na ścisłych kryteriach ponownego leczenia na podstawie OCT wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n = 224) w tygodniu 52. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamicznepacjenci, którym przydzielono ten schemat leczenia, otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięcia, co stanowi liczbę zbliżoną do liczby dawek podanych w grupie afliberceptu 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME , podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna do tej w grupie afliberceptu 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME . W badaniu Protocol T zaobserwowano średnią poprawę o 13,3 litery, przy czym 42% pacjentów uzyskało poprawę wzroku o co najmniej 15 liter w porównaniu z oceną wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i nieokulistycznych zdarzeń niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz pomiędzy badaniami. W badaniu VIOLET, 100-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu, prowadzonym w grupie pacjentów z DME, porównywano trzy różne schematy dawkowania afliberceptu w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCelem badania była ocena równoważności (non-inferiority) afliberceptu w dawce 2 mg podawanego według schematu „treat- and-extend” (2T&E, w którym utrzymywano co najmniej 8-tygodniowe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i stopniowo wydłużano je w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych) oraz afliberceptu w dawce 2 mg podawanego w zależności od potrzeby (2PRN, w którym pacjentów obserwowano co 4 tygodnie i w razie potrzeby podawano iniekcję produktu leczniczego, w zależności od wyników klinicznych i anatomicznych), w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg podawanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 52. tygodniem) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, osiągając statystycznie co najmniej równoważność (non- inferiority) (p < 0,0001 dla obu porównań; margines równoważności: 4 litery). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmiany BCVA pomiędzy oceną wyjściową i 100. tygodniem były zgodne z wynikami uzyskanymi po 52. tygodniach: -0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN, w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba iniekcji podanych w okresie 100. tygodni wyniosła 12,3, 10,0 i 11,5 odpowiednio w grupach 2Q8, 2T&E i 2PRN. Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich trzech grupach terapeutycznych był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA. W grupie otrzymującej leczenie zgodnie ze schematem 2T&E, zwiększanie i zmniejszanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami było zależne od decyzji badacza; w badaniu zalecano wydłużanie odstępów o 2 tygodnie. Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność afliberceptu poddano ocenie w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym badaniu kontrolowanym pozorowanym podawaniem produktu, z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego z CNV wtórną do krótkowzroczności. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (90 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat (średnio 58 lat). W badaniu dotyczącym CNV wtórnej do krótkowzroczności około 36% (33/91) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 10% (9/91) było w wieku 75 lat lub starszych. Pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:1 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu do ciała szklistego lub do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje na początku badania z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby do 24. tygodnia, w którym dokonywano oceny głównego punktu końcowego. W 24. tygodniu, pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pozorowane iniekcje kwalifikowali się do otrzymania pierwszej dawki afliberceptu. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci w obu grupach nadal mieli możliwość otrzymywania dodatkowych iniekcji w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby. Różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu w zakresie głównego punktu końcowego (zmiana BCVA) i drugorzędowego punktu końcowego potwierdzającego skuteczność (odsetek pacjentów z poprawą BCVA o 15 liter) w 24. tygodniu w odniesieniu do wartości początkowej. Różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia. Szczegółowe wyniki analizy danych uzyskanych w badaniu MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i rycinie 5 poniżej. Tabela 6: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24 (pierwotna analiza) i tygodniu 48 (pełen zestaw analiz z LOCF A) ) uzyskane w badaniu MYRROR CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kryterium skuteczności | MYRROR | | 24 tygodnie | 48 tygodni | | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje (N = 31) | Aflibercept 2 mg(N = 90) | Pozorowane iniekcje/ Aflibercept 2 mg(N = 31) | | Średnia zmiana BCVA B) mierzona przy pomocy skali liter ETDRSw porównaniu z wartościami wyjściowymi (SD) B) | 12,1(8,3) | -2,0(9,7) | 13,5(8,8) | 3,9(14,3) | | Różnica średniej LS C,D,E)(95% CI) | 14,1(10,8; 17,4) | | 9,5(5,4; 13,7) | | | Odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 15liter względem wartości wyjściowych | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% | | Ważona różnica D,F)(95% CI) | 29,2%(14,4; 44,0) | | 21,0%(1,9; 40,1) | |
CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneA) LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) B) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity ) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) C) Średnia LS: Średnie najmniejszych kwadratów w modelu ANCOVA D) CI: przedział ufności E) Różnica średniej LS i 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczoną i krajem (oznaczenia kraju) jako stałe efekty, a początkową wartością BCVA jako kowariantną F) Różnicę i 95% CI obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenia kraju) Grupa kontrolna Tygodnie CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia zmiana ostrości wzroku (litery) Rycina 5 : Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 48. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniu MYRROR (pełen zestaw analiz, LOCF) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań afliberceptu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aflibercept jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów z neowaskularnym AMD i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (ogólnoustrojowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNa modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej ogólnoustrojowego VEGF o 50%, zmiany ciśnienia krwi zaobserwowano po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie powracało do wartości wyjściowej, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy ogólnoustrojowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW farmakokinetycznych badaniach uzupełniających u pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności średnie wartości Cmax wolnego afliberceptu w osoczu były podobne i mieściły się w zakresie 0,03–0,05 mikrogramów/ml, a indywidualne wartości nie przekraczały 0,14 mikrogramów/ml. Następnie, zazwyczaj w ciągu tygodnia, wartości stężenia wolnego afliberceptu w osoczu obniżały się do wartości poniżej lub do granicy oznaczalności; u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach stężenie przed podaniem kolejnej dawki było nieoznaczalne. Eliminacja Ponieważ aflibercept jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu. Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem afliberceptu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia substancji czynnej po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z CRVO w badaniu GALILEO, u pacjentów z DME w badaniu VIVID DME i u pacjentów z CNV wtórną do krótkowzroczności w badaniu MYRROR. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nad toksycznością dawek wielokrotnych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie ogólnoustrojowe było znacznie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept oparta na C max i AUC była, odpowiednio o około 200 i 700 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNo Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na ciężarnych królikach wykazano, że podany dożylnie (3 do 60 mg/kg) jak również podskórnie (0,1 do 1 mg/kg) aflibercept ma wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny. Dawki na poziomie NOAEL u samic wynosiły odpowiednio 3 mg/kg lub 1 mg/kg. Nie zidentyfikowano poziomu NOAEL w odniesieniu do rozwoju płodowego. Przy dawce 0,1 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i łączne AUC była odpowiednio o około 17 i 10 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg. Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była odpowiednio o około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 (E 432) Histydyny chlorowodorek jednowodny (do ustalenia pH) Histydyna (do ustalenia pH) Sodu chlorek Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką (poniżej 25 °C) do 24 godzin. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomerowej gumy butylowej). Każda fiolka zawiera objętość ekstrahowalną wynoszącą co najmniej 0,1 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedna fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, wyłącznie do jednego oka. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych i/lub przebarwień bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych, produkt leczniczy należy usunąć. W celu przygotowania i wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące wyroby medyczne do jednorazowego użytku: – igła (18-G × 1½-cala) z 5-mikrometrowym jałowym filtrem – 1-mililitrowa jałowa strzykawka z połączeniem Luer-Lock – jałowa igła iniekcyjna 30 G × ½-cala, potrzebna do wstrzyknięcia do ciała szklistego Te wyroby medyczne nie są dołączone do opakowania. Instrukcja użycia fiolki: 1. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneZdjąć plastikowe wieczko i zdezynfekować zewnętrzną stronę gumowego korka fiolki. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne2. Dołączyć igłę 18 G z 5-mikrometrowym filtrem do 1-mililitrowej jałowej strzykawki z połączeniem Luer-Lock: CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne3. Wkłuć igłę z filtrem przez środkową część korka fiolki, aż do jej całkowitego wsunięcia, tak aby igła dotknęła dna fiolki lub dolnej krawędzi fiolki. 4. Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartość produktu Ahzantive z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie. Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. Roztwór Ścięcie igły kierowane w dół CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne5. Podczas opróżniania fiolki należy wystarczająco odciągnąć trzon tłoka, aby zupełnie opróżnić igłę z filtrem. 6. Usunąć igłę z filtrem ze strzykawki i wyrzucić zgodnie z przepisami. Uwaga: do wstrzyknięcia do ciała szklistego nie stosować igły z filtrem. 7. Zachowując zasady aseptyki, mocno przykręcić igłę 30 G × ½ cala do końcówki Luer-Lock strzykawki. CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne8. Trzymając strzykawkę z igłą skierowaną w górę, sprawdzić obecność pęcherzyków powietrza w strzykawce. Jeśli są pęcherzyki powietrza, delikatnie postukać w strzykawkę palcem, aby zebrały się w górnej części strzykawki: CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne9. Wyeliminować wszystkie pęcherzyki i usunąć nadmiar produktu leczniczego, powoli naciskając tłok strzykawki, tak aby płaska krawędź tłoka była zrównana z linią na strzykawce oznaczającą 0,05 ml: Płaska krawędź tłoka Roztwór po usunięciu pęcherzyków powietrza Linia dawkowania odmierzająca 0,05 ml CHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczneCHPL leku Ahzantive, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne10. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Pozyskiwanie wielu dawek z jednej fiolki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml koncentratu zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, produkowanym z użyciem technologii DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 4 ml zawiera 5,4 mg sodu. Każda fiolka 16 ml zawiera 21,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego płynu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania MVASI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem MVASI z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaPonadto w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. MVASI w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). MVASI w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO – Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaMVASI w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor) lub leków działających na receptor dla VEGF. MVASI w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaMVASI w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu MVASI musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu MVASI podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tygodnie, jak i 7,5 mg/kg mc lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieNiedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc., jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu MVASI w skojarzeniu z erlotynibem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieWażne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania, aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu MVASI stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem MVASI stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieRak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: MVASI jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii, aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieLeczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci infuzji dożylnej. W przypadku stosowania produktu MVASI w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieZaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w wieku podeszłym Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenie czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. Sposób podawania MVASI jest przeznaczony do podawania dożylnego. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowaniePierwszą dawkę należy podać w 90-minutowej infuzji dożylnej. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowej infuzji. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne infuzje mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu MVASI nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. • Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych produktem MVASI z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo- jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy całkowicie zaprzestać podawania produktu MVASI, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu MVASI. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem MVASI i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI należy odpowiednio kontrolować istniejące uprzednio nadciśnienie tętnicze. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów, otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę nie zaleca się stosowania leków moczopędnych do leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu MVASI. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych, odpowiadających zespołowi tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościRozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu MVASI. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI- CTCAE v.3]) może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu z użyciem testów paskowych przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) stwierdzono u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościLek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, w tym incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie, lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem MVASI. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościLeczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4.) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu MVASI. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. MVASI należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościlub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem MVASI powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNiemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi) nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały przypadki od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo- naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościObserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI- CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany, stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan, stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas infuzji (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic (patrz punkt 4.8) Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej MVASI nie jest dostosowany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należały: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Zawartość sodu MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (4 ml) Ten produkt zawiera 5,4 mg sodu w 4 ml fiolce, co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościMVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (16 ml) Ten produkt leczniczy zawiera 21,7 mg sodu w 16 ml fiolce, co odpowiada 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeNie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeSkojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeWyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i (lub) całkowitego czasu przeżycia (OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu z bewacyzumabem z chemioterapią. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu MVASI jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęDługoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: • Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4). • Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). • Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu bewacyzumab w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem produktu bewacyzumab na podstawie: • porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla rekacji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), • badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, • spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, • badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych, • lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNiektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | | Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych | | Martwicze zapalenie powięzia | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość | Niedokrwistość, Limfopenia | | | | | | Zaburzenia układu immunologi-cznego | | Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d | | Wstrząs anafilaktyczny | | | | Zaburzeniametabolizmu i odżywiania | Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia | Odwodnienie | | | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku | Udar mózgu, Omdlenie, Senność | | Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d | Encefalopatia nadciśnieniowaa | | | Zaburzenia oka | Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie | | | | | | | Zaburzenia serca | | Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d | Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich | | | | Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia | Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel | Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa | | | | Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zaburzenia żołądka i jelit | Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty,Ból brzucha | Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,Ból odbytu | | | | Owrzodzenie żołądka i jelita | | Zaburzenia wątroby i drógżółciowych | | | | | | Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry | Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej | | | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów Ból mięśni | Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców | | | | Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f | | Zaburzenianerek i dróg moczowych | Białkomoczb,d | | | | | | | Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Niewydolność jajnikówb,c,d | Ból miednicy | | | | | | Wady wrodzone, chorobyrodzinne i genetyczne | | | | | | Wady rozwojowe płodua,b | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych | Ospałość | | | | | | Badania diagnostyczne | Zmniejszenie masy ciała | | | | | |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneJeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanec Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | | Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych | | | | Martwicze zapalenie powięzic | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość | Niedokrwistość, Limfopenia | | | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość,reakcje poinfuzyjnea,b,c | | Wstrząs anafilaktyczny | | | | Zaburzeniametabolizmu i odżywiania | | Odwodnienie, Hiponatremia | | | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowaa | Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy | | | | Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac | | Zaburzenia serca | | Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnieniea,b | Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b,Zakrzepica żył głębokich | | | | Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie | | | | Nadciśnienie płucnec, Peforacja przegrody nosac |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha | Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu | | | | Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy | | Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych | | | | | | Perforacjapęcherzyka żółciowegob,c | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej | | | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | | Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców | | | | Martwica kości szczękib,c | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Białkomocza,b | | | | | | Zaburzenia układurozrodczego i piersi | | Ból miednicy | | | | Niewydolność jajnikówa,b | | Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne | | | | | | Wady rozwojowe płodua,c | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Osłabienie, Zmęczenie | Ból, Ospałość, Zapalenie błonśluzowych | | | | |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanea Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, w tym incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo- jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneWystępowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePrzetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obszarze poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePowyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5. u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5. u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. i 4. wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię w porównaniu z 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu z 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśnienie stopnia 3. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneobserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4. lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneObjawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneSpośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą rezonansu magnetycznego. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI zaleca się wykonanie badania dotyczącego białkomoczu. W większości badań klinicznych, jeśli białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę, przerywano stosowanie bewacyzumabu do momentu ponownego osiągnięcia stężenia mniejszego niż 2 g na dobę. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneKrwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5. wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) krwawienia stopnia 3-5. były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDo możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneKrwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5. obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, w tym przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4. stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5.) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneKliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wynosiła do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneZgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu [TIA]) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW tym badaniu działania niepożądane o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z częstością występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem w porównaniu z 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5. były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko chemioterapię. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneZastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych z bewacyzumabem zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDodatkowo w badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych z bewacyzumabem, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneReakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) zgłaszano infekcje stopnia 3-5. u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem MVASI. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneBadania kliniczne wykazały, że przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (zwiększenie w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie początkowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (CVA), przemijających napadów niedokrwiennych mózgu (TIA), zawałów mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanei trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu z pacjentami ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ). W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥ 3. była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT+BV w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu z pacjentkami w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat) w porównaniu z chorymi w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneMVASI nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Reakcje (częstość*) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4) | | Zaburzenia układu immunologicznego | Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4). | | Zaburzenia układu nerwowego | Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4) | | Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8 | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często) | | Zaburzenia żołądka i jelit | Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana) | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4) | | Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież) | | Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne | Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: L01FG01. MVASI jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneco 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem produktu MVASI, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | AVF2107g | | Ramię 1 IFL + placebo | Ramię 2IFL + bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 411 | 402 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana (w miesiącach) | 15,6 | 20,3 | | 95% przedział ufności (CI) | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 | | Współczynnik ryzyka (HR)b | 0,660(wartość p = 0,00004) | | Czas przeżycia bez progresji | | Mediana (w miesiącach) | 6,2 | 10,6 | | Współczynnik ryzyka | 0,54(wartość p < 0,0001) | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Współczynnik (w procentach) | 34,8 | 44,8 | | (wartość p = 0,0036) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne II fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne fazy II, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGłównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc. co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | AVF0780g | AVF2192g | | 5- FU/FA | 5-FU/FA +bewacyzumaba | 5-FU/FA +bewacyzumabb | 5-FU/FA +placebo | 5-FU/FA +bewacyzumab | | Liczba pacjentów | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana (w miesiącach) | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 | | 95% CI | | | | 10,35 – 16,95 | 13,63 – 19,32 | | Współczynnik ryzykac | – | 0,52 | 1,01 | | 0,79 | | Wartość p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 | | Czas przeżycia bez progresji | | Mediana (w miesiącach) | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 | | Współczynnik ryzyka | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 | | Wartość p | – | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Współczynnik (w procentach) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 | | 95% CI | 7,0 –33,5 | 24,4 – 57,8 | 11,7 – 42,6 | 9,2 – 23,9 | 18,1 – 35,6 | | Wartość p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 | | Czas trwania odpowiedzi | | Mediana (w miesiącach) | NO | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 | | 25-75 percentyl (w miesiącach) | 5,5 – NO | 6,1 – NO | 3,8 – 7,8 | 5,59 – 9,17 | 5,88 – 13,01 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie c w stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl w infuzji i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2 x 2). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami) CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Leczenie | Dawka początkowa | Schemat | | FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab | oksaliplatyna | 85 mg/m2 iv. przez 2 godz. | oksaliplatyna w dniu 1. | | leukoworyna | 200 mg/m2 iv. przez 2 godz | leukoworyna w dniu 1. i 2. | | 5-fluorouracyl | 400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz. | 5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2. | | placebo lub bewacyzumab | 5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. | dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie | | XELOXlub XELOX+bewacyzumab | oksaliplatyna | 130 mg/m2 iv. przez 2 godz. | oksaliplatyna w dniu 1. | | kapecytabina | 1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę | kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia) | | placebo lub bewacyzumab | 7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. | dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie | | 5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (patrz tabela 7). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966) CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy (miesiące) | FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) | FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) | Wartość p | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Mediana PFS** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 | | Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a | 0,83 (0,72–0,95) | |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy (miesiące) | FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) | FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699) | Wartość p | | Drugorzędowe punkty końcowe | | Mediana PFS (w trakcie leczenia)** | 7,9 | 10,4 | < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (97,5% CI) | 0,63 (0,52-0,75) | | | Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** | 49,2% | 46,5% | | | Mediana całkowitego przeżycia* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 | | Współczynnik ryzyka (97,5% CI) | 0,89 (0,76-1,03) | |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu z grupą kontrolną W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznew ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie w infuzji) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało statystycznie istotne wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200 CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | E3200 | | FOLFOX-4 | FOLFOX-4+bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 292 | 293 | | Całkowite przeżycie | | Mediana (miesiące) | 10,8 | 13,0 | | 95% CI | 10,12 – 11,86 | 12,09 – 14,03 | | Współczynnik ryzykab | 0,751(wartość p = 0,0012) | | Przeżycie bez progresji | | Mediana (miesiące) | 4,5 | 7,5 | | Współczynnik ryzyka | 0,518(wartość p < 0,0001) | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie | | Odsetek | 8,6% | 22,2% | | (wartość p < 0,0001) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w porównaniu z grupą kontrolną Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT) CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | ML18147 | | Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny | Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 410 | 409 | | Całkowite przeżycie | | Mediana (miesiące) | 9,8 | 11,2 | | Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) | 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062) | | Przeżycie bez progresji | | Mediana (miesiące) | 4,1 | 5,7 | | Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) | 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001) | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie | | | Pacjenci włączeni do analizy | 406 | 404 | | Odsetek | 3,9% | 5,4% | | (wartość p = 0,3113) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc. na tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznena tydzień obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w którym oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami chemioterapeutycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS dla poszczególnych leków chemioterapeutycznych objętych tym wskazaniem zostały podane poniżej: • Badanie E2100 (paklitaksel) • Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516) • Badanie AVF3694g (kapecytabina) • Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% – antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas przeżycia wolny od progresji | | Ocena badaczy* | Ocena niezależnych ekspertów | | Paklitaksel(n = 354) | Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368) | Paklitaksel(n = 354) | Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368) | | Mediana PFS (miesiące) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 | | HR (95% CI) | 0,421(0,343; 0,516) | 0,483(0,385; 0,607) | | Współczynnik p | < 0,0001 | < 0,0001 | | Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą) | | Ocena badaczy | Ocena niezależnych ekspertów | | Paklitaksel(n = 273) | Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252) | Paklitaksel(n = 243) | Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 | | Współczynnik p | < 0,0001 | < 0,0001 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* analiza pierwotna. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Przeżycie całkowite | | Paklitaksel(n = 354) | Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368) | | Mediana OS (miesiące) | 24,8 | 26,5 | | współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,869(0,722; 1,046) | | Współczynnik p | 0,1374 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKorzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWybór schematów chemioterapii obejmował kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt leczniczy (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjenci z potwierdzoną progresją choroby, którzy brali udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mogli otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46% pacjentów zmarło). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/Pl) CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas przeżycia wolny od progresjib | | Ocena badaczy | Ocena niezależnych ekspertów | | kapecytabina + placebo(n = 206) | kapecytabina + bewacyzumab (n = 409) | kapecytabina + placebo(n = 206) | kapecytabina + bewacyzumab (n = 409) | | Mediana PFS(miesiące) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 | | Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) | | Wartość p | 0,0002 | 0,0011 | | Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b | | kapecytabina + placebo (n = 161) | kapecytabina + bewacyzumab (n = 325) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią | 23,6 | 35,4 | | Wartość p | 0,0097 | | Przeżycie całkowiteb | | HR (95% CI) | 0,88 (0,69; 1,13) | | współczynnik p (eksploracyjny) | 0,33 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie. b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKorzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznewe wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel | Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie | | Liczba pacjentów | 444 | 434 | | Czas przeżycia całkowitego | | Mediana (miesiące) | 10,3 | 12,3 | | Współczynnik ryzyka | 0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93) | | Czas przeżycia wolny od progresji | | Mediana (miesiące) | 4,8 | 6,4 | | Współczynnik ryzyka | 0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76) | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Współczynnik (w procentach) | 12,9 | 29,0 (p < 0,0001) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWe wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznewe wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7. cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo | Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie | Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie | | Liczba pacjentów | 347 | 345 | 351 | | Czas przeżycia wolny od progresji | | | | | Mediana | 6,1 | 6,7 | 6,5 | | (miesiące) | (p = 0,0026) | (p = 0,0301) | | Współczynnik | | 0,75 | 0,82 | | ryzyka | [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] | | Współczynnik najlepszej | 20,1% | 34,1% | 30,4% | | całkowitej odpowiedzia | | (p < 0,0001) | (p = 0,0023) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Przeżycie całkowite | | Mediana (miesiące) | 13,1 | 13,6(p = 0,4203) | 13,4(p = 0,7613) | | Współczynnik ryzyka | 0,93[0,78; 1,11] | 1,03[0,86; 1,23] |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneStatus mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Erlotynib N = 77# | Erlotynib + bewacyzumab N = 75# | | Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące) | | | | Mediana | 9,7 | 16,0 | | HR (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) | | Wartość p | 0,0015 | | Całkowity wskaźnik odpowiedzi | | | | Odsetek (n) | 63,6% (49) | 69,3% (52) | | Wartość p | 0,4951 | | Czas przeżycia całkowitego* (miesiące) | | | | Mediana | 47,4 | 47,0 | | HR (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) | | Wartość p | 0,3267 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniuprzed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa; NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52. tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znamienny (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne nieokreślone leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, w tym leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | BO17705 | | Placebo+ IFNa | BVb + IFNa | | Liczba pacjentów | 322 | 327 | | Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach) | | | | Mediana (miesiące) | 5,4 | 10,2 | | Współczynnik ryzyka 95% CI | 0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001) | | Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi | | | | N | 289 | 306 | | Współczynnik (w procentach) | 12,8% | 31,4% | | (wartość p < 0,0001) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 × na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia | | | Mediana (miesiące) | 21,3 | 23,3 | | Współczynnik ryzyka 95% CI | 0,910,76; 1,10(wartość p = 0,3360) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa- 2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. U 131 pacjentów w ramieniu otrzymującym bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali oni leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m., czas do progresji choroby w 6., 12. i 18. miesiącu, wynosił odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu z 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów: 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 51 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów: 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneco 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p < 0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a u wszystkich którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. współczynnik całkowitej odpowiedzi na leczenie (ORR) wynosił 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu z samą chemioterapią karboplatyną z paklitakselem. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów: • Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. • Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią, a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji1 | | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 10,6 | 11,6 | 14,7 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | | 0,89(0,78; 1,02) | 0,70(0,61; 0,81) | | wartość p3, 4 | | 0,0437 | < 0,0001 | | Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5 | | CPP (n = 396) | CPB15 (n = 393) | CPB15+ (n = 403) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie | 63,4 | 66,2 | 66,0 | | wartość p | | 0,2341 | 0,2041 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia6 | | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | | Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) | 40,6 | 38,8 | 43,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) | | wartość p3 | | 0,2197 | 0,0641 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka 3 wartość p w jednostronnym teście log-rank 4 graniczna wartość p = 0,0116 5 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 r. uzyskano następujące wyniki: • W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank < 0,0001). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście-log rank < 0,0001). • W analizie PFS określonej przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log- rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3 | | CPP (n = 219) | CPB15 (n = 204) | CPB15+ (n = 216) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 12,4 | 14,3 | 17,5 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,81(0,62; 1,05) | 0,66(0,50; 0,86) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3 | | CPP (n = 253) | CPB15 (n = 256) | CPB15+ (n = 242) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 10,1 | 10,9 | 13,9 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,93(0,77; 1,14) | 0,78(0,63; 0,96) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV | | CPP (n = 153) | CPB15 (n = 165) | CPB15+ (n = 165) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 9,5 | 10,4 | 12,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,90(0,70; 1,16) | 0,64(0,49; 0,82) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 z makroskopową chorobą resztkową 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3. lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane (NCI-CTCAE v.3). W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZ badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: • Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli. • Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2. cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiększość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano początkowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo z skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji | | CP(n = 764) | CPB7,5+ (n = 764) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2 | 16,9 | 19,3 | | Współczynnik ryzyka [95% CI]2 | 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185) | | Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1 | | CP(n = 277) | CPB7,5+ (n = 272) | | Współczynnik odpowiedzi | 54,9% | 64,7% | | (wartość p = 0,0188) | | Całkowity czas przeżycia3 | | CP(n = 764) | CPB7,5+ (n = 764) | | Mediana (miesiące) | 58,0 | 57,4 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 3. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013 r. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 r. wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3 | | CP(n = 368) | CPB7,5+ (n = 383) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 17,7 | 19,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,89(0,74; 1,07) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3 | | CP(n = 154) | CPB7,5+ (n = 140) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 10,1 | 16,9 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,67(0,52; 0,87) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV | | CP (n = 97) | CPB7,5+ (n = 104) | | Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) | 10,1 | 13,5 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,74(0,55; 1,01) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 2 z lub bez makroskopowej choroby resztkowej 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. • W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. • W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących: • karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznei 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. • albo karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie), aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas przeżycia wolnego od progresji choroby | | Ocena badacza | Ocena IRC | | Placebo + C/G (n = 242) | Bewacyzumab+ C/G (n = 242) | Placebo +C/G (n = 242) | Bewacyzumab +C/G (n = 242) | | Bez cenzurowania dla NPT | | | Mediana PFS (miesiące) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,480 [0,377; 0,613] | | wartość p | < 0,0001 | < 0,0001 | | Z cenzurowaniem dla NPT | | | Mediana PFS (miesiące) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,451 [0,351; 0,580] | | wartość p | < 0,0001 | < 0,0001 | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie | | Ocena badacza | Ocena IRC | | Placebo + C/G (n = 242) | Bewacyzumab+ C/G (n = 242) | Placebo +C/G (n = 242) | Bewacyzumab +C/G (n = 242) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% | | wartość p | < 0,0001 | < 0,0001 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia | | Placebo+ C/G (n = 242) | Bewacyzumab + C/G (n = 242) | | Mediana OS (miesiące) | 32,9 | 33,6 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,952 [0,771; 1,176] | | wartość p | 0,6479 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnalizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ocena badacza | | Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniemzwiązków platyny a nawrotem choroby | Placebo + C/G (n = 242) | Bewacyzumab + C/G (n = 242) | | 6-12 miesięcy (n = 202) | | | | Mediana | 8,0 | 11,9 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,41 (0,29 -0,58) | | > 12 miesięcy (n = 282) | | | | Mediana | 9,7 | 12,4 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,55 (0,41 – 0,73) |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: • Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumabem (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB: 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB: 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGłównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2 CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia całkowitego (OS) | CP(n = 336) | CPB (n = 337) | | Mediana OS (miesiące) | 37,3 | 42,6 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] | | Wartość p | 0,0447 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] | | Wartość p | 0,0683 | | Drugorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) | CP(n = 336) | CPB (n = 337) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,2 | 13,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] | | Wartość p | < 0,0001 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 analiza końcowa. 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie = pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b Stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu z samą chemioterapią (CT). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę [PLD]) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: • Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): • Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1., 8., 15. oraz 22. co 4 tygodnie. • Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego infuzji dożylnej w dniu 1., 8. oraz 15. co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5. co 3 tygodnie. • PLD 40 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej 1 mg/min wyłącznie w 1. dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1. cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnej infuzji. • Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): • Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5. co 3 tygodnie). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinnien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT+BV: 61,2%). Odsetek pacjentek, u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25−84) lat. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOgółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3. stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia wolny od progresji choroby * | | CT(n = 182) | CT+BV (n = 179) | | Mediana (miesiące) | 3,4 | 6,7 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,379 [0,296; 0,485] | | Wartość p | < 0,0001 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Drugorzędowe punkty końcowe | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ** | | CT(n = 144) | CT+BV (n = 142) | | % pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) | | Wartość p | 0,0007 | | Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)*** | | | | CT(n = 182) | CT+BV (n = 179) | | Mediana OS (miesiące) | 13,3 | 16,6 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,870 [0,678; 1,116] | | Wartość p | 0,2711 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. ** Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. *** Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentami z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonymi wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneco 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Chemioterapia | Chemioterapia+ bewacyzumab | | Paklitaksel | n = 115 | | Mediana PFS (miesiące) | 3,9 | 9,2 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,47 [0,31; 0,72] | | Mediana OS (miesiące) | 13,2 | 22,4 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,64 [0,41; 0,99] | | Topotekan | n = 120 | | Mediana PFS (miesiące) | 2,1 | 6,2 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,28 [0,18; 0,44] | | Mediana OS (miesiące) | 13,3 | 13,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 1,07 [0,70; 1,63] |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Chemioterapia | Chemioterapia+ bewacyzumab | | PLD | n = 126 | | Mediana PFS (miesiące) | 3,5 | 5,1 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,53 [0,36; 0,77] | | Mediana OS (miesiące) | 14,1 | 13,7 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,91 [0,61; 1,35] |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia: • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2., co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznei cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne(q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22−85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowem był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w tabelach 25 i 26, odpowiednio. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Chemioterapia (n = 225) | Chemioterapia + bewacyzumab(n = 227) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6 | | Mediana (miesiące)1 | 12,9 | 16,8 | | Wpółczynnik ryzyka [95% CI] | 0,74 [0,58; 0,94](wartość p5 = 0,0132) | | Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7 | | Mediana (miesiące)1 | 13,3 | 16,8 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,76 [0,62; 0,94](wartość p5,8 = 0,0126) | | Drugorzędowe punkty końcowe | | Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6 | | Mediana PFS (miesiące)1 | 6,0 | 8,3 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,66 [0,54; 0,81](wartość p5 < 0,0001) | | Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6 | | Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) | 76 (33,8%) | 103 (45,4%) | | 95% CI dla wspólczynników odpowiedzi3 | [27,6%; 40,4%] | [38,8%; 52,1%] | | Różnice współczynników odpowiedzi | 11,60% | | 95% CI dla różnicy wewspółczynnikach odpowiedzi4 | [2,4%; 20,8%] | | Wartość p (Chi-squared Test) | 0,0117 |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 estymator Kaplan-Meiera 2 pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5. Test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6. Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 7. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. 8 wartość p dodana jest w celach opisowych. Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Porównanie leczenia | Inny czynnik | Całkowity czas przeżycia –Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) | Całkowity czas przeżycia –Analiza po dłuższym czasie obserwacji 2Współczynnik ryzyka (95% CI) | | Bewacyzumab | Cisplatyna+ | 0,72 (0,51; 1,02) | 0,75 (0,55; 1,01) | | vs. Nie | Paklitaksel | (17,5 vs.14,3 miesięcy; | (17,5 vs.15,0 miesięcy; p = 0,0584) | | bewacyzumab | | p = 0,0609) | | | Topotekan+ | 0,76 (0,55; 1,06) | 0,79 (0,59; 1,07) | | Paklitaksel | (14,9 vs. 11,9 miesięcy; | (16,2 vs. 12,0 miesięcy; p = 0,1342) | | | p = 0,1061) | | | Topotekan+ | Bewacyzumab | 1,15 (0,82; 1,61) | 1,15 (0,85; 1,56) | | Paklitaksel | | (14,9 vs. 17,5 miesięcy; | (16,2 vs. 17,5 miesięcy; p = 0,3769) | | vs. | | p = 0,4146) | | | Cisplatyna+ | Nie | 1,13 (0,81; 1,57) | 1,08 (0,80; 1,45) | | Paklitaksel | bewacyzumab | (11,9 vs.14,3 miesięcy; | (12,0 vs. 15,0 miesięcy; p = 0,6267) | | | p = 0,4825) | |
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 2. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGlejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (w tm 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów MacDonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do < 18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznehigh-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, iv. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS [ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)] w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneevent-free survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%; 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%; 95% CI: 40,9%; 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania działań niepożądanych, w tym działań niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich działań niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło działanie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany w infuzji dożylnej. Szybkość infuzji ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneBiotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneMałe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu z typowymi pacjentami z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetycznePacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo mniejsza w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem przyjmującym taką samą dawkę. W badaniu BO25041 ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punktach 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu fosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (nieotwarta) 2 lata Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór produktu MVASI zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 35 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturach nie przekraczających 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu. 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. MVASI należy przygotować z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania leku MVASI należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczneOtrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu MVASI można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem MVASI a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. MVASI jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alymsys 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Opalizujący płyn, bezbarwny do żółtawego lub brązowawego. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Alymsys z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Alymsys z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Alymsys w skojarzeniu z kapecytabiną. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaW celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaAlymsys w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Alymsys w skojarzeniu z paklitakselem topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wskazania do stosowaniaAlymsys, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Alymsys musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Alymsys podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Alymsys: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieNiedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt Alymsys jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieWażne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Alymsys stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Alymsys stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieRak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Produkt Alymsys jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieLeczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. W przypadku stosowania produktu Alymsys w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieZaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Bewacyzumab nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml DawkowanieSposób podawania Alymsys jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli w przypadku 60-minutowego wlewu tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanego we wlewie produktu Alymsys nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. Ciąża (patrz punkt 4.6). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy całkowicie zaprzestać podawania produktu Alymsys, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Alymsys. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Alymsys i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Alymsys. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościRozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Alymsys. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Istnieją dowody wskazujące, że białkomocz wszystkich stopni (NCI-CTCAE wersja 3) może być związany z dawką. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta zespołu nerczycowego (NCI-CTCAE wersja 3). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents, CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks, TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions, MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Leczenie bewacyzumabem należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE wersja 3), należy przerwać stosowanie produktu Alymsys. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE wersja 3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt Alymsys należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Alymsys powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościNiemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE wersja 3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Alymsys. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościCongestive Heart Failure, CHF) (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Alymsys pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościDotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi, należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościMartwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej; stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Alymsys i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Podanie do ciała szklistego gałki ocznej Alymsys nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeNie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeSkojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml InterakcjeWyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i (lub) OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie (i do 6 miesięcy po okresie) leczenia. Ciąża Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że może spowodować poważne wady u dziecka, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu Alymsys jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania jego ostatniej dawki. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz punkt 4.8, tabela 1). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4). Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały: nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie: porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych, lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNiektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbytczęsto | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstośćnieznana | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych | | Martwicze zapalenie powięzia | | | | Zaburzenia krwi iukładu chłonnego | Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość | Niedokrwistość,Limfopenia | | | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,d | | Wstrząsanafilaktyczny | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Anoreksja, Hipomagnezemia, Hiponatremia | Odwodnienie | | | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku | Udar mózgu, Omdlenie, Senność | | Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d | Encefalopatianadciśnieniowaa | | | Zaburzenia oka | Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie | | | | | | | Zaburzenia serca | | Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d | Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żyłgłębokich | | | | Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki i rozwarstwieniatętnic | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa, Kaszel | Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya | | | | Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja | | Zaburzeniażołądka i jelit | Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha | Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Ból odbytu | | | | Owrzodzenieżołądka i jelita | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | | | | Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbytczęsto | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstośćnieznana | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry | Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej | | | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów, Bólmięśni | Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców | | | | Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niższczęki lub żuchwya,f | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Białkomoczb,d | | | | | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Niewydolnośćjajnikówb,c,d | Ból miednicy | | | | | | Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne | | | | | | Wady rozwojowe płodua,b | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból, Zapalenie błonśluzowych | Ospałość | | | | | | Badania diagnostyczne | Zmniejszeniemasy ciała | | | | | |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneJeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanec Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbytczęsto | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych | | | | Martwicze zapaleniepowięzic | | Zaburzenia krwi iukładu chłonnego | Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość | Niedokrwistość,Limfopenia | | | | |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbytczęsto | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem a,b,c | | Wstrząsanafilaktyczny | | | | Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | | Odwodnienie Hiponatremia | | | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Obwodowa neuropatia czuciowaa | Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy | | | | Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac | | Zaburzenia serca | | Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardia nadkomorowa | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnieniea,b | Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepicażył głębokich | | | | Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie, | | | | Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosac | | Zaburzeniażołądka i jelit | Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha | Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu | | | | Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | | | | Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej | | | | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej | | Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców | | | | Martwica kości szczękib,c | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Białkomocza,b | | | | | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | Ból miednicy | | | | Niewydolnośćjajnikówa,b | | Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne | | | | | | Wady rozwojowepłodua,c | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie, Zmęczenie | Ból, Ospałość, Zapalenie błon śluzowych | | | | |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneTabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI- CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanea Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneWystępowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane – rzadziej – u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePrzetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej; wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePacjentki, u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądanePowyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNadciśnienie stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneposterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. W dwóch spośród tych 8 przypadków rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE wersja 3.0). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy ≥ 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneKrwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE wersja 3.0) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDo możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneReakcje stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE wersja 3.0). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE wersja 3.0). We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g NCI-CTCAE wersja 3.0, które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneZgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA)] wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDziałania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE wersja 3.0) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneZastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE wersja 3.0) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% w grupie leczonej antracyklinami i bewacyzumabem oraz 0% w grupie otrzymującej antracykliny i placebo. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Z większości badań klinicznych bewacyzumabu wykluczono pacjentów z istniejącą wcześniej CHF wg NYHA (New York Heart Association) stopnia II-IV. Dlatego też nie ma dostępnych informacji na temat ryzyka występowania CHF w tej populacji. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneU badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizon (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneReakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i „Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu” poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneNowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE wersja 3.0) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneBadania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE wersja 3.0); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w grupie CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneW badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Produkt Alymsys nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądaneDoświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów(ang. SOC) | Reakcje (częstość*) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz takżepunkt 4.4). | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4). | | Zaburzenia układunerwowego | Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior ReversibleEncephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4) | | Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczesnego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8. | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia | Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często) | | Zaburzenia żołądka ijelit | Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnejprocedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4) | | Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież). | | Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne | Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonychbewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6). |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Działania niepożądane* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01 Alymsys jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park). AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneco 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | AVF2107g | | Grupa 1 IFL + placebo | Grupa 2 IFL + bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 411 | 402 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana (w miesiącach) | 15,6 | 20,3 | | 95% Cl | 14,29-16,99 | 18,46-24,18 | | Współczynnik ryzykab | 0,660(wartość p = 0,00004) | | Czas wolny od progresji | | Mediana (w miesiącach) | 6,2 | 10,6 | | Współczynnik ryzyka | 0,54(wartość p <0,0001) | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Współczynnik (wprocentach) | 34,8 | 44,8 | | (wartość p = 0,0036) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5 – FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGłównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | AVF0780g | AVF2192g | | 5- FU/FA | 5-FU/FA+ bewacyzumaba | 5-FU/FA+ bewacyzumabb | 5-FU/FA+ placebo | 5-FU/FA+ bewacyzumab | | Liczba pacjentów | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana (wmiesiącach) | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 | | 95% Cl | | | | 10,35 – 16,95 | 13,63 – 19,32 | | Współczynnikryzykac | – | 0,52 | 1,01 | | 0,79 | | Wartość p | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 | | Czas wolny od progresji | | Mediana (wmiesiącach) | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 | | Współczynnikryzyka | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 | | Wartość p | – | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Odsetek (w procentach) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 | | 95% Cl | 7,0 – 33,5 | 24,4 – 57,8 | 11,7 – 42,6 | 9,2 – 23,9 | 18,1 – 35,6 | | Wartość p | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 | | Czas trwania odpowiedzi | | Mediana (wmiesiącach) | NO | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 | | 25-75percentyl (wmiesiącach) | 5,5 – NO | 6,1 – NO | 3,8 – 7,8 | 5,59 – 9,17 | 5,88 – 13,01 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5 mg/kg co 2 tygodnie b 10 mg/kg co 2 tygodnie c W stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv . (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv . (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami) CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Leczenie | Dawka początkowa | Schemat | | FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab | oksaliplatyna | 85 mg/m2 dożylnie2 godz. | oksaliplatyna w dniu 1. | | leukoworyna | 200 mg/m2 dożylnie2 godz. | leukoworyna w dniu 1. i 2. | | 5-fluorouracyl | 400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz. | 5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2. | | Placebo lub bewacyzumab | 5 mg/kg iv. przez 30-90 min. | dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie | | XELOX lub XELOX +bewacyzumab | oksaliplatyna | 130 mg/m2 dożylnie2 godz. | oksaliplatyna w dniu 1. | | kapecytabina | 1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę | kapecytabina doustnie 2 razy na dobęprzez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia) | | Placebo lub bewacyzumab | 7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min. | dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii XELOX, co 3 tygodnie | | 5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966) CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy (miesiące) | FOLFOX-4 lubXELOX + placebo (n = 701) | FOLFOX-4 lub XELOX +bewacyzumab (n = 699) | Wartośćp | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Mediana PFS** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 | | Współczynnik ryzyka(97,5% CI)a | 0,83 (0,72 – 0,95) | | | Drugorzędowe punkty końcowe | | Mediana PFS (w trakcie leczenia)** | 7,9 | 10,4 | <0,0001 | | Współczynnik ryzyka(97,5% CI) | 0,63 (0,52 – 0,75) | | | Całkowity współczynnikodpowiedzi (ocena badacza)** | 49,2% | 46,5% | | | Mediana całkowitegoprzeżycia* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 | | Współczynnik ryzyka(97,5% CI) | 0,89 (0,76 – 1,03) | |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5 – fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOsiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200 CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | E3200 | | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 292 | 293 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana (miesiące) | 10,8 | 13,0 | | 95% Cl | 10,12 – 11,86 | 12,09 – 14,03 | | Współczynnik ryzykab | 0,751(wartość p = 0,0012) | | Czas wolny od progresji | | Mediana (miesiące) | 4,5 | 7,5 | | Współczynnik ryzyka | 0,518(wartość p <0,0001) | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie | | Odsetek | 8,6% | 22,2% | | (wartość p <0,0001) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 10 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT) CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | ML18147 | | Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny | Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny+bewacyzumaba | | Liczba pacjentów | 410 | 409 | | Całkowity czas przeżycia | | | Mediana(miesiące) | 9,8 | 11,2 | | Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) | 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062) | | Czas wolny od progresji | | | Mediana(miesiące) | 4,1 | 5,7 | | Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) | 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p <0,0001) | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie(ang. Objective Response Rate, ORR) | | | Pacjenci włączenido analizy | 406 | 404 | | Odsetek | 3,9% | 5,4% | | (wartość p = 0,3113) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej: Badanie E2100 (paklitaksel) Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516) Badanie AVF3694g (kapecytabina) Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji | | Ocena badacza* | Ocena niezależnych ekspertów | | Paklitaksel | Paklitaksel/bewacyzumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bewacyzumab | | (n = 354) | (n = 368) | (n = 354) | (n = 368) | | Mediana PFS(miesiące) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 | | HR (95% Cl) | 0,421(0,343; 0,516) | 0,483(0,385; 0,607) | | Wartość p | <0,0001 | <0,0001 | | Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą) | | Ocena badacza | Ocena niezależnych ekspertów | | Paklitaksel | Paklitaksel/bewacyzumab | Paklitaksel | Paklitaksel/bewacyzumab | | (n = 273) | (n = 252) | (n = 243) | (n = 229) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 | | Wartość p | <0,0001 | <0,0001 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne* analiza pierwotna CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia | | Paklitaksel | Paklitaksel/bewacyzumab | | (n = 354) | (n = 368) | | Mediana OS (miesiące) | 24,8 | 26,5 | | HR (95% Cl) | 0,869(0,722; 1,046) | | Wartość p | 0,1374 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKorzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około 46% pacjentów zmarło). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI) CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas przeżycia wolny od progresjib | | Ocena badacza | Ocena IRC | | kapecytabina+ placebo | kapecytabina + bewacyzumab | kapecytabina+ placebo | kapecytabina + bewacyzumab | | (n= 206) | (n = 409) | (n= 206) | (n = 409) | | Mediana PFS (miesiące) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 | | Współczynnik ryzyka vs. grupa otrzymująca placebo (95% CI) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) | | Wartość p | 0,0002 | 0,0011 | | Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b | | kapecytabina + placebo | kapecytabina + bewacyzumab | | (n= 161) | (n = 325) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie | 23,6 | 35,4 | | Wartość p | 0,0097 | | Przeżycie całkowiteb | | HR (95% Cl) | 0,88 (0,69; 1,13) | | wartość P (eksploracyjna) | 0,33 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKorzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznewe wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Grupa 1 Karboplatyna/Paklitaksel | Grupa 2 Karboplatyna/Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie | | Liczba pacjentów | 444 | 434 | | Całkowity czas przeżycia | | Mediana(miesiące) | 10,3 | 12,3 | | Współczynnikryzyka | 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93) | | Czas wolny od progresji | | Mediana(miesiące) | 4,8 | 6,4 | | Współczynnikryzyka | 0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76) | | Całkowity współczynnik odpowiedzi | | Odsetek (w procentach) | 12,9 | 29,0 (p<0,0001) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWe wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznewe wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Cisplatyna/ Gemcytabina+ placebo | Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg co3 tygodnie | Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg co3 tygodnie | | Liczba pacjentów | 347 | 345 | 351 | | Czas wolny od progresji | | | | | Mediana (miesiące) | 6,1 | 6,7 | 6,5 | | | (p = 0,0026) | (p = 0,0301) | | Współczynnik | | 0,75 | 0,82 | | ryzyka | [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] | | Współczynnik najlepszej | 20,1% | 34,1% | 30,4% | | całkowitej odpowiedzia | | (p<0,0001) | (p = 0,0023) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia | | Mediana (miesiące) | 13,1 | 13,6 | 13,4 | | | (p = 0,4203) | (p = 0,7613) | | Współczynnik ryzyka | | 0,93 | 1,03 | | [0,78; 1,11] | [0,86, 1,23] |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneStatus mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Erlotynib N = 77# | Erlotynib + bewacyzumab N = 75# | | Czas przeżycia wolny odprogresji^ (miesiące) | | | | Mediana | 9,7 | 16,0 | | HR (95% Cl) | 0,54 (0,36; 0,79) | | Wartość p | 0,0015 | | Całkowity współczynnikodpowiedzi | | | | Odsetek (n) | 63,6% (49) | 69,3% (52) | | Wartość p | 0,4951 | | Czas przeżycia całkowitego* (miesiące) | | | | Mediana | 47,4 | 47,0 | | HR (95% Cl) | 0,81 (0,53; 1,23) | | Wartość p | 0,3267 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | BO17705 | | Placebo+ IFNa | BVb+ IFNa | | Liczba pacjentów | 322 | 327 | | Czas wolny od progresji | | | | Mediana (miesiące) | 5,4 | 10,2 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,630,52, 0,75(wartość p <0,0001) | | Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi | | | | n | 289 | 306 | | Współczynnik odpowiedzi | 12,8% | 31,4% | | (wartość p <0,0001) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Całkowity czas przeżycia | | | Mediana (miesiące) | 21,3 | 23,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,910,76, 1,10(wartość p = 0,3360) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneco 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów: Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u 7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEpithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePonadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji1 | | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,6 | 11,6 | 14,7 | | Współczynnik ryzyka(95% CI)2 | | 0,89(0,78, 1,02) | 0,70(0,61, 0,81) | | wartość p3,4 | | 0,0437 | <0,0001 | | Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5 | | CPP (n = 396) | CPB15 (n = 393) | CPB15+ (n = 403) | | % pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie | 63,4 | 66,2 | 66,0 | | Wartość p | | 0,2341 | 0,2041 | | Całkowity czas przeżycia6 | | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | | Mediana OS (miesiące) | 40,6 | 38,8 | 43,8 | | Współczynnik ryzyka(95% CI)2 | | 1,07 (0,91, 1,25) | 0,88 (0,75, 1,04) | | wartość p3 | | 0,2197 | 0,0641 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log-rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki: W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. Tabela 17. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3 | | CPP (n = 219) | CPB15 (n = 204) | CPB15+ (n = 216) | | Mediana PFS (miesiące) | 12,4 | 14,3 | 17,5 | | Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 | | 0,81(0,62, 1,05) | 0,66(0,50, 0,86) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3 | | CPP (n = 253) | CPB15 (n = 256) | CPB15+ (n = 242) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,1 | 10,9 | 13,9 | | Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 | | 0,93(0,77, 1,14) | 0,78(0,63, 0,96) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV | | CPP (n = 153) | CPB15 (n = 165) | CPB15+ (n = 165) | | Mediana PFS (miesiące) | 9,5 | 10,4 | 12,8 | | Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 | | 0,90(0,70, 1,16) | 0,64(0,49, 0,82) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZ badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli. Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiększość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang. Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji | | CP(n = 764) | CPB7.5+ (n = 764) | | Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)2 | 16,9 | 19,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185) | | Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1 | | CP(n = 277) | CPB7.5+ (n = 272) | | Współczynnik odpowiedzi | 54,9% | 64,7% | | (wartość p = 0,0188) | | Całkowity czas przeżycia3 | | CP(n = 764) | CPB7.5+ (n = 764) | | Mediana (miesiące) | 58,0 | 57,4 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3 Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3 | | CP(n = 368) | CPB7.5+ (n = 383) | | Mediana PFS (miesiące) | 17,7 | 19,3 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,89(0,74, 1,07) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3 | | CP(n = 154) | CPB7.5+ (n= 140) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,1 | 16,9 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,67(0,52, 0,87) | | Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV | | CP (n = 97) | CPB7.5+ (n = 104) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,1 | 13,5 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)4 | | 0,74(0,55, 1,01) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących: Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznei 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Czas wolny od progresji | | Ocena badacza | Ocena IRC | | Placebo+ C/G (n = 242) | bewacyzumab +C/G (n = 242) | Placebo+ C/G (n = 242) | bewacyzumab +C/G (n = 242) | | Bez cenzurowania dla NPT | | | Mediana PFS(miesiące) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 | | Współczynnikryzyka (95% CI) | 0,524 [0,425, 0,645] | 0,480 [0,377, 0,613] | | Wartość p | <0,0001 | <0,0001 | | Z cenzurowaniem dla NPT | | | Mediana PFS(miesiące) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 | | Współczynnikryzyka (95% CI) | 0,484 [0,388, 0,605] | 0,451 [0,351, 0,580] | | Wartość p | <0,0001 | <0,0001 | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie | | Ocena badacza | Ocena IRC | | Placebo+ C/G (n = 242) | bewacyzumab +C/G (n = 242) | Placebo+ C/G (n = 242) | bewacyzumab +C/G (n = 242) | | % pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% | | Wartość p | <0,0001 | <0,0001 | | Całkowity czas przeżycia | | Placebo+ C/G (n = 242) | bewacyzumab + C/G (n = 242) | | Mediana OS(miesiące) | 32,9 | 33,6 | | Współczynnikryzyka (95% CI) | 0,952 [0,771, 1,176] | | Wartość p | 0,6479 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnalizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ocena badacza | | Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny anawrotem choroby | Placebo + C/G (n = 242) | Bewacyzumab + C/G (n = 242) | | 6-12 miesięcy (n = 202) | | | | Mediana | 8,0 | 11,9 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,41 (0,29-0,58) | | > 12 miesięcy (n = 282) | | | | Mediana | 9,7 | 12,4 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,55 (0,41-0,73) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGłównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2 CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia całkowitego (OS) | CP(n = 336) | CPB (n = 337) | | Mediana OS (miesiące) | 37,3 | 42,6 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a | 0,823 [CI: 0,680, 0,996] | | Wartość p | 0,0447 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b | 0,838 [CI: 0,693, 1,014] | | Wartość p | 0,0683 | | Drugorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) | CP(n = 336) | CPB (n = 337) | | Mediana PFS (miesiące) | 10,2 | 13,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,613 [CI: 0,521, 0,721] | | Wartość p | <0,0001 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie. Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie. PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOgółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia wolny od progresji choroby * | | Chemioterapia (n = 182) | CT + BV (n = 179) | | Mediana (miesiące) | 3,4 | 6,7 | | Współczynnik ryzyka95% Cl | 0,379 [0,296; 0,485] | | Wartość p | <0,0001 | | Drugorzędowe punkty końcowe | | Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ** | | Chemioterapia (n = 144) | CT + BV (n = 142) | | % pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) | | Wartość p | 0,0007 | | Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)*** | | Chemioterapia (n = 182) | CT + BV (n = 179) | | Mediana OS (miesiące) | 13,3 | 16,6 | | Współczynnik ryzyka95% Cl | 0,870 [0,678; 1,116] | | Wartość p | 0,2711 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Chemioterapia | CT + BV | | Paklitaksel | n = 115 | | Mediana PFS (miesiące) | 3,9 | 9,2 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,47 [0,31, 0,72] | | Mediana OS (miesiące) | 13,2 | 22,4 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,64 [0,41, 0,99] | | Topotekan | n = 120 | | Mediana PFS (miesiące) | 2,1 | 6,2 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,28 [0,18, 0,44] | | Mediana OS (miesiące) | 13,3 | 13,8 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 1,07 [0,70, 1,63] | | PLD | n = 126 | | Mediana PFS (miesiące) | 3,5 | 5,1 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,53 [0,36, 0,77] | | Mediana OS (miesiące) | 14,1 | 13,7 | | Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,91 [0,61, 1,35] |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia: Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w) Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Chemioterapia (n = 225) | Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6 | | Mediana (miesiące)1 | 12,9 | 16,8 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132) | | Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7 | | Mediana (miesiące)1 | 13,3 | 16,8 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126) | | Drugorzędowe punkty końcowe | | Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6 | | Mediana PFS (miesiące)1 | 6,0 | 8,3 | | Współczynnik ryzyka [95% CI] | 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001) | | Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6 | | Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) | 76 (33,8%) | 103 (45,4%) | | 95% CI dla współczynnikówodpowiedzi3 | [27,6%, 40,4%] | [38,8%, 52,1%] | | Różnice współczynników odpowiedzi | 11,60% | | 95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4 | [2,4%, 20,8%] | | Wartość p (test chi-kwadrat) | 0,0117 |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 estymator Kaplana-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4 Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość p dodana jest w celach opisowych Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Porównanie leczenia | Inny czynnik | Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) | Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI) | | bewacyzumab vs. bez | Cisplatyna+ | 0,72 (0,51, 1,02) | 0,75 (0,55, 1,01) | | bewacyzumabu | Paklitaksel | (17,5 vs.14,3 miesiąca; | (17,5 vs.15,0 miesięcy; | | | p = 0,0609) | p = 0,0584) | | Topotekan+ | 0,76 (0,55, 1,06) | 0,79 (0,59, 1,07) | | Paklitaksel | (14,9 vs. | (16,2 vs. 12,0 miesięcy; | | | 11,9 miesięcy; p = | p = 0,1342) | | | 0,1061) | | | Topotekan+ Paklitaksel vs. | bewacyzumab | 1,15 (0,82, 1,61) | 1,15 (0,85, 1,56) | | Cisplatyna+ Paklitaksel | | (14,9 vs. | (16,2 vs 17,5 miesięcy; | | | 17,5 miesięcy; p = | p = 0,3769) | | | 0,4146) | | | bez | 1,13 (0,81, 1,57) | 1,08 (0,80, 1,45) | | bewacyzumabu | (11,9 vs.14,3 miesięcy; | (12,0 vs 15,0 miesięcy; | | | p = 0,4825) | p = 0,6267) |
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGlejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneHigh-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEvent-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneBiotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneMałe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (zamknięta) 36 miesięcy Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczneProdukt Alymsys powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Alymsys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Alymsys można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Alymsys a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml Dane farmaceutyczneAlymsys jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lucentis 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów oraz pojedynczej dawki 0,02 ml zawierającej 0,2 mg ranibizumabu u wcześniaków. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny do barwy bladobrązowo-żółtej roztwór wodny. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u dorosłych w: leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration ); leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema ); leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy ); leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ) tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO ); leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ). Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u wcześniaków w: leczeniu retinopatii wcześniaków (ang. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wskazania do stosowaniaretinopathy of prematurity , ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 3+) lub agresywnej tylnej postaci ROP (ang. aggressive posterior ROP, AP-ROP). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Lucentis musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego leku. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieNastępnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie produktem leczniczym Lucentis powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieOdstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia ), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieProdukt leczniczy Lucentis a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem produktu leczniczego Lucentis jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania leku tego samego dnia, podanie produktu leczniczego Lucentis należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Produkt leczniczy Lucentis może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Produkt leczniczy Lucentis i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu produktu leczniczego Lucentis i werteporfiny. Wcześniaki Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u wcześniaków to 0,2 mg podawane we wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,02 ml wstrzykiwanego leku. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieU wcześniaków leczenie ROP rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka i może ono być podawane tego samego dnia do obu oczu. Łącznie do każdego oka można podać do trzech wstrzyknięć leku w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia, w przypadku wystąpienia oznak aktywności choroby. Większość pacjentów (78%) uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym RAINBOW otrzymała po jednym wstrzyknięciu do oka. Pacjenci leczeni dawką 0,2 mg w tym badaniu klinicznym nie wymagali dodatkowego leczenia w kolejnym długoterminowym rozszerzonym badaniu, w którym pacjentów poddano obserwacji maksymalnie do osiągnięcia wieku pięciu lat (patrz punkt 5.1). Podanie więcej niż trzech wstrzyknięć do każdego oka nie było badane. Odstęp między wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić przynajmniej cztery tygodnie. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Produktu Lucentis nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieJednak w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lucentis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż retinopatia wcześniaków. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV opisano w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowanieObjętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych i 0,02 ml dla wcześniaków), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. Należy obejrzeć produkt leczniczy Lucentis przed podaniem, sprawdzając czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. Informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego Lucentis, patrz punkt 6.6. Zabieg wstrzyknięcia leku należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem leku do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml DawkowaniePrzed wstrzyknięciem leku należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. Dorośli U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,05 ml. Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Dzieci i młodzież W leczeniu wcześniaków należy stosować strzykawkę o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, która wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) jest dołączona do zestawu VISISURE (patrz punkt 6.6). U wcześniaków igłę iniekcyjną należy wprowadzić do oka 1,0 do 2,0 mm za rąbkiem, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,02 ml. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z wstrzyknięciem do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia produktu Lucentis, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, rozerwania siatkówki i jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania produktu Lucentis należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Należy poinformować pacjentów, by bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki lub wszelkie wymienione wyżej zdarzenia. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościZwiększenie ciśnienia śródgałkowego U dorosłych w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu produktu Lucentis obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure ). Zaobserwowano również trwałe zwiększenie IOP (patrz punkt 4.8). Należy monitorować i wdrożyć odpowiednie postępowanie dotyczące zarówno ciśnienia śródgałkowego jak i ukrwienia nerwu wzrokowego. Należy poinformować pacjentów o objawach tych potencjalnych zdarzeń niepożądanych i poinstruować ich o konieczności informowania lekarza w razie wystąpienia takich objawów jak ból oka lub narastające uczucie dyskomfortu, nasilone zaczerwienienie oka, zaburzenia lub pogorszenie widzenia, większa liczba drobnych plamek w polu widzenia, lub zwiększona wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Leczenie obu oczu Ograniczone dane dotyczące leczenia produktem leczniczym Lucentis jednocześnie obu oczu (w tym podanie leku tego samego dnia) nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia układowych działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem jednego oka. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościImmunogenność Produkt leczniczy Lucentis ma właściwości potencjalnie immunogenne. Z uwagi na ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji u pacjentów z DME, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości w tej populacji pacjentów. Ponadto należy pouczyć pacjentów, że powinni oni zgłaszać nasilenie stanu zapalnego wewnątrz oka, co może być objawem klinicznym związanym z powstawaniem przeciwciał wewnątrz oka. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) Produktu Lucentis nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (o działaniu układowym lub do oka) anty-VEGF. Wstrzymanie podawania produktu leczniczego Lucentis u dorosłych Dawkowanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi: pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o 30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku; ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg; rozerwanie siatkówki; wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeśli wielkość wylewu wynosi 50% całkowitej powierzchni zmiany; przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg operacyjny lub 28 dni po zabiegu. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Czynniki ryzyka związane z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po iniekcji preparatu anty-VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a potencjalnie także z innymi postaciami CNV, obejmują duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. W momencie rozpoczęcia terapii ranibizumabem, powinno się zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka odnośnie wystąpienia przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce u dorosłych Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Dzieci i młodzież Ostrzeżenia i środki ostrożności podane dla pacjentów dorosłych odnoszą się również do wcześniaków z ROP. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u wcześniaków z ROP było badane w rozszerzonym badaniu RAINBOW maksymalnie do osiągnięcia wieku pięciu lat. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościProfil bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w rozszerzonym badaniu był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu głównym po 24 tygodniach (patrz punkt 4.8). Populacje z ograniczonym doświadczeniem Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME spowodowanym cukrzycą typu I. Stosowanie produktu leczniczego Lucentis nie było badane u pacjentów, u których wcześniej zastosowano wstrzyknięcia do ciała szklistego, u pacjentów z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Lucentis pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) jest ograniczone i brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem. Lekarz w czasie leczenia takich pacjentów, powinien wziąć pod uwagę ten brak doświadczeń. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościBrak jest wystarczających danych, by jednoznacznie ocenić wpływ produktu leczniczego Lucentis na pacjentów z niedokrwienną postacią RVO i nieodwracalną utratą funkcji wzrokowych. W przypadku pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością istnieją ograniczone dane dotyczące działania produktu leczniczego Lucentis u pacjentów, u których terapia fotodynamiczna z werteporfiną (vPDT, ang. verteporfin photodynamic therapy ) okazała się nieskuteczna. Pomimo powtarzalnego działania leku obserwowanego u pacjentów ze zmianami poddołkowymi i okołodołkowymi, istnieje niewystarczająca ilość danych, by wysnuć wniosek o działaniu produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością i zmianami pozadołkowymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu do ciała szklistego Po iniekcji doszklistkowej inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym krwotoki poza okiem oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostroznościIstnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z DME, obrzękiem plamki spowodowanym RVO i CNV wtórną do PM, u których w wywiadzie odnotowano udar lub przemijające napady niedokrwienne. Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.8). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku leczenia skojarzonego terapią fotodynamiczną (PDT) z werteporfiną i produktem leczniczym Lucentis u pacjentów z wysiękową postacią AMD i PM, patrz punkt 5.1. Łączne stosowanie fotokoagulacji laserowej i produktu leczniczego Lucentis w DME i BRVO, patrz punkty 4.2 i 5.1. W badaniach klinicznych oceniających leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych DME, wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia lub grubości centralnej części siatkówki (CSFT) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lucentis nie zmieniał się pod wpływem jednoczesnego podawania tiazolidinedionów. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ranibizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach cynomolgus nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu na organizm po podaniu do oka jest niewielki, jednak ze względu na mechanizm działania, ranibizumab należy uważać za lek potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Dlatego ranibizumabu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki ranibizumabu. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Na podstawie bardzo ograniczonych danych, ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ ranibizumabu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany. Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Lucentis. Płodność Brak danych dotyczących płodności. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zabieg może wywołać przejściowe zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych czasowych zaburzeń widzenia. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po podaniu produktu leczniczego Lucentis związanych jest z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi oczu występującymi po wstrzyknięciu produktu leczniczego Lucentis są: ból oka, przekrwienie oka, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka i świąd oka. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu są ból głowy, zapalenie noso-gardła i ból stawów. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe zdarzenia niepożądane obejmują zapalenie wnętrza gałki, ślepotę, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki i jatrogenną zaćmę pourazową (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneZdarzenia niepożądane odnotowane w następstwie podania produktu leczniczego Lucentis w trakcie badań klinicznych zostały streszczone w tabeli poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych # Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100), rzadko ( 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie noso-gardła Często Zakażenia układu moczowego* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Często Lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często Zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, ból oka, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka, przekrwienie oka, świąd oka. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneCzęsto Zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia siatkówki, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadek ostrości wzroku, krwotok do ciała szklistego, zaburzenia ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zaćma, zaćma podtorebkowa, zmętnienie torebki tylnej soczewki, punktowate zapalenie rogówki, otarcie nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, zamazane widzenie, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w obrębie oka, zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, wydzielina z oka, fotopsja, światłowstręt, uczucie dyskomfortu w oku, obrzęk powieki, ból powieki, przekrwienie spojówek. Niezbyt często Ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, wysięk ropny w komorze przedniej oka, wylew krwi do przedniej komory oka, keratopatia, zrosty tęczówki, złogi w rogówce, obrzęk rogówki, fałdy rogówki, ból w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka, podrażnienie powieki. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone ciśnienie śródgałkowe # Zdarzenia niepożądane zostały zdefiniowane jako działania niepożądane (u co najmniej 0,5 punktów procentowych pacjentów), które wystąpiły z wyższą częstością (o co najmniej 2 punkty procentowe) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lucentis w dawce 0,5 mg niż u pacjentów z grupy kontrolnej (wstrzyknięcie pozorowane lub terapia PDT z werteporfiną). *obserwowane tylko w populacji DME Działania niepożądane związane z klasą produktu W badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem, zdarzenia niepożądanego prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneJednakże, nie stwierdzono stałej zależności pomiędzy poszczególnymi krwotokami. Istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych zdarzeń zatorowo- zakrzepowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF w postaci wstrzyknięć doszklistkowych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AMD, DME, PDR, RVO i CNV z zastosowaniem produktu leczniczego Lucentis obserwowano małą częstość występowania zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu ranibizumabem a grupami kontrolnymi. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lucentis w dawce 0,2 mg było oceniane w badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy (RAINBOW) z udziałem 73 wcześniaków z ROP leczonych ranibizumabem w dawce 0,2 mg (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane dotyczące oczu, które były zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta leczonego ranibizumabem w dawce 0,2 mg to krwotok w obrębie siatkówki i krwotok spojówkowy. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneDziałaniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu, które zgłoszono u więcej niż jednego pacjenta leczonego ranibizumabem w dawce 0,2 mg były: zapalenie nosogardzieli, niedokrwistość, kaszel, zakażenie układu moczowego i reakcje alergiczne. Uważa się, że działania niepożądane ustalone dla wskazań do stosowania u pacjentów dorosłych odnoszą się także do wcześniaków z ROP, chociaż nie wszystkie one były obserwowane w badaniu RAINBOW. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u wcześniaków z ROP było badane do osiągnięcia przez pacjentów wieku pięciu lat w rozszerzonym badaniu RAINBOW i nie wykazało żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w rozszerzonym badaniu był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu głównym po 24 tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych obejmujących pacjentów z wysiękową postacią AMD i po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki niezamierzonego przedawkowania. Działaniami niepożądanymi związanymi ze zgłoszonymi przypadkami były wzrost ciśnienia śródgałkowego, przemijająca ślepota, zmniejszenie ostrości widzenia, obrzęk rogówki, ból rogówki i ból oka. W razie przedawkowania należy kontrolować i leczyć ciśnienie śródgałkowe, jeśli lekarz uzna to za konieczne. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04 Mechanizm działania Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 112 i VEGF 165 ) zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR- 2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych i retinopatii u przedwcześnie urodzonych dzieci. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie wysiękowej postaci AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Lucentis oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej). W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia produktu Lucentis w dawce 0,3 mg, produktu Lucentis w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane. W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących produkt Lucentis w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, produkt Lucentis w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKluczowe wyniki przedstawiono w Tabeli 1 i na Rycinie 1. Tabela 1 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | | FVF2598g (MARINA) | FVF2587g (ANCHOR) | | Wynik leczenia | Miesiąc | Terapiapozorowana (n=238) | Lucentis0,5 mg (n=240) | PDT zwerteporfiną (n=143) | Lucentis0,5 mg (n=140) | | Utrata ostrości wzroku <15 liter (%)a(zachowanie widzenia, pierwszorzędowypunkt końcowy) | Miesiąc 12 | 62% | 95% | 64% | 96% | | Miesiąc 24 | 53% | 90% | 66% | 90% | | Poprawa ostrościwzroku 15 liter (%)a | Miesiąc 12 | 5% | 34% | 6% | 40% | | Miesiąc 24 | 4% | 33% | 6% | 41% | | Średnia zmiana wostrości wzroku (litery) (SD)a | Miesiąc 12 | -10,5 (16,6) | +7,2 (14,4) | -9,5 (16,4) | +11,3 (14,6) | | Miesiąc 24 | -14,9 (18,7) | +6,6 (16,5) | -9,8 (17,6) | +10,7 (16,5) |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,01 Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24 w badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą 15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia. Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowaniu wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy Lucentis w dawce 0,3 mg, produkt leczniczy Lucentis w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci leczeni produktem Lucentis w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji. Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12 i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku. Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność produktu leczniczego Lucentis, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i produktem leczniczym Lucentis w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym Lucentis. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup: Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami); Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej); Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. 62,9% pacjentów z Grupy II nie wymagało wstrzyknięć leku w drugim półroczu badania. Najważniejsze wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 2 i na Rycinie 2. Tabela 2 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Grupa I Ranibizumab | Grupa II Ranibizumab | Grupa III vPDTb | | 0,5 mg | 0,5 mg | | | „stabilizacja | „aktywność | | | widzenia” | choroby” | | | (n=105) | (n=116) | (n=55) | | Miesiąc 3. | | | | | Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do | +10,5 | +10,6 | +2,2 | | miesiąca 3. w porównaniu ze stanemwyjściowyma (litery) | | | | | Odsetek pacjentów, którzy zyskali: | | | | | ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA | 38,1% | 43,1% | 14,5% | | Miesiąc 12. | | | | | Liczba iniekcji do miesiąca 12.: | | | | | Średnia | 4,6 | 3,5 | N/A | | Mediana | 4,0 | 2,5 | N/A | | Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do | +12,8 | +12,5 | N/A | | miesiąca 12. w porównaniu ze stanem | | | | | wyjściowym (litery) | | | | | Odsetek pacjentów, którzy zyskali: | | | | | ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA | 53,3% | 51,7% | N/A |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT b Porównawcza kontrola do miesiąca. 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.) Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePoprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej. W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup: ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznepogorszenie ostrości wzroku, obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek); wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia w zależności od aktywności choroby. W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb. Najważniejsze wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy. Tabela 3 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ranibizumab 0,5 mg (n=119) | Wstrzyknięciepozorowane (n=59) | | Średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowych do miesiąca 2. a | 9,5 liter | -0,4 litery | | Pacjenci, którzy zyskali ≥15 liter względem stanu wyjściowego lub osiągnęli 84 litery w miesiącu 2 | 31,4% | 12,3% | | Pacjenci, którzy nie stracili >15 liter względem stanu wyjściowego w miesiącu 2. | 99,2% | 94,7% | | Zmniejszenie CSFT b od stanu wyjściowego do miesiąca 2. a | 77 µm | -9,8 µm |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym b CSFT – grubość centralnej części siatkówki Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePorównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2. obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania: Tabela 4 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Ogółem i w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń | Wynik leczenia względem wstrzyknięć pozorowanych [litery] | Liczba pacjentów [n] (leczenie+wstrzyknięcie pozorowane) | | Ogółem | 9,9 | 178 | | Pasma naczyniaste | 14,6 | 27 | | Retinochoroidopatia pozapalna | 6,5 | 28 | | Centralna surowicza retinopatia | 5,0 | 23 | | Samoistna retinopatia | 11,4 | 63 | | Różne etiologiea | 10,6 | 37 |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12 u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lucentis oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej). W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 ( 7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 ( 9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia leku i fotokoagulację laserową. 240 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata ) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE). Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 5 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE). Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEfekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej <300 m nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową. Tabela 5 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyniki po 12. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) | Ranibizumab 0,5 mg n=115 | Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 | Lasern=110 | | Średnia zmiana w BCVA odmiesiąca 1. do miesiąca 12.a (SD) | 6,1 (6,4)a | 5,9 (7,9)a | 0,8 (8,6) | | Średnia zmiana w BCVA po12. miesiącu (SD) | 6,8 (8,3)a | 6,4 (11,8)a | 0,9 (11,4) | | | | | | Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 litery po 12. miesiącu (%) | 22,6 | 22,9 | 8,2 | | Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0- 11) | 7,0 | 6,8 | 7,3(pozorowane) | | | Wyniki po 36. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) | Prior ranibizumab 0,5 mg n=83 | Prior ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 | Prior lasern=74 | | Średnia zmiana w BCVA po24. miesiącu (SD) | 7,9 (9,0) | 6,7 (7,9) | 5,4 (9,0) | | Średnia zmiana w BCVA po 36. miesiącu (SD) | 8,0 (10,1) | 6,7 (9,6) | 6,0 (9,4) | | | | | | Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery w miesiącu 36. (%) | 27,7 | 30,1 | 21,6 | | Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 12-35)* | 6,8 | 6,0 | 6,5 |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii. n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak i podczas wizyty w 36. miesiącu badania. * Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię. Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDługoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24-miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lucentis. W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: 0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wg schematu „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend ), 0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE, 0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby. We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWe wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia leku wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA. Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem leku po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt 2 miesiące. Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania D2304 (RETAIN) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Wynik w porównaniu z wartościami początkowymi | Schemat TE0,5 mg ranibizumabu+ laser n=117 | Schemat TE0,5 mg ranibizumabu w monoterapiin=125 | Dawkowanie w razie potrzeby0,5 mg ranibizumabun=117 | | Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 12.(SD) | 5,9 (5,5) a | 6,1 (5,7) a | 6,2 (6,0) | | Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 24. (SD) | 6,8 (6,0) | 6,6 (7,1) | 7,0 (6,4) | | Średnia zmiana w BCVA po miesiącu 24.(SD) | 8,3 (8,1) | 6,5 (10,9) | 8,1 (8,5) | | Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 literyw miesiącu 24.(%) | 25,6 | 28,0 | 30,8 | | Średnia liczbawstrzyknięć (miesiące 0-23) | 12,4 | 12,8 | 10,7 |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach. Leczenie PDR Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach doszklistkowych z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS). Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu “non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach doszklistkowych ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP. W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]). Po 1 roku w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSzacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabela 7 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu Protokół S (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria zmiany względem wartości początkowych | Protokół S | | Ranibizumab0,5 mg (N=189) | PRP (N=199) | Różnica w odsetku (%), CI | | ≥2-stopniowa poprawa | | n (%) | 79 | 29 | 27,4 | | (41,8%) | (14,6%) | (18,9; 35,9) | | ≥3-stopniowa poprawa | | n (%) | 54 | 6 | 25,7 | | (28,6%) | (3,0%) | (18,9; 32,6) | | ≥2-stopniowe pogorszenie | | n (%) | 3 | 23 | -9,9 | | (1,6%) | (11,6%) | (-14,7; -5,2) | | ≥3-stopniowe pogorszenie | | n (%) | 1 | 8 | -3,4 | | (0,5%) | (4,0%) | (-6,3; -0,5) | | DRSS = skala nasilenia retinopatii cukrzycowej, n = liczba pacjentów spełniających warunek podczas wizyty, N = całkowita liczba oczu badanych. |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%). Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME. Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score ) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMeta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang. non-proliferative diabetic retinopathy ) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12 w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123). Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg. Kluczowe wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 8 oraz na Rycinach 5 i 6. Tabela 8 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | BRAVO | CRUISE | | Wstrzyknięcie pozorowane/ Lucentis 0,5 mg(n=132) | Lucentis 0,5 mg (n=131) | Wstrzyknięcie pozorowane/ Lucentis 0,5 mg(n=130) | Lucentis 0,5 mg (n=130) | | Średnia zmiana w ostrości wzroku w6.a miesiącu (litery) (SD)(pierwszorzędowy punkt końcowy) | 7,3 (13,0) | 18,3 (13,2) | 0,8 (16,2) | 14,9 (13,2) | | Średnia zmiana w BCVA w 12. miesiącu (litery) (SD) | 12,1 (14,4) | 18,3 (14,6) | 7,3 (15,9) | 13,9 (14,2) | | Poprawa ostrościwzroku 15 liter w6.a miesiącu (%) | 28,8 | 61,1 | 16,9 | 47,7 | | Poprawa ostrościwzroku 15 liter w12. miesiącu (%) | 43,9 | 60,3 | 33,1 | 50,8 | | Odsetek (%), u których zastosowano laser jako postępowanie ratujące wciągu 12 miesięcy | 61,4 | 34,4 | N/A | N/A |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,0001 w obu badaniach Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej. Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz badanie extension HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w ostrości wzroku po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter). U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg. Tabela 9 przedstawia najważniejsze parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL. Tabela 9 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | BRIGHTER | CRYSTAL | | Lucentis 0,5 mg n=180 | Lucentis 0,5 mg+ Laser n=178 | Laser* n=90 | Lucentis 0,5 mg n=356 | | Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 6.a(litery) (SD) | +14,8(10,7) | +14,8(11,13) | +6,0(14,27) | +12,0(13,95) | | Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 24.b (litery) (SD) | +15,5(13,91) | +17,3(12,61) | +11,6(16,09) | +12,1(18,60) | | Zysk ≥15 liter w BCVA wmiesiącu 24. (%) | 52,8 | 59,6 | 43,3 | 49,2 | | Średnia liczbawstrzyknięć (SD) (miesiące 0-23) | 11,4(5,81) | 11,3 (6,02) | N/A | 13,1 (6,39) | | a p<0,0001dla obu porównań w badaniu BRIGHTER w miesiącu 6.: Lucentis 0,5 mg w porównaniu (vs.) z fotokoagulacją laserową i Lucentis 0,5 mg + fotokoagulacja laserowa vs. fotokoagulacja laserowa.b p<0,0001dla hipotezy zerowej w badaniu CRYSTAL, zgodnie z którą średnia zmiana w miesiącu 24. od wartości początkowych wynosi zero.* Począwszy od miesiąca 6. możliwe było leczenie ranibizumabem 0,5 mg (24 pacjentów otrzymywało wyłącznie fotokoagulację laserową). |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4). W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24. Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania. Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lucentis. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDzieci i młodzież Leczenie ROP u wcześniaków Kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lucentis w dawce 0,2 mg w leczeniu ROP u wcześniaków oceniano na podstawie danych z okresu 6 miesięcy zgromadzonych w badaniu H2301 (RAINBOW), będącym randomizowanym, otwartym badaniem typu superiority, prowadzonym w grupach równoległych z 3 grupami terapeutycznymi. Badanie miało na celu porównanie ranibizumabu podawanego w dawce 0,2 mg i 0,1 mg we wstrzyknięciach do ciała szklistego z laseroterapią. U pacjentów spełniających kryteria włączenia, w każdym oku stwierdzano jedno z następujących kryteriów dotyczących siatkówki: choroba w strefie I, stadium 1+, 2+, 3 lub 3+ lub choroba w strefie II, stadium 3+ lub agresywna tylna postać ROP (AP-ROP) W tym badaniu 225 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej doszklistkowo ranibizumab w dawce 0,2 mg (n=74), ranibizumab w dawce 0,1 mg (n=77) lub laseroterapię (n=74). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePowodzenie leczenia, mierzone brakiem czynnej postaci ROP oraz brakiem niekorzystnych wyników anatomicznych w obu oczach po 24 tygodniach od pierwszego podania badanego leczenia było największe w grupie otrzymującej ranibizumab w dawce 0,2 mg (80%) w porównaniu z grupą otrzymującą laseroterapię (66,2%) (patrz Tabela 10). Większość pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,2 mg (78,1%) otrzymała pojedyncze wstrzyknięcie do każdego oka. Tabela 10 Wyniki po 24 tygodniach (badanie RAINBOW) CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Powodzenie leczenia | | | Leczenie | n/M (%) | 95% CI | Porównanie | Iloraz szans (OR)a | 95% CI | Wartość pb | | Ranibizumab0.2 mg (N=74) | 56/70 (80,0) | (0,6873,0,8861) | Ranibizumab 0,2 mg wporównaniu z laseroterapią | 2,19 | (0,9932,4,8235) | 0,0254 | | Laseroterapia (N=74) | 45/68 (66,2) | (0,5368,0,7721) | | | | | | CI = przedział ufności, M = łączna liczba pacjentów bez brakującej wartości pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (w tym wartości imputowane), n = liczba pacjentów bez czynnej postaci ROP i bez niekorzystnych wyników anatomicznych w obu oczach po 24 tygodniach od pierwszego podania leczenia badanego (w tym wartości imputowane).Jeśli pacjent zmarł lub zmienił badane leczenie przed lub w trakcie 24. tygodnia, wówczas uznaje się, że u tego pacjenta wystąpiła czynna postać ROP i niekorzystne wyniki anatomiczne w tygodniu 24.a Iloraz szans jest obliczany za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela, z podaniem wyjściowej strefy ROP (strefa I i II; wg CRF) jako czynnika stratyfikacji.b Wartość p dla porównania dokonywanego w parach jest jednostronna. Dlapierwszorzędowego punktu końcowego określonego a priori poziomu istotności wartość p w teście jednostronnym wyniosła 0,025. |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePodczas 24 tygodni badania mniej pacjentów z grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,2 mg zmieniło leczenie z powodu braku odpowiedzi w porównaniu z grupą laseroterapii (14,9% w porównaniu z 24,3%). Niekorzystne wyniki anatomiczne były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu ranibizumabu w dawce 0,2 mg (1 pacjent, 1,4%) w porównaniu z laseroterapią (7 pacjentów, 10,1%). Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w leczeniu ROP u wcześniaków oceniano w badaniu H2301E1 (rozszerzenie badania RAINBOW), będącym rozszerzeniem badania H2301 (RAINBOW), w którym pacjentów obserwowano do ich 5-tych urodzin. Głównym celem badania była ocena funkcji wzrokowych na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta na podstawie oceny ostrości wzroku z użyciem tablic ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) z symbolami Lea, w lepiej widzącym oku (oku, w którym uzyskano wyższy wynik badania na tablicach ETDRS). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWynik ETDRS u pacjentów, którzy zgłosili się na wizytę w dniu 5-tych urodzin został odnotowany w dokumentacji medycznej u 83,3% (45/54) i 76,6% (36/47) pacjentów leczonych odpowiednio ranibizumabem w dawce 0,2 mg i laseroterapią. Średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square , LS) (SE) była liczbowo większa w grupie leczonej ranibizumabem w dawce 0,2 mg (66,8 [1,95]) w porównaniu z grupą otrzymującą laseroterapię (62,1 [2,18]) przy różnicy w średniej LS dla wyniku ETDRS wynoszącej 4,7 (95% CI: -1,1; 10,5). Wyniki dotyczące ostrości wzroku w lepiej widzącym oku w dniu 5-tych urodzin pacjentów z podziałem na kategorie przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Wyniki dotyczące ostrości wzroku w lepiej widzącym oku 1 na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria ostrości wzroku | Ranibizumab 0,2 mg N=61n (%) | Laseroterapia N=54n (%) | | ≥1 do ≤34 liter | 1 (1,6) | 2 (3,7) | | ≥35 do ≤70 liter | 24 (39,3) | 23 (42,6) | | ≥71 liter | 20 (32,8) | 11 (20,4) | | 1 Lepiej widzące oko to oko z wyższym wynikiem badania z użyciem tablic ETDRS na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta. Jeśli w obojgu oczach otrzymano taki sam wynik badania natablicach ETDRS, wówczas prawe oko uznawano za oko lepiej widzące. |
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneEuropejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lucentis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO, zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatii cukrzycowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ponadto, Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lucentis w następujących podgrupach populacji dzieci i młodzieży dla ROP: noworodków urodzonych o czasie, niemowląt, dzieci i młodzieży. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po comiesięcznym podaniu produktu Lucentis do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (C max ) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11-27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro ) Wartości C max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD. W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW schemacie comiesięcznego podawania produktu Lucentis 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie C max ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki leku wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000 krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu Lucentis u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30-50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneKlirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu Lucentis u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Po doszklistkowym podaniu produktu leczniczego Lucentis wcześniakom z ROP w dawce 0,2 mg (na każde oko), stężenia ranibizumabu w surowicy były większe niż stężenia obserwowane u pacjentów dorosłych z neowaskularną postacią AMD otrzymujących dawkę 0,5 mg do jednego oka. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że różnice w C max i AUC inf były odpowiednio 16-krotnie i 12-krotnie większe. Pozorny układowy okres półtrwania wyniósł około 6 dni. Analiza właściwości farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wykazała brak wyraźnego związku między układowymi stężeniami ranibizumabu a układowymi stężeniami VEGF. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obustronne podanie ranibizumabu do ciała szklistego małp cynomolgus w dawkach pomiędzy 0,25 mg/oko i 2,0 mg/oko raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni dało zależne od dawki działania na oczy. Wewnątrzgałkowo obserwowano zależne od dawki nasilenie odczynu zapalnego w komorze przedniej i wysięk z maksymalnym nasileniem 2 dni po wstrzyknięciu. Nasilenie reakcji zapalnej na ogół słabło po kolejnych wstrzyknięciach lub w czasie okresu zdrowienia. W odcinku tylnym występowały nacieki komórkowe i męty w ciele szklistym, które również miały tendencję do zależności od dawki i na ogół utrzymywały się do końca okresu leczenia. W badaniu 26-tygodniowym, nasilenie stanu zapalnego w ciele szklistym wzrastało wraz ze zwiększeniem liczby wstrzykiwań. Jednak w okresie zdrowienia obserwowano dowody świadczące o odwracalności tych zmian. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieCharakterystyka i czas trwania zapalenia w odcinku tylnym sugeruje odpowiedź przeciwciał zależną od układu immunologicznego, która może mieć znaczenie kliniczne. Powstawanie zaćmy było wtórne do ciężkiego zapalenia. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego, niezależnie od wielkości dawki obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego po podaniu dawki. Mikroskopijne zmiany w oku były związane ze stanem zapalnym i nie wskazywały na występowanie procesów zwyrodnieniowych. W tarczy nerwu wzrokowego niektórych oczu odnotowano ziarniniakowe zmiany zapalne. Te zmiany w odcinku tylnym słabły, a w niektórych przypadkach nawet ustąpiły zupełnie w okresie zdrowienia. Po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układowej. W podgrupie leczonych zwierząt odkryto przeciwciała na ranibizumab w surowicy i ciele szklistym. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego lub mutagennego. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU ciężarnych małp podanie ranibizumabu do ciała szklistego powodowało maksymalną ekspozycję układową, w najgorszym przypadku 0,9-7 krotnie większą niż ekspozycja kliniczna, nie powodując toksycznego wpływu na rozwój płodu, ani wpływu teratogennego oraz nie wpływało na masę i budowę łożyska, jednak na podstawie farmakologicznych działań ranibizumabu należy go traktować jako związek potencjalnie teratogenny i embrio/fetotoksyczny. Brak wpływu ranibizumabu na rozwój zarodka i płodu ma prawdopodobnie związek z faktem, że fragment Fab nie przenika przez łożysko. Opisano jednak przypadek dużych stężeń ranibizumabu w surowicy matki oraz jego obecności w surowicy płodu, co sugeruje, że przeciwciało przeciwko ranibizumabowi odegrało rolę białka transportowego (zawierające region Fc) dla ranibizumabu, zmniejszając jego klirens z surowicy matki i umożliwiając przejście przez łożysko. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePonieważ badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzono na zdrowych ciężarnych samicach zwierząt, a obecność chorób (np. cukrzycy) może wpływać na przepuszczalność łożyska dla fragmentu Fab, badania należy interpretować z ostrożnością. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dwuwodzian , -trehalozy Chlorowodorek histydyny, jednowodny Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (25 C) do 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu. Fiolka + igła z filtrem Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu oraz 1 tępa igła z filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm). CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneNie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy wyrzucić. Nie wolno użyć fiolki wykazującej oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 µm (18G) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml) i igła iniekcyjna (30G x ½″), dla dorosłych pacjentów – jałowa strzykawka o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, dołączona wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) do zestawu VISISURE, dla wcześniaków Opakowanie produktu leczniczego Lucentis nie zawiera wymienionych elementów. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneFiolka + igła z filtrem Fiolka oraz igła z filtrem przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Powtórne użycie może prowadzić do zakażenia lub choroby, lub urazu. Wszystkie elementy zestawu są jałowe. Nie wolno używać żadnego elementu z opakowania, wykazującego oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania z elementami pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, dołączona do opakowania) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml, niedołączona do opakowania produktu leczniczego Lucentis) oraz igła iniekcyjna (30G x ½″ niedołączona do opakowania produktu leczniczego Lucentis) dla dorosłych pacjentów – jałowa strzykawka o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, dołączona wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) do zestawu VISISURE (niedołączone do opakowania produktu leczniczego Lucentis) dla wcześniaków Aby przygotować produkt leczniczy Lucentis do podania do ciała szklistego pacjentom dorosłym , należy postępować według poniższej instrukcji: 1. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutycznePrzed pobraniem leku do strzykawki należy zdjąć nasadkę z fiolki i oczyścić gumowy korek fiolki (np. przemywając go wacikiem nasączonym 70% alkoholem). 2. Strzykawkę o pojemności 1 ml należy połączyć z igłą z filtrem 5 m (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm), zachowując ich jałowość. Igłą z filtrem przebić sam środek gumowej zatyczki i wprowadzić ją do fiolki tak głęboko, by koniec igły sięgał dna fiolki. 3. Należy pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, nieznacznie przechyloną, co ułatwia pobranie całego płynu. 4. Podczas opróżniania fiolki należy upewnić się, że tłok strzykawki jest wystarczająco odciągnięty, dzięki czemu także igła z filtrem zostanie opróżniona z leku. 5. Odłączyć strzykawkę, pozostawiając igłę z filtrem w fiolce. Po pobraniu zawartości fiolki igłę z filtrem należy wyrzucić. Nie należy używać igły z filtrem do podawania leku do ciała szklistego. 6. CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneNastępnie należy szczelnie połączyć strzykawkę z jałową igłą iniekcyjną (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm). 7. Należy ostrożnie zdjąć nakładkę ochronną z igły, starając się, by nie doszło do rozłączenia igły ze strzykawką. Uwaga: Podczas zdejmowania nakładki należy przytrzymać palcami trzonek igły. 8. Należy ostrożnie usunąć powietrze wraz z nadmiarem roztworu i ustawić dawkę 0,05 ml oznaczoną na strzykawce. Strzykawka jest gotowa do podania leku. Uwaga: Nie przecierać igły iniekcyjnej. Nie odciągać tłoka strzykawki. Po zakończeniu wstrzyknięcia nie należy zakładać nakładki z powrotem na igłę ani odłączać igły od strzykawki. Zużytą strzykawkę razem z igłą należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Aby przygotować produkt leczniczy Lucentis do podania do ciała szklistego wcześniakom , należy postępować według instrukcji dołączonej do zestawu VISISURE.
|
|
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
