Mechanizmy uszkodzenia jąder w żylakach powrózka nasiennego

Mechanizmy, poprzez które żylaki powrózka nasiennego wywierają szkodliwy wpływ na funkcję jąder, stanowią przedmiot intensywnych badań naukowych od dziesięcioleci. Pomimo licznych teorii i hipotez, dokładne procesy patofizjologiczne pozostają do końca niewyjaśnione, chociaż udało się zidentyfikować kilka kluczowych mechanizmów działających synergistycznie¹².

Hipertermia moszny jako główny mechanizm uszkodzenia

Podwyższona temperatura moszny uważana jest za podstawowy mechanizm, przez który żylaki wpływają na funkcję endokrynną i spermatogenezę. Prawidłowa temperatura moszny powinna być o 2-4 stopnie Celsjusza niższa od temperatury ciała, co jest niezbędne do prawidłowego przebiegu produkcji i dojrzewania plemników. Ta różnica temperatur utrzymywana jest przez kilka mechanizmów, w tym kurczenie się mięśni dźwigacza jądra i powięzi mięśniowej oraz system przeciwprądowy w splotach powrózkowatych³⁴.

Niewydolne zastawki żyły nasiennej wewnętrznej i żyły mięśnia dźwigacza pozwalają na cofanie się krwi żylnej do splotów powrózkowatych, zakłócając mechanizm przeciwprądowy i podwyższając temperaturę moszny. Żylaki mogą powodować wzrost temperatury moszny o 2,6 stopnia Celsjusza, neutralizując wymagany gradient temperaturowy. Ten wzrost temperatury ma bezpośredni wpływ na spermatogenezę, która jest bardzo wrażliwa na zmiany termiczne⁵⁶.

Mechanizm hipertermii został potwierdzony w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach, gdzie sztucznie wywołany żylak prowadził do pogorszenia funkcji plemników przy jednoczesnym podwyższeniu temperatury wewnątrz jądrowej. Obserwowany spadek temperatury jąder u pacjentów po leczeniu żylaków dodatkowo potwierdza, że hipertermia spowodowana cofaniem się krwi żylnej do splotów powrózkowatych może przyczyniać się do patologii związanej z żylakami⁷⁸.

Niedotlenienie i zaburzenia perfuzji

Niedotlenienie jąder stanowi kolejny istotny mechanizm uszkodzenia w przebiegu żylaków powrózka nasiennego. Cofanie się krwi żylnej utrudnia normalną cyrkulację w mikronaczynniach jądrowych, prowadząc do niedokrwienia jąder. Niektórzy badacze sugerują, że niedotlenienie jąder, a nie zwiększone ukrwienie, jest głównym mechanizmem prowadzącym do niepłodności męskiej i odnotowują przywrócenie spermatogenezy po leczeniu żylaków⁹¹⁰.

Podwyższone ciśnienie hydrostatyczne powoduje odwrócenie gradientu ciśnienia między układem żylnym a tętniczym w jądrze, co skutkuje niedotlenieniem na poziomie kanalików nasiennych. Przez eliminację stale podwyższonego ciśnienia żylnego w jądrze, podwiązanie i/lub emboloterapia są w stanie odwrócić nieprawidłowe parametry nasienia, takie jak niską liczbę plemników, zmniejszoną ruchliwość i nieprawidłową morfologię plemników⁹.

Obecność niedotlenienia w środowisku mikro jądrowym wywołuje zmiany w ekspresji różnych czynników i genów związanych z niedotlenieniem, wpływając następnie na środowisko mikro jądrowe. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że niedotlenienie indukowane przez żylaki prowadzi do zwiększenia apoptozy komórek rozrodczych i może być związane z podwyższonym poziomem czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF-1α)¹¹¹².

Stres oksydacyjny i uszkodzenia molekularne

Stres oksydacyjny jest obecnie najczęściej badanym czynnikiem zaangażowanym w patofizjologię żylaków powrózka nasiennego. Żylaki są konsekwentnie kojarzone ze stresem oksydacyjnym i zmniejszoną zdolnością antyoksydacyjną nasienia. To powiązanie jest bardziej znaczące przy porównywaniu niepłodnych mężczyzn z żylakami z płodnymi mężczyznami bez żylaków, ale nawet płodni mężczyźni z żylakami mają podwyższone poziomy reaktywnych form tlenu (ROS)¹³¹⁴.

Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu może przytłoczyć obronę plemników przed stresem oksydacyjnym, uszkadzając chromatynę plemników. Fragmentacja DNA plemników, w postaci pęknięć nici DNA, jest rozpoznawana jako konsekwencja kaskady stresu oksydacyjnego i jest powszechnie spotykana w ejakulatach mężczyzn z żylakami i problemami z płodnością. Żylaki mogą również zmniejszać integralność jądrową DNA plemników, co zostało powiązane ze zmniejszoną ruchliwością, żywotnością, liczbą plemników i nieprawidłową morfologią¹³¹⁵.

Najczęściej badane efekty żylaków, które mogą zwiększać produkcję ROS lub zmniejszać całkowitą zdolność antyoksydacyjną (TAC), obejmują hipertermię moszny, niedotlenienie jąder, naprężenie ścinające ściany żył, cofanie metabolitów nadnerczowo-nerkowych oraz odpowiedź najądrza. Modele zwierzęce eksperymentalnych żylaków wykazały zmiany strukturalne i funkcjonalne w najądrzu, ujawniając trzy krytyczne źródła ROS: metabolicznie aktywne komórki główne, komórki śródbłonka z sieci kapilarnej wokół głowy najądrza oraz płyn świetlny z jądra³¹⁶.

Zaburzenia hormonalne i funkcja komórek Leydiga

Żylaki powrózka nasiennego negatywnie wpływają na funkcję zarówno komórek Sertoliego, jak i komórek Leydiga, powodując zmniejszoną produkcję plemników. Dysfunkcja komórek Leydiga została udokumentowana u mężczyzn z żylakami, a sugeruje się, że hiperplazja komórek Leydiga jest złym czynnikiem prognostycznym dla płodności. Cofanie krwi żylnej wraz z podwyższeniem temperatury jąder, zwiększonym ciśnieniem żył nasiennych, akumulacją produktów odpadowych nadnerczy i autoimmunizacją może tworzyć toksyczne środowisko zarówno dla komórek Sertoliego, jak i Leydiga⁵¹⁷.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ eksperymentalnie wywołanych żylaków na śródjądrowy testosteron i zahamowanie dwóch enzymów odpowiedzialnych za produkcję testosteronu: 17,20-desmolazy i 17β-hydroksylazy. U ludzi badania wykazały, że podwyższona temperatura jąder jest ściśle związana ze zwiększoną apoptozą komórek Leydiga, zwiększoną wakuolizacją cytoplazmatyczną i zanikiem komórek Leydiga. Leczenie żylaków poprawia poziom testosteronu w surowicy u 80% pacjentów, ze średnim wzrostem między 100 ng/ml a 140 ng/ml¹⁵¹⁸.

Apoptoza i śmierć komórkowa

Apoptoza, lub programowana śmierć komórkowa, odgrywa istotną rolę w patogenezie żylaków powrózka nasiennego. Sugeruje się, że dysfunkcja spermatogenezy w jądrach z żylakami może być częściowo związana z nieprawidłową kontrolą apoptozy. Wykazano, że eksperymentalnie wywołany żylak u szczurów powoduje apoptozę komórek rozrodczych w ciągu 7-28 dni, a naprawa żylaków skutkuje zmniejszeniem liczby komórek apoptotycznych¹⁰¹⁹.

System Fas w jądrach został zidentyfikowany jako parakrynny system sygnalizacyjny, przez który komórki Sertoliego, ekspresujące ligand Fas, mogą inicjować zabijanie komórek rozrodczych ekspresujących Fas. Teoria abortywnej apoptozy stwierdza, że proces apoptotyczny rozpoczyna się w komórkach rozrodczych, ale nie zostaje ukończony i usunięty, co może prowadzić do pojawienia się plemników Fas-pozytywnych w nasieniu. Zwiększona apoptoza może być odpowiedzialna za ubożenie komórek rozrodczych i w konsekwencji złe parametry nasienia²⁰²¹.

Zaburzenia bariery krew-jądro

Bariera krew-jądro (BTB) jest jedną z najsilniejszych barier krew-tkanka w organizmie ludzkim i dzieli kanalik nasienny na odrębne komory podstawną i wierzchołkową. W żylakach aktywacja szlaków zapalnych może wywołać zniszczenie BTB, powodując w ten sposób niepłodność męską. Zwiększona produkcja TNF-α wraz ze zwiększonym transformującym czynnikiem wzrostu (TGF)-β, cytokina pleiotropowa o silnej aktywności regulacyjnej i zapalnej, upośledza normalną organizację bariery krew-jądro²²²³.

Żylaki wywołują stan zapalny poprzez naciekanie i aktywację makrofagów i limfocytów, co prowadzi do wyższych ilości cytokin zapalnych. Następczy wzrost tych cytokin prozapalnych w jądrach może powodować uszkodzenia funkcji jąder, spermatogenezy i produkcji androgenów. Wzrost cytokin zapalnych jest w stanie obniżyć ekspresję StAR w tkance jądrowej, zmniejszając w ten sposób produkcję testosteronu²³²⁴.