Mechanizmy akumulacji alfa-synukleiny w oligodendrocytach przy MSA

Mechanizmy prowadzące do akumulacji alfa-synukleiny w oligodendrocytach stanowią jeden z najbardziej fascynujących i złożonych aspektów patogenezy MSA¹. Selektywna lokalizacja tego białka w komórkach glejowych, które w warunkach fizjologicznych produkują niewielkie ilości alfa-synukleiny, pozostaje przedmiotem intensywnych badań naukowych².

Hipoteza reaktywacji ekspresji genu SNCA

Pierwsza z głównych hipotez sugeruje, że w MSA dochodzi do reaktywacji transkrypcji genu SNCA (kodującego alfa-synukleinę) w komórkach oligodendrocytów¹. W warunkach fizjologicznych oligodendrocyty dojrzałe wykazują bardzo niską ekspresję tego genu, co czyni tę hipotezę szczególnie interesującą³.

Poziomy ekspresji alfa-synukleiny zmniejszają się podczas dojrzewania oligodendrocytów, co czyni wiarygodną możliwość, że zewnętrzna alfa-synukleina przyczynia się do powstawania złogów GCI³. Hipoteza aberrantnej ekspresji SNCA w oligodendroglejach MSA jest intrygująca, jednak sprzeczne dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie definitywnych wniosków w tej kwestii¹.

Mechanizm pobierania alfa-synukleiny z neuronów

Druga hipoteza dotycząca mechanizmów prowadzących do akumulacji alfa-synukleiny w MSA sugeruje, że białko to nie jest produkowane bezpośrednio w oligodendrocytach, ale jest pobierane z neuronów lub ze środowiska pozakomórkowego¹. Ta teoria zyskała znaczne wsparcie w ostatnich latach dzięki dowódom na internalizację alfa-synukleiny przez oligodendrocyty³.

Badania wykazały, że komórki prekursorowe oligodendrocytów są bardziej skłonne do rozwoju wewnątrzkomórkowych wtrąceń w obecności pozakomórkowej włóknistej alfa-synukleiny⁴. To odkrycie sugeruje możliwość, że propagacja patologii GCI w mózgach MSA jest mediowana przez internalizację patologicznej alfa-synukleiny do komórek prekursorowych oligodendrocytów⁴.

Prionopodobne rozprzestrzenianie patologii

Nowym i fascynującym obszarem badań jest opisanie prionopodobnego rozprzestrzeniania się patologii alfa-synukleiny w MSA⁵. Koncepcja alfa-synukleiny jako białka prionopodobnego wywodzi się z opisów ciał Lewy’ego w przeszczepionych neuronach w mózgach pośmiertnych pacjentów z chorobą Parkinsona, którym transplantowano ludzkie płodowe dopaminergiczne neurony śródmózgowia⁶.

Dalsze badania in vitro dowiodły, że pozakomórkowo aplikowane włókna alfa-synukleiny indukują endogenną rozpuszczalną alfa-synukleinę w pierwotnych neuronach do tworzenia nierozpuszczalnych włóknistych agregatów alfa-synukleiny⁶. Ten mechanizm może wyjaśniać, w jaki sposób patologia rozprzestrzenia się między połączonymi funkcjonalnie regionami mózgu.

Istnieją dwie główne możliwości dotyczące tego, która komórka produkuje większość alfa-synukleiny składającej się na GCI w mózgach MSA: oligodendrocyty i neurony⁶. Zinternalizowana nieprawidłowo zwinięta alfa-synukleina prawdopodobnie samo-organizuje się poprzez interakcję z dużą ilością alfa-synukleiny, aby ostatecznie utworzyć okołojądrową strukturę włóknistą⁶.

Mechanizmy na poziomie komórkowym

Na poziomie komórkowym, akumulacja alfa-synukleiny w oligodendrocytach jest związana z szeregiem zaburzeń funkcjonalnych. Obecność GCI i nadmierna akumulacja alfa-synukleiny w oligodendrocytach towarzyszą degeneracji neuronalnej, atrofii mózgu, demielinizacji oraz mutacji komórek nerwowych u pacjentów z MSA⁷.

Niepowodzenie w usuwaniu białek poprzez komórkowe szlaki degradacji może prowadzić do produkcji toksycznych agregatów, które mogą włączać się do GCI i powodować dysfunkcję oligodendrocytów⁸. Ten proces jest szczególnie istotny, ponieważ oligodendrocyty mają ograniczone możliwości regeneracyjne w porównaniu z innymi typami komórek mózgowych.

Różnice konformacyjne alfa-synukleiny w MSA

Kluczowym odkryciem w zrozumieniu mechanizmów akumulacji alfa-synukleiny w MSA było wykazanie różnic konformacyjnych między alfa-synukleiną z GCI a tą z ciał Lewy’ego⁹. Te wtrącenia są konformacyjnie i biologicznie różne⁹.

GCI-alfa-synukleina jest tysiąc razy bardziej aktywna niż LB-alfa-synukleina w inicjowaniu agregacji monomeryeznej alfa-synukleiny, co może wyjaśniać wysoce agresywny i szybko postępujący charakter objawów MSA⁹. Niedawna charakterystyka ultrastrukturalnych różnic między włóknami alfa-synukleiny wykrytymi w GCI i ciałach Lewy’ego wspiera tę hipotezę i może stanowić biochemiczny substrat różnych zachowań szczepów¹⁰.

Rola zaburzeń degradacji białek

Zaburzenia degradacji białek mogą również odgrywać istotną rolę w akumulacji alfa-synukleiny, jak sugeruje opis możliwej roli dysfunkcji autofagii i proteasomalnej w tej chorobie⁵. Obserwacje in vitro wykazały, że farmakologiczne i genetyczne zahamowanie autofagii powoduje znaczną akumulację zarówno endogennej, jak i egzogennie aplikowanej alfa-synukleiny w komórkach oligodendrocytów¹¹.

Dysfunkcja systemu autofagia-lizosomy w MSA jest również regulowana przez mechanizmy transkrypcyjne i epigenetyczne¹¹. Te mechanizmy mogą wpływać na zdolność komórek do usuwania nieprawidłowo zwiniętyh białek, co prowadzi do ich progresywnej akumulacji.

Propagacja między różnymi typami komórek

Badania wykazały, że agregaty alfa-synukleiny mogą być przekazywane między różnymi typami komórek mózgowych¹². Proces ten obejmuje przekazywanie od neuronu do neuronu, od neuronu do komórek astroglejowych i oligodendrocytów, oraz od oligodendrocytów do astrocytów¹².

Wstrzyknięcie homogenatów z mózgów MSA propaguje patologię alfa-synukleiny w sposób prionopodobny w mózgu myszy¹². Ten proces prowadzi do dysfunkcji neuronalnej, apoptozy i neuroinflammacji¹², co może wyjaśniać szybką progresję i wieloukładowy charakter MSA.

Implikacje dla strategii terapeutycznych

Zrozumienie mechanizmów akumulacji alfa-synukleiny w oligodendrocytach ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych. Podejścia, które prowadzą do redukcji akumulacji alfa-synukleiny zarówno w oligodendrocytach, jak i w neuronach, mogą być bardziej skuteczne niż podejścia specyficzne dla konkretnego typu komórek¹³.

Istotny składnik propagacji alfa-synukleiny i patologiczna akumulacja alfa-synukleiny w dwóch różnych typach komórek oraz status choroby sierociej czynią MSA silnym kandydatem na synukleinopatię do przyspieszonego odkrywania leków¹³. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić, w jaki sposób neurony, oligodendrocyty i inne typy glejowe współdziałają u początku patologii MSA i podczas progresji choroby¹⁴.